Inibitori della PDE4: Roflumilast

Supplemento a
C
LINICAL PRACTICE
BPCO
quaderno
La collana
Think
COPDifferently
volum
me
1
Diagnosi
Inibitori della PDE4:
Roflumilast
volum
me
2
Fisiopatologia
volum
me
3
Trattamento
volum
me
4
Flogosi polmonare
volume
5
Inibitori della PDE4
•
•
Focus sui dati preclinici
I risultati degli studi clinici
A cura di:
B. Beghé, G.W. Canonica
settembre
BPCO
quaderno
Think COPDifferently
Prefazione
Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si
possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso
di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi,
stadiazione e trattamento della malattia.
Non si può prescindere neppure dall’impatto della BPCO che,
come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello
mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche
e personali notevoli e da un’epidemiologia che la vede in costante
aumento.
Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni
aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO.
Partendo dal maggior approfondimento dell’assetto fisiopatologico
della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente
innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e
dell’eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase
di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il
paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e
individualizzate per il singolo paziente.
Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in
BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto
spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare
la cura dei pazienti con BPCO.
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
Comitato editoriale
Editore: Leonardo M. Fabbri
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio,
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Bianca Beghé
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Francesco Blasi
Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio,
Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano
Giorgio W. Canonica
Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova
Lorenzo Corbetta
SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi,
Università degli Studi di Firenze
Manuel Cosio
Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada
e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Giuseppe Lungarella
Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica,
Università degli Studi di Siena
Mirco Lusuardi
Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE)
Pier Luigi Paggiaro
Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa
Alberto Papi
Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara
Massimo Pistolesi
Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze
Andrea Rossi
UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona
Marina Saetta
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Antonio Spanevello
Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio,
Università degli Studi dell’Insubria
Think COPDifferently
1
Think
COPDifferently
Inibitori della PDE4:
Roflumilast
•
•
Inibizione della PDE4 negli studi preclinici:
focus su roflumilast
3
- Attività antinfiammatoria
- Profilo di sicurezza
3
5
Il trattamento della BPCO con roflumilast:
i risultati degli studi clinici
7
- Gli effetti sull’infiammazione delle vie aeree
- I risultati degli studi di fase III
- Gli studi registrativi
- Gli studi più recenti
A cura di:
Bianca Beghé
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Giorgio W. Canonica
Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
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8
11
20
BPCO
quaderno
Think COPDifferently
3
Inibizione della PDE4
negli studi preclinici:
focus su roflumilast
Punti chiave
• Roflumilast è il capostipite degli inibitori della PDE4, una nuova classe di farmaci in grado di agire in modo
selettivo sui meccanismi che causano e mantengono l’infiammazione polmonare nei pazienti con BPCO
• L'inibizione della PDE4 consente di impedire la degradazione e l’inattivazione dell'AMP ciclico intracellulare,
riducendo l'infiammazione a livello delle vie aeree
• Gli studi in vitro, in vivo e in diversi modelli animali hanno dimostrato il potenziale terapeutico di roflumilast,
evidenziando la specifica attività antinfiammatoria nella BPCO e un profilo di sicurezza favorevole tale da consentirne lo sviluppo clinico
degli spazi alveolari, la disfunzione mucociliare, lo
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è
stress ossidativo e il rimodellamento vascolare.
una patologia eterogenea e complessa sostenuta da
Questi studi hanno fornito utili informazioni per lo
processi infiammatori in grado di innescare e amplisviluppo clinico di roflumilast che si è concretizzato
ficare il danno polmonare. L’AMP ciclico (cAMP) rinella dimostrazione, fornita dagli studi randomizzati
veste un ruolo determinante nel modulare l’attività
e controllati, di migliorare la funzionadelle cellule infiammatorie.
La fosfodiesterasi 4 (PDE4) è un’enL’INIBIZIONE DELLA lità respiratoria e di ridurre le riacutizzazioni nei pazienti con BPCO con un
zima intracellulare coinvolto nella dePDE4 MANTIENE
effetto additivo a quello esercitato da
gradazione e inattivazione del cAMP
IL cAMP INTRACEL- altre terapie disponibili per la malattia.
ed è espresso in gran parte delle cellule infiammatorie, incluso i neutrofili
LULARE A LIVELLI
specificamente coinvolti nell’infiamAttività antinfiammatoria
ADEGUATI PER
mazione e nel rimodellamento delle
In vivo gli inibitori della fosfodiesteCONTRASTARE
vie aeree, processi caratteristici della
rasi 4 (PDE4) hanno mostrato attività
L’INFIAMMAZIONE
malattia. L’inibizione dell’enzima PDE4
antinfiammatoria in una serie di moDELLE VIE AEREE
consente di impedire la degradazione
delli preclinici per l’infiammazione
di cAMP intracellulare che si mantiene
polmonare allergica, inibendo la
quindi a livelli adeguati per contrastare l’infiammabroncocostrizione e l’iperreattività bronchiale allerzione delle vie aeree.
gene-indotte, l’infiltrazione di granulociti eosinofili
Gli studi in vitro e in vivo, anche in modelli animali,
e la generazione in loco di citochine proinfiammahanno dimostrato che l’inibizione della PDE4 con
torie.
roflumilast è in grado di ridurre il danno e i processi
Gli effetti di roflumilast nella broncopneumopatia
indotti dall’infiammazione polmonare, incluso
cronica ostruttiva (BPCO) sono stati studiati in vivo
l’ispessimento delle pareti bronchiali, la distruzione
principalmente in modelli animali di ratti, topi e cavie
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
4
esposti al lipopolisaccaride (LPS) o al fumo di sigaretta in modo da indurre un danno polmonare con
caratteristiche patologiche simili a quelle osservate
nella BPCO, in particolare per indurre un simile infiltrato infiammatorio e un simile quadro di enfisema
polmonare.
I risultati dei principali studi condotti sui modelli animali che hanno evidenziato l’attività antinfiammatoria di roflumilast sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1
La concentrazione di Tumor Necrosis Factor-α (TNFα), citochina pro-infiammatoria prodotta da monociti e macrofagi coinvolta nella patogenesi della
BPCO, è aumentata nel siero e nell’espettorato di
pazienti affetti dalla malattia.
In topi esposti a LPS, la somministrazione di inibitori
della PDE4 ha soppresso la produzione di TNF-α; in
particolare roflumilast è risultato 9, 25, e 300 volte più
potente rispettivamente di rolipram, inibitore della
Topi knockout per gli isotipi di fosfodiesterasi (PDE4), A, B e D
PDE4A
PDE4B
PDE4D
Normale
Normale
Compromessa
Rilascio di TNF-α dai leucociti
circolanti stimolati con LPS
Normale
Ridotto del 90%
Normale
Reclutamento di neutrofili
nel polmone indotto da LPS
Normale
Ridotto del 31%
Ridotto del 48%
Aumento dell’iperreattività indotta
da allergene o stimoli colinergici
Ridotto
Ridotto
Assente
Contrattilità della trachea indotta
da stimoli colinergici
Normale
Normale
Ridotta del 34%;
sensibilità ridotta
di 5 volte
Contrazione dei miociti mediata
dai recettori β2adrenergici
Normale
Normale
Aumentata
Cardiomiopatia progressiva età-correlata
Non riferita
Non riferita
Aumentata rispetto
al topo non modificato
Aritmia sotto sforzo
Non riferita
Non riferita
Osservata nel 100%
dei topi
Anestesia mediata dalla riduzione
degli α2adrenorecettori indotta dagli
inibitori della PDE4 (correlata con il vomito)
Non riferita
Normale
Ridotta
Comportamento depressivo
Non riportato
Osservato un
comportamento
depressivo
Non riportato
Comportamento ansiogeno
Non riportato
Osservato un
comportamento
simil-ansiogeno
Normale
Effetti fisiologici
Crescita neonatale, sopravvivenza e fertilità
Effetti antinfiammatori
Effetti sulla contrattilità delle vie aeree
Effetti cardiovascolari
Vomito
Think COPDifferently
5
Inibizione della PDE4 negli studi preclinici: focus su roflumilast
modificati e carenti delle isoforme della fosfodiestePDE4 di prima generazione, e di picamilast e cilorasi, in particolare di PDE4B e PDE4D, hanno dimomast, inibitori di PDE4 di seconda generazione. Inolstrato una ridotta neutrofilia broncopolmonare indotta
tre in topi con danno polmonare indotto dalla
da LPS rispettivamente del 31 e del 48% in topi
somministrazione di LPS, gli inibitori della PDE4 riduPDE4B-/- e PDE4D-/- (Tabella 1).
cono anche il rilascio di metalloproteasi quali l’MMP9,
Tale effetto inibitorio sul reclutamento di granulociti
e di fattori di crescita come il Transforming Growth
neutrofili è associato ad una riduzione dell’espresFactor-β.
sione di CD18 e non di CD11, suggerendo che l’inibiL’elastasi macrofagica MMP-12 è un’altra citochina
zione delle fosfodiesterasi B e D riduce il richiamo di
coinvolta nel processo infiammatorio della BPCO. In
neutrofili mediante l’inibizione dell’espressione delle
topi esposti al fumo di sigaretta, ma non al lipopolimolecole di adesione.
saccaride, la somministrazione di roflumilast ha inibito il rilascio di MMP-12 e ridotto il richiamo di
granulociti neutrofili e macrofagi nel liquido di lavagProfilo di sicurezza
gio broncoalveolare (BAL).
In generale, la finestra terapeutica degli inibitori della
Roflumilast ha inoltre ridotto la concentrazione di altri
fosfodiesterasi 4 è limitata a causa dei diversi effetti
marcatori dell’infiammazione, quali i recettori solubili
collaterali dose-dipendenti di questi farmaci, sopratI e II per il TNF-α, l’interleuchina 6 (IL-6), e la protutto a carico dell’apparato gastroenterico, come nauMMP.
sea, vomito, diarrea e dolori addominali, alcuni dei
Negli studi in cui i topi sono stati esposti acutamente
quali tuttavia si risolvono continuando il trattamento.
al fumo di sigaretta, il trattamento
L’effetto collaterale più importante e
orale con roflumilast ha ridotto il reclugrave osservato in diversi modelli aniGLI EFFETTI
tamento di granulociti neutrofili ed ha
mali con tutti gli inibitori della fosfodieDI ROFLUMILAST
aumentato la concentrazione di intersterasi finora esaminati è una vasculite
NELLA BPCO SONO a carico delle arterie mesenteriche, efleuchina-10 (IL-10), citochina ad attività antinfiammatoria nel BAL.
fetto collaterale che tuttavia non è mai
STATI STUDIATI IN
L’aumento dose-dipendente della
stato dimostrato nell’uomo.
DIVERSI MODELLI
concentrazione di IL-10 nel BAL è veInfatti casi di vasculite mesenterica non
ANIMALI CON
rosimilmente un effetto di questa
sono mai stati descritti neppure in sogCARATTERISTICHE
classe di farmaci poiché già stato degetti trattati a lungo termine con dosi di
PATOLOGICHE
scritto in topi con danno polmonare
teofillina in grado di creare necrosi a caacuto trattati con rolipram.
rico delle arterie mesenteriche di ratto.
SIMILI A QUELLE
Nei topi esposti cronicamente al fumo
OSSERVATE NELLA L’espressione di PDE4 e gli effetti degli
di sigaretta roflumilast, somministrato
inibitori della PDE4 differiscono in
BPCO
per 7 mesi per via orale, ha ridotto il
modo significativo nei diversi modelli
numero di macrofagi e inibito totalanimali: topi e cani ad esempio semmente lo sviluppo di enfisema polmonare.
brerebbero essere più suscettibili allo sviluppo di leBenché il meccanismo d’azione non sia del tutto noto,
sioni vascolari indotte dagli inibitori di PDE4 dal
è verosimile che l’effetto di prevenzione dello sviluppo
momento che l’arteriopatia è di frequente riscontro in
dell’enfisema sia almeno in parte attribuibile alla caqueste due specie.
pacità di ridurre la produzione ed il rilascio di TNF-α
Il meccanismo della nausea e del vomito non è del
dai macrofagi ed al conseguente ridotto richiamo di
tutto noto, tuttavia l’osservazione della presenza di
neutrofili negli spazi aerei.
fosfodiesterasi nelle cellule parietali e nei centri del
Anche la somministrazione locale di inibitori della
vomito (area postrema e nucleo solitario) suggerisce
PDE4 per via inalatoria direttamente nei polmoni di diuna possibile spiegazione della comparsa di tali sinversi modelli animali, quali topi, conigli e cavie si è ditomi.
mostrata efficace nell’inibire il reclutamento di
Gli effetti collaterali degli inibitori della PDE4 variano
granulociti neutrofili indotto da LPS.
con la specie e con le isoforme di fosfodiesterasi. In
A conferma dell’interpretazione dei dati sinora departicolare, studi condotti in animali geneticamente
scritti, esperimenti condotti su animali geneticamente
modificati per le diverse isoforme di PDE4 A, B, C e D
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
hanno consentito di attribuire alle diverse isoforme
dell’enzima tali effetti collaterali, ed in particolare l’effetto collaterale vomito sembra associato all’isoforma
D (Tabella 1).
Poiché le isoforme PDE4 B e D sembrano essere
6
anche quelle maggiormente associate all’infiammazione neutrofila, gli inibitori con bassa selettività per la
PDE4D potrebbero rappresentare una nuova classe
di farmaci ad azione antinfiammatoria senza o con minimi effetti emetici.
Domande aperte
• Sono in corso studi per valutare i potenziali vantaggi terapeutici di roflumilast, ossia la sua
utilità nei pazienti con BPCO e comorbidità sostenute da infiammazione sistemica
• In particolare, si stanno indagando gli effetti del farmaco sul metabolismo del glucosio,
la composizione corporea e la perdita di peso nei pazienti con diabete
Bibliografia
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site of inflammation. J Immunol. 2004;173(12):7531-8.
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9. Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008;155:308-1.
Think COPDifferently
7
Il trattamento della
BPCO con roflumilast:
i risultati degli studi clinici
Punti chiave
• L’armamentario terapeutico per il trattamento della BPCO è oggi più ampio grazie alla recente approvazione
da parte dell’autorità regolatoria europea dell’inibitore della PDE4 roflumilast
• I risultati degli studi clinici evidenziano che il trattamento con roflumilast, somministrato una volta al giorno
per os, migliora la funzionalità respiratoria e riduce la frequenza delle riacutizzazioni, eventi che condizionano
gravemente la qualità di vita e la prognosi dei pazienti
• Le evidenze cliniche più recenti dimostrano che i pazienti con BPCO con sintomi di bronchite cronica (tosse
ed escreato) e storia di riacutizzazioni frequenti beneficiano maggiormente del trattamento con roflumilast
• L’effetto di roflumilast sulla riduzione delle riacutizzazioni della BPCO è stato dimostrato in aggiunta a
broncodilatatori a lunga durata d’azione ed evidenziato anche in concomitanza con la terapia con corticosteroidi inalatori
sce anche nonostante la cessazione del fumo. L’iniNella BPCO, un processo infiammatorio cronico
ziale accumulo delle cellule infiammatorie è seguito
contribuisce ai cambiamenti strutturali a carico
da un danno strutturale a carico dello
delle vie aeree, causandone ostruspazio aereo ed infine dall’ostruzione
zione, e conduce progressivamente
delle vie aeree.
al declino della funzionalità polmoL’INIBIZIONE
nare e alla comparsa di sintomi quali
DELLA PDE4 CON- Sebbene sia l’asma che la BPCO
siano caratterizzate da infiammatosse cronica, eccessiva produzione
SENTE DI AGIRE
zione, queste due condizioni patolodi escreato e dispnea.
giche hanno origini molto diverse e in
In aggiunta, episodi di peggioraDIRETTAMENTE
mento della sintomatologia del pa- SUL MECCANISMO maniera diversa rispondono al trattamento farmacologico.
ziente (la cosiddetta riacutizzazione),
PATOGENETICO
Al contrario di quanto avviene nelsolitamente scatenati da infezioni
delle vie respiratorie, costituiscono DELL’OSTRUZIONE l’asma, nella BPCO sia il processo infiammatorio che la limitazione del
una importante causa di morbidità e
CRONICA DELLE
flusso aereo sono poco reversibili. Inimortalità nei pazienti affetti da
VIE AEREE
bendo un enzima centrale nel proBPCO.
cesso infiammatorio della BPCO (la
Mentre si pensa che il fumo di sigafosfodiesterasi 4), si può agire sul meccanismo paretta ed altri irritanti inalatori rappresentino un fattogenetico dell’ostruzione cronica delle vie aeree,
tore in grado di attivare le cellule del sistema
piuttosto che assicurare un semplice sollievo dai
immunitario come i macrofagi, dando così inizio alla
sintomi.
malattia, negli stadi più tardivi la BPCO progredi-
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
8
al placebo del 35.5% (p=0.002) e del 50%
(p<0.001). Le relative proporzioni di neutrofili ed eosinofili non sono risultate modificate dal trattamento. I livelli di IL-8, elastasi neutrofila, proteina
cationica degli eosinofili e α-2 macroglobulina nell’espettorato e il rilascio di tumor necrosis factor-α
Gli effetti sull’infiammazione
(TNF-α) dalle cellule del sangue era sidelle vie aeree
gnificativamente ridotto da roflumilast
Grootendorst e colleghi hanno pubFIN DAI PRIMI
rispetto al placebo (p<0.05) per tutti i
blicato su Thorax nel 2007 i risultati
STUDI CONDOTTI parametri sopra menzionati. La fundi uno studio crossover su 38 pazionalità respiratoria espressa come
zienti affetti da BPCO dell’età media
CON ROFLUMIFEV1 è migliorata significativamente
di 63 anni e con un FEV post-bronLAST È EVIDENTE durante il trattamento con roflumilast
codilatatore pari al 61% del predetto,
IL MIGLIORArispetto a placebo con una differenza
che sono stati randomizzati a ricemedia tra i trattamenti di 68.7 mL
vere 250 o 500 mcg di roflumilast o
MENTO DELLA
(p=0.018). Dai dati di questo studio
placebo una volta al giorno per 4 setFUNZIONALITÀ
sembra evidente una relazione tra ritimane. L’espettorato indotto di queRESPIRATORIA
duzione dell’infiammazione e migliorasti pazienti è stato raccolto prima e
mento della funzionalità respiratoria.
dopo 2-4 settimane di trattamento.
E’ stata effettuata la conta assoluta
e differenziale delle cellule sull’espettorato indotto
I risultati degli studi di fase III
e i marcatori di infiammazione sono stati analizzati
Nel 2005, Rabe e collaboratori hanno pubblicato su
nel supernatante dell’espettorato e nel sangue.
Lancet i risultati di uno studio di fase III multicenRoflumilast è risultato in grado di ridurre significatitrico in doppio cieco, randomizzato e controllato
vamente il numero di neutrofili ed eosinofili rispetto
verso placebo nel quale 1411 pazienti con BPCO e
Come accennato precedentemente, i risultati degli
studi in vitro hanno dimostrato che roflumilast ha
proprietà antinfiammatorie che si sono rivelate utili
nel trattamento della BPCO.
Variazioni del FEV1 dal basale (mL)
Figura 1
Studio M2-107: miglioramento del FEV1 dal basale all’ultima visita
80
***
*
40
0
40
**
DS media e SEM all’endpoint
*** p<0.0001, ** p=0.0041, * p=0.0134 per variazioni versus basale
differenza 97 mL; p < 0.0001 per variazioni versus placebo
-80
Placebo
Roflumilast 250 mcg
Roflumilast 500 mcg
Rabe K, et al. Lancet, 2005
Think COPDifferently
9
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
farmaco rispetto al placebo, sebbene tale diffeFEV1 post-broncodilatatore compreso tra l’80 ed il
renza tra gruppi non raggiungesse la significatività
30% del predetto venivano randomizzati in tre
statistica. Il numero medio di riacutizzazioni per pagruppi di trattamento con roflumilast 250 mcg/die in
ziente è stato rispettivamente 1.13 nel gruppo tratmonosomministrazione, roflumilast 500 mcg/die in
tato con placebo, 1.03 nel gruppo trattato con
monosomministrazione o placebo. Era consentito
roflumilast 250 mcg/die e 0.75 nel gruppo trattato
l’uso di salbutamolo al bisogno e di un anticolinercon roflumilast 500 mcg/die (inferiore
gico a breve durata d’azione a
del 34% rispetto al gruppo placebo)
schema fisso (terapia eseguita da
(Figura 2).
circa il 40% della popolazione), menL’EFFETTO
Il numero di reazioni avverse potentre erano proibite le altre terapie coDI ROFLUMILAST zialmente associate dagli sperimenmunemente utilizzate nel trattamento
tatori al farmaco in osservazione è
della BPCO, eccezione fatta per lo
SUL NUMERO DI
steroide sistemico in corso di riacuRIACUTIZZAZIONI stata di 12 nel gruppo placebo, 46
nei pazienti trattati con 250 mcg/die
tizzazione.
È DIMOSTRATO
di roflumilast e 92 nei pazienti in tratGli obiettivi primari di questo studio
tamento con roflumilast 500 mcg/die.
erano il miglioramento del FEV1 postDOPO 6 MESI DI
I disturbi più frequentemente lamenbroncodilatatore e della qualità della
TRATTAMENTO
tati, e generalmente ad esordio nel
vita correlata allo stato di salute vaprimo mese di trattamento, sono
lutata mediante il St. George’s Respistati la diarrea e la nausea; solo l’1%
ratory Questionnaire (SGRQ).
dei pazienti trattati con il 250 mcg/die e il 4% di
Rispetto al trattamento con placebo il FEV1 postquelli trattati con 500 mcg/die di roflumilast hanno
broncodilatatore è aumentato in modo significativo
abbandonato lo studio a causa di questi sintomi.
sia nel gruppo trattato con roflumilast 250 mcg/die
Non è stata riportata alcuna reazione avversa ine(+ 74 mL), sia nel gruppo trattato con roflumilast
rente il ritmo cardiaco.
500 mcg/die (97 mL) (Figura 1).
Quanto osservato in questo studio di 6 mesi è stato
La valutazione della qualità della vita ha evidenziato
avvalorato e confermato dai risultati del trial clinico
un miglioramento in entrambi i gruppi trattati con il
Studio M2-107: riduzione del tasso di riacutizzazioni lievi,
moderate e gravi nei pazienti con BPCO
Numero medio di
riacutizzazioni per paziente
Figura 2
1.4
1.2
1.13
1.03
1.0
0.75
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Placebo
Roflumilast
250 mcg
Roflumilast
500 mcg
Rabe K, et al. Lancet, 2005
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
10
pubblicato dal gruppo di Calverley nel 2007 sulla rivista American Journal of Respiratory and Critical
Care Medicine. L’ipotesi di lavoro era che il miglioramento della funzionalità respiratoria indotta dall’inibitore della PDE4 e la riduzione del numero di
riacutizzazioni, in questo caso moderate o gravi,
potessero persistere nel tempo (1 anno di trattamento e osservazione) e che fosse evidenziabile in
pazienti con BPCO di grado più grave di quelli pre-
Studio M2-112: miglioramento del FEV1 post-broncodilatatore
dal basale all’ultima visita
Figura 3
Variazione media del FEV1
dal basale (mL)
cedentemente osservati, ossia in soggetti con
BPCO di grado III e IV secondo la classificazione
GOLD.
Al fine di verificare quest’ipotesi, è stato sviluppato
uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato e controllato in cui la somministrazione di 500
mcg/die di roflumilast veniva confrontata al trattamento con placebo in pazienti di grado grave e
molto grave (FEV1 post-broncodilatatore < 50% del
75
*
*
*
*
50
*
*
*
25
*
Roflumilast
0
-25
Placebo
-50
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Calverley PM, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007
Studio M2-112: miglioramento del FEV1 pre-broncodilatatore
dal basale all’ultima visita
Variazione media del FEV1
dal basale (mL)
Figura 4
75
50
*
*
*
*
*
25
*
*
*
Roflumilast
0
-25
Placebo
-50
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Calverley PM, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007
Think COPDifferently
52
11
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
mizzati, controllati verso placebo, a gruppi paralleli,
predetto) trattati con steroide inalatorio (ICS; 60%
della durata di 12 mesi ciascuno, in pazienti con
dei pazienti) e anticolinergici a breve durata
grave ostruzione delle vie aeree, tosse cronica e
d’azione a dose fissa quotidiana. Dei 1514 pazienti
produzione di escreato, e con storia
randomizzati, oltre il 70% ha conclinica di riacutizzazioni di BPCO.
cluso lo studio. Il FEV1 post-broncoROFLUMILAST
Obiettivi primari erano la variazione
dilatatore è aumentato di 39 mL
MIGLIORA IL FEV1 del FEV1 pre-broncodilatatore ed il
rispetto al placebo nelle 52 settimane
di osservazione (p=0.001) e significaNEI PAZIENTI CON tasso di riacutizzazioni moderate
(trattate con corticosteroidi sistemici)
tivo era anche l'incremento del FEV1
BPCO DI GRADO
e/o gravi (cioè associate a ricovero
pre-broncodilatatore (Figure 3, 4). La
GOLD III E IV
ospedaliero o morte). Obiettivi sepercentuale media di riacutizzazioni
moderate-gravi si è ridotta ed era si- ANCHE IN TRATTA- condari sono stati invece il FEV1
post-broncodilatatore (variazione rimile nel gruppo in trattamento attivo
MENTO CON ICS
spetto al basale nel periodo di trattae nel gruppo placebo (0.86 vs
mento), il momento della morte per
0.92/paziente/anno).
ogni causa, la variazione del logaritmo naturale
L’analisi retrospettiva del numero di riacutizzazioni
della proteina C reattiva nella durata dell’intero stuha dimostrato una riduzione del 36% nei pazienti
dio ed il punteggio dell’indice di dispnea transitoria
GOLD IV trattati con roflumilast rispetto a quelli
(TDI) durante il periodo di trattamento.
trattati con placebo. Non sono state rilevate diffeI pazienti sono stati inclusi nello studio in base alle
renze significative tra i diversi trattamenti per
seguenti caratteristiche:
quanto concerne la qualità della vita. A fronte di un
• fumatori od ex fumatori con una storia di almeno
modesto, ma significativo incremento della funzio20 pack-year,
nalità respiratoria, questo trial non ha evidenziato
• età superiore ai 40 anni
una riduzione diretta delle riacutizzazioni, che è
emersa nella post hoc analisi nei pazienti con ostruzione grave delle vie aeree, frequenti riacutizzazioni
Disegno degli studi:
e uso di steroide per os.
Gli studi registrativi
Successivamente sono stati pubblicati in due differenti lavori scientifici i risultati di 4 trial che testimoniano come l’inibizione della fosfodiesterasi 4
(PDE4) rappresenti una nuova, interessante opportunità nel trattamento dei pazienti con BPCO.
I risultati di queste sperimentazioni cliniche verranno presentati qui di seguito e prendono origine
dagli studi di fase III precedentemente descritti.
Gli studi M2-124 e M2-125
Allo scopo di verificare se roflumilast fosse in
grado di soddisfare il rilevante outcome clinico di
ridurre le riacutizzazioni, sono stati sviluppati due
trial (M2-124 e M2-125) che avevano come obiettivo primario di chiarire se il trattamento con roflumilast riducesse la percentuale di riacutizzazioni
moderate-gravi che richiedono l’uso di steroidi sistemici in specifici sottotipi di pazienti con BPCO.
Calverley e collaboratori, nel 2009, hanno pubblicato i risultati dei due trial in doppio cieco, rando-
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
Figura 5
Singolo cieco
M2-124 e M2-125
Doppio cieco, randomizzato
a gruppi paralleli
Roflumilast
500 mcg 1v/die
Run-in
4 sett.
V0
R
Follow up
2 sett.
Trattamento
52 settimane
VF
FU
placebo 1v/die
Farmaci permessi: β2-agonisti a lunga durata d’azione
o anticolinergici a breve durata d’azione; ~ 50% dei pazienti
in terapia con LABA
V0: Visita 0; R: randomizzazione; VF: Visita finale; FU: follow up
Calverley PM, et al.
Lancet, 2009
BPCO
quaderno
12
l’esame del sangue occulto nel periodo preliminare
• diagnosi clinica di BPCO (confermata dal rapfosse negativo, e se ci fosse stata una aderenza al
porto volume espiratorio forzato in 1 secondo
trattamento almeno dell’80%. Ai pazienti è stato
(FEV1/FVC ≤70% dopo 360 mcg di salbutamolo)
consentito l’uso di β2-agonisti a breve durata
con grave ostruzione del flusso aereo (FEV1
d’azione al bisogno e di β2-agonisti a lunga durata
medio pre-broncodilatatore del 31-35%) e tosse
d’azione (LABA) (quest’ultimi usati dal 50% dei pacronica con produzione di escreato.
zienti durante i trial) o di anticolinerDurante il periodo iniziale di run-in
gici a breve durata d’azione a dosi
dello studio, della durata di 4 settiL’AUMENTO
stabili, mentre l’utilizzo di corticostemane, i pazienti hanno assunto una
DEL FEV1 PREroidi inalatori e di anticolinergici a
compressa placebo una volta al
lunga durata d’azione (LAMA) non è
giorno al mattino, e completato un
BRONCODILATAdiario quotidiano con la registrazione
TORE È PARI A 48 stato permesso per tutta la durata
degli studi (Figura 5).
dell’eventuale uso di broncodilatatori
ML NEI PAZIENTI
Dopo la randomizzazione, i pazienti
a breve durata d’azione e la presenza
sono ritornati ai rispettivi centri per un
di tosse ed escreato.
TRATTATI CON
controllo ogni 4 settimane per tre
Successivamente, 1537 pazienti (765
ROFLUMILAST
mesi e successivamente ogni 8 settiappartenenti al trial clinico M2-124 e
RISPETTO A
mane. Ad ogni visita è stata eseguita
772 al M2-125) sono stati randomizPLACEBO
una spirometria prima della somminizati a ricevere roflumilast 500
strazione di 360 mcg di salbutamolo
mcg/die una volta al giorno per 52
e dopo 15-45 minuti; è stato docusettimane, mentre 1554 pazienti (758
mentato ogni evento avverso o riacutizzazione, così
e 796 rispettivamente appartenenti al trial M2-124 e
come sono stati registrati il peso corporeo del paM2-125) sono stati inseriti nel gruppo placebo. Si è
ziente, la compliance all’assunzione delle comdunque valutato se la somma dei punteggi della
presse e la completezza della compilazione del
tosse e della presenza di escreato fosse maggiore
diario, l’uso di β2-agonisti a breve durata d’azione
nei 14 giorni precedenti la randomizzazione, se
Figura 6
Analisi degli studi M2-124 e M2-125:
differenza del FEV1 pre- e post-broncodilatore
Variazione media del FEV1
dal basale (mL)
80
60
FEV1 pre-bd
∆ = 48 mL (IC 35;62)
p < 0.0001
FEV1 post-bd
∆ = 55 mL (IC 41;69)
p < 0.0001
50
40
40
20
0
-20
-4
-9
Roflumilast 500 mcg
Placebo
Calverley PM, et al. Lancet, 2009
Think COPDifferently
13
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
negli studi M2-124 e M2-125 rispetto al placebo) e
e l’indice della dispnea transitoria compilato dallo
nel FEV1 pre-broncodilatatore (+ 39 mL e + 58 mL),
sperimentatore.
indipendentemente dal trattamento con LABA.
La quota di abbandono dello studio del gruppo atPer quanto riguarda le riacutizzazioni moderate e/o
tivo è stata simile al placebo (35 e 31%; 32 e 31%)
gravi, miglioramenti significativi sono stati riportati
in entrambi gli studi, sebbene un numero più elenel gruppo roflumilast rispetto al placebo: la pervato di pazienti del gruppo trattato con roflumilast
centuale stimata di riacutizzazioni
abbia abbandonato lo studio nelle
moderate e/o gravi per paziente per
prime 12 settimane. Anche l’aderenza
LA RIDUZIONE
anno è stata infatti inferiore del
al trattamento (compliance media del
16.9% (1.141 vs. 1.374, rispettiva93%) è stata simile nei due gruppi.
DEL NUMERO DI
RIACUTIZZAZIONI mente, p=0.0003) (Figura 7), indipendentemente dall’uso concomitante di
I risultati
È INDIPENDENTE LABA (p=0.54).
Entrambi gli studi hanno raggiunto in
DALL’UTILIZZO
Anche il numero totale di riacutizzamodo simile gli obiettivi primari prezioni che hanno richiesto l’uso di corstabiliti. Il FEV 1 pre-broncodilatatore
CONCOMITANTE
ticosteroidi sistemici e/o antibiotici
è aumentato rispetto al basale nel
DI LABA
(esclusi gli eventi gravi) è stato più
gruppo roflumilast e diminuito nel
basso nei pazienti trattati con roflugruppo del placebo (differenza media
milast rispetto a quelli del gruppo placebo (1.131
48 mL, p<0.0001), così come il FEV1 post-broncovs. 1.354, rispettivamente; riduzione del 16%,
dilatatore (differenza media di 55 mL; p<0.0001) (Fip=0.0003).
gura 6). L’FVC pre-broncodilatatore è risultato
Durante gli studi sono morti 84 pazienti; la percensignificativamente maggiore nel gruppo roflumilast
tuale di mortalità per anno non è risultata differente
rispetto al gruppo placebo in entrambi gli studi (difnel gruppo trattato con roflumilast rispetto a quello
ferenza media: 89 mL nel M2-124 e108 mL nel M2trattato con placebo. Inoltre non si sono registrate
125, entrambi p<0.0001). Miglioramenti altrettanto
significative differenze nel dosaggio della PCR e nel
significativi sono stati riportati nell’FVC post-bronpunteggio del TDI.
codilatatore (+ 89 mL e + 108 mL rispettivamente
Tasso medio di
riacutizzazioni per paziente
per anno
Figura 7
Analisi degli studi M2-124 e M2-125:
riacutizzazioni di BPCO (moderate e gravi)
2.0
∆ = -17% (IC -25;-8)
p = 0.0003
1.5
1
0.5
0
Roflumilast 500 mcg
1.374
1.141
Placebo
Calverley PM, et al. Lancet, 2009
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
Tabella 1
14
Analisi degli studi M2-124 e M2-125:
frequenza della gravità degli eventi avversi
M2-124 e M2-125 (n=3092)
roflumilast 500 mcg
1 v/die (n=1547)
placebo
(n=1545)
Lievi
18%
16%
Moderati
32%
28%
Gravi
18%
19%
Totale
67%
62%
Calverley PM, et al. Lancet, 2009
mito e mal di testa (2.6 kg) e maggiore nei soggetti
Per quanto riguarda gli eventi avversi associati alobesi (Figura 8). Studi di bioimpedenza e misural’assunzione del farmaco, essi sono stati riportati in
zione del BMI hanno evidenziato che la riduzione
1040 pazienti appartenenti al gruppo roflumilast
del peso è dovuta a perdita di massa grassa e non
(67%) e in 963 pazienti trattati con placebo (62%)
di massa magra muscolare. Non sono state regi(Tabella 1).
strate significative complicanze cardiovascolari o
Gli eventi avversi più frequenti che hanno causato
infezioni polmonari.
l’abbandono dello studio sono stati diarrea, nausea
Roflumilast si è dunque dimostrato efficace nel rie mal di testa.
durre la frequenza delle riacutizzazioni ed ha inNelle prime 12 settimane di trattamento si è verifidotto miglioramenti consistenti e
cato un drop-out maggiore nel
significativi del FEV1, sia prima che
gruppo dei pazienti trattati con rofludopo l’uso del broncodilatatore. Simili
milast (8% in entrambi gli studi) riLA PERDITA DI
cambiamenti si sono verificati nella
spetto a quello dei pazienti trattati
PESO, CHE SI
FVC e suggeriscono un miglioracon placebo (3% in entrambi gli
studi). Durante il periodo successivo
VERIFICA SOPRA- mento generale della funzionalità renon ci sono state differenze signifiTUTTO NEI PRIMI spiratoria che appare indipendente
dall’abitudine tabagica del paziente o
cative tra i due gruppi di trattamento
6 MESI DI TRATTA- dall’uso concomitante di farmaci,
per quanto concerne il verificarsi di
MENTO IN
come i LABA.
eventi avversi e di uscite dallo studio
ad essi associate.
PAZIENTI OBESI,
Gli studi M2-127 e M2-128
E’ stata osservata una maggiore freSI ATTENUA CON Nello stesso numero di Lancet sono
quenza di perdita di peso nei paIL PROSIEGUO
stati anche pubblicati, da parte di
zienti trattati con roflumilast che nel
Fabbri e collaboratori i risultati di due
gruppo placebo. In media la perdita
DELLA TERAPIA
altri studi volti a definire se il trattadi peso è stata pari al 2.09 kg con romento con roflumilast fosse in grado
flumilast nel corso del follow-up, a
di portare benefici a pazienti già in trattamento redifferenza di quanto è avvenuto nei pazienti del
golare con broncodilatatori a lunga durata d’azione
gruppo placebo nei quali è stato registrato un inper via inalatoria (ad esempio salmeterolo e tiotrocremento di 0.08 kg, indipendentemente dal body
pio).
mass index (BMI).
Pertanto in due differenti trial clinici multicentrici
Questo cambiamento si è verificato nei primi 6 mesi
(M2-127 e M2-128) condotti in doppio cieco, randel trattamento con roflumilast e si è attenuato in
domizzati, controllati verso placebo e a gruppi paseguito. Il calo ponderale è stato più cospicuo nei
ralleli della durata di 6 mesi ciascuno, è stata
pazienti che hanno riportato diarrea, nausea, vo-
Think COPDifferently
15
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
Figura 8
Variazione media del
peso corporeo (kg)
2
Analisi degli studi M2-124 e M2-125:
variazione del peso corporeo
Tutti
IC -2.4, -1.9
Sottopeso
IC -2.8, -1.2
1.3
Normale
IC -2.1, -1.4
Sovrappeso
IC -2.5, -1.7
0.1
0.1
Obeso
IC -3.9, -2.3
0.1
-0.5
0
-0.7
-1.6
-2
-2.0
-2.1
3.6
-4
n=3008
n=261
n=1177
n=937
Categorie per BMI: sottopeso, ≤18; normale, 18-25; sovrappeso, 25-30; obeso, >30 kg/m2
Roflumilast 500 mcg
n=633
Placebo
Calverley PM, et al. Lancet 2009
verificata l’efficacia dell’associazione roflumilast +
salmeterolo (M2-127) o roflumilast + tiotropio (M2128) (Figura 9).
Obiettivo primario di entrambi i trial era di valutare
la variazione del volume espiratorio forzato nel
primo secondo (FEV1) pre-broncodilatatore, mentre gli obiettivi secondari sono stati la variazione rispetto al basale del FEV1 post-broncodilatatore nel
periodo di trattamento, il punteggio dell’indice di dispnea transitoria (TDI), il punteggio dello Shortness
of Breath Questionnaire durante il periodo di trattamento, e il tasso di riacutizzazioni della BPCO.
I pazienti sono stati inclusi nello studio in base alle
seguenti caratteristiche:
• fumatori o ex fumatori con una storia di almeno
10 pack-year,
• età di oltre 40 anni
• FEV1/FVC (post-broncodilatatore) ≤70%
• aumento del FEV1 dopo 400 mcg salbutamolo ≤
12% o ≤200 mL.
Solo nello studio M2-128 è stato richiesto il mante-
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
Figura 9
Singolo cieco
Disegno degli studi
M2-127 e M2-128
Doppio cieco, randomizzato
a gruppi paralleli
Roflumilast
500 mcg 1v/die
Run-in
4 sett.
V0
R
Follow up
2 sett.
Trattamento
24 settimane
VF
FU
placebo 1v/die
M2-127: Salmeterolo 50 mcg 2 v/die come mantenimento
per tutti i pazienti
M2-128: Tiotropio 18 mcg 1 v/die. come mantenimento per tutti
i pazienti
V0: Visita 0; R: randomizzazione; VF: Visita finale; FU: follow up
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
BPCO
quaderno
16
nimento della terapia con tiotropio nei 3 mesi precedenti l’inizio dello studio.
Durante il periodo iniziale di run-in dello studio,
della durata di 4 settimane, i pazienti hanno assunto una compressa di placebo una volta al giorno
al mattino, e completato un diario quotidiano con
Figura 10
la registrazione dell’eventuale uso di broncodilatatori a breve durata d’azione e la presenza di tosse
ed escreato. Successivamente 837 pazienti (466
appartenenti al trial clinico M2-127 e 371 al M2128) sono stati randomizzati per ricevere roflumilast
500 mcg/die le successive 24 settimane. Inoltre,
Studi M2-127 e M2-128: aumento del FEV1
pre-broncodilatatore con roflumilast più LABA
1.6
FEV1 (L)
Salmeterolo + Roflumilast
1.5
1.4
Salmeterolo + Placebo
1.3
0
466
467
4
455
463
8
410
437
12
389
419
18
374
403
24
359
384
Roflumilast
Placebo
Settimane
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
Figura 11
Studi M2-127 e M2-128: aumento del FEV1
pre-broncodilatatore con roflumilast più tiotropio
1.7
FEV1 (L)
Tiotropio + Roflumilast
1.6
1.5
Tiotropio + Placebo
1.4
0
371
372
4
364
363
8
343
352
12
325
350
18
318
346
Settimane
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
Think COPDifferently
24
310
333
Roflumilast
Placebo
17
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
I risultati
tutti i pazienti hanno assunto salmeterolo 50 mcg 2
Gli studi hanno mostrato un miglioramento della funbid come mantenimento (M2-127) o tiotropio 18
zionalità polmonare nei pazienti appartenenti al
mcg/die (M2-128); 839 pazienti (467 e 372 rispettigruppo roflumilast: in entrambi i trial, infatti, si è verivamente appartenenti ai trial M2-127 e M2-128)
ficato un aumento statisticamente significativo nel
sono stati invece inseriti nel gruppo placebo.
FEV1 pre-broncodilatatore, dai 48 (M2-127) agli 80
Ad eccezione dell’uso di salmeterolo (M2-127) e tiomL (M2-128) (p<0.001), nella FVC pre-broncodilatatropio (M2-128) ai pazienti non è stato consentito
tore (rispettivamente 47 mL nel trial
l’uso di anticolinergici a breve durata
M2-127 e 95 mL nel M2-128, p=0.0128
d’azione a dosi stabili, corticosteroidi
L’AUMENTO
e p=0.0004) e in quella post-broncodiinalatori o teofilline durante l’intera
latatore (rispettivamente 58 mL nel trial
durata della sperimentazione.
DEL FEV1 PRIMA
M2-127 e 101 mL nel M2-128,
A randomizzazione avvenuta, i paO DOPO BRONp=0.0028 e p=0.0004) (Figure 10, 11 e
zienti sono ritornati ai rispettivi centri
CODILATATORE
12).
per un controllo ogni 4 settimane per
i primi 3 mesi, e successivamente
SI ACCOMPAGNA 294 (63%) pazienti assegnati al gruppo
roflumilast + salmeterolo hanno riporogni 6 settimane.
A UN MIGLIORAtato 671 eventi avversi in confronto ai
Ad ogni visita è stata eseguita una
MENTO DEGLI
276 pazienti (59%) appartenenti al
spirometria prima della somministrazione di 400 mcg di salbutamolo e
ALTRI PARAMETRI gruppo placebo + salmeterolo.
dopo 30 minuti; ogni evento avverso
DI FUNZIONALITÀ Per quanto riguarda il trial roflumilast
+ tiotropio, 172 pazienti (46%) asseo riacutizzazione è stato documenRESPIRATORIA
gnati al gruppo roflumilast + tiotropio
tato, così come sono stati registrati il
hanno riportato 373 eventi avversi in
peso corporeo del paziente, l’adeconfronto ai 150 pazienti (41%) appartenenti al
renza all’assunzione delle compresse e la complegruppo placebo + tiotropio.
tezza della compilazione del diario, l’uso di
Gli eventi avversi più frequenti sono quelli associati
β2-agonisti a breve durata d’azione e l’indice della
alla BPCO, insieme a nausea, diarrea e perdita di
dispnea transitoria (TDI) compilato dallo sperimenpeso. Tuttavia, tali effetti collaterali sono stati genetatore e il questionario della dispnea (Shortness of
ralmente di intensità lieve o moderata e normalBreath Questionnaire).
Figura 12
100
Δ FEV1 (mL)
80
Studi M2-127 e M2-128: aumento del FEV1
post-broncodilatatore con roflumilast più tiotropio/LABA
Salmeterolo
Δ = 60 ml, p < 0.0001
68
Tiotropio
Δ = 81 ml, p < 0.0001
74
60
40
20
8
0
-20
Roflumilast
-7
n=460
n=452
n=363
n=364
Placebo
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
18
La riduzione era indipendente dal trattamento concomitante con terapia broncodilatatrice standard
(Figure 13 e 14).
L’effetto sulle riacutizzazioni in pazienti trattati con
LABA è stato successivamente confermato in
un’analisi post hoc predefinita (Figura 15).
mente si presentavano solo durante le prime settimane di trattamento.
Gli studi hanno mostrato una riduzione del 17%
delle riacutizzazioni moderate o gravi per paziente
all’anno (incidenza di 1.14 eventi all’anno con roflumilast contro 1.37 all’anno con il placebo, p<0.001).
Roflumilast + LABA: tempo alla prima riacutizzazione
moderata o grave
Probabilità che non compaia
la riacutizzazione
Figura 13
1.00
Salmeterolo + Roflumilast
0.95
0.90
]
HR = 0.6
p = 0.0067
0.85
Salmeterolo + Placebo
0.80
0
4
8
12
18
24
Settimane
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
Probabilità che non compaia
la riacutizzazione
Figura 14
Roflumilast + tiotropio: tempo alla prima riacutizzazione
moderata o grave
1.00
0.95
Tiotropio + Roflumilast
0.90
]
0.85
Tiotropio + Placebo
0.80
0
4
8
12
18
24
Settimane
Fabbri LM, et al. Lancet, 2009
Think COPDifferently
HR = 0.8
p = 0.1959
19
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
fici si vedono soprattutto nello studio di più lunga
Conclusioni
durata che, condotto in un maggior numero di paNell’editoriale di commento agli studi, Paul
zienti, evidenzia come il numero di
O’Byrne e Gail Gauvreau hanno sotpazienti da trattare per prevenire una
tolineato gli effetti positivi di roflumiLA TERAPIA CON riacutizzazione, indipendentemente
last, anche quando associato ad un
dall’impiego di broncodilatatori a
broncodilatatore a lunga durata
ROFLUMILAST
lunga durata d’azione, sia molto
d’azione, nel migliorare la funzionaPERMETTE DI
basso: soli 5 pazienti.
lità respiratoria e nel ridurre le riacuPREVENIRE UNA
Sulla base dei risultati di questi studi
tizzazioni.
Per quanto riguarda le riacutizza- RIACUTIZZAZIONE clinici, roflumilast ha ricevuto l’approvazione dell’European Agency of Mezioni, una più specifica quantificaOGNI 5 PAZIENTI
dicines (EMA) per la terapia di
zione meriterebbe di essere illustrata
TRATTATI
mantenimento in associazione a bron(nell’articolo di Calverley e collaboracodilatatori a lunga durata d’azione
tori sono riportate solo quelle di
dei pazienti con BPCO grave (FEV1 post-broncodigrado moderato e grave, mentre l’articolo di Rabe
latatore <50% del predetto) associata a bronchite
e collaboratori include anche le riacutizzazioni
cronica e storia di riacutizzazioni frequenti.
lievi), anche alla luce del fatto che gli effetti bene-
Impatto di roflumilast + LABA sulla prevenzione
delle riacutizzazioni moderate e gravi
Figura 15
La differenza percentuale media tra i tassi complessivi di riacutizzazioni dei pazienti trattati con roflumilast e quelli
del gruppo placebo è stata pari a -16.9% (IC 95%, -25, -8), mentre la differenza percentuale nei pazienti trattati con
LABA è stata di -20.7% (IC 95%, -31, -9) e nei soggetti che non ricevevano LABA di -14.6% (IC 95%, -26, -1).
Intention-to-treat analysis
Tasso medio di riacutizzazioni
moderate e gravi per anno
2
1.5
1
0.5
0
Tutti i pazienti
Placebo
Roflumilast
Rate ratio (IC 95%)
Two-sided p-value
Roflumilast
1.374 (n=1554)
1.142 (n=1537)
0.831 (0.75, 0.92)
0.0003
Con LABA
Senza LABA
1.554 (n=793)
1.232 (n=749)
0.793 (0.69, 0.91)
0.0011
1.17 (n=761)
0.999 (n=788)
0.854 (0.74, 0.99)
0.0387
Placebo
Bateman ED, et al. ERJ, 2011
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
Tasso medio di riacutizzazioni
nel paziente per anno
Figura 16
20
Tasso di riacutizzazioni nei pazienti con sintomi
di bronchite cronica
0.9
0.8
0.7
0.6
0.61
∆ = -14.3%
p = 0.026
0.59
∆ = -1.1%
p = 0.925
0.58
0.66
0.52
0.5
∆ = -26.2%
p = 0.001
0.49
0.4
0.3
0.2
0.1
0
n=1359
n=1327
Tutti i pazienti
Roflumilast
Placebo
n=413
n=352
n=847
n=817
Pazienti con enfisema Pazienti con bronchite
cronica +/- enfisema
Rennard SI, et al. Respir Res, 2011
Gli studi più recenti
per gruppi paralleli vs placebo, ha valutato l’efficacia dell’associazione fluticasone e salmeterolo. I riI pazienti con riacutizzazioni frequenti e sintomi di
sultati relativi al sottogruppo di pazienti con BPCO
bronchite cronica (tosse ed espettorato cronici)
grave e molto grave sono stati oggetto di una pubsono a maggior rischio di morbilità e mortalità tra i
blicazione a parte.
soggetti con BPCO. Inoltre, l’identificazione di paI metodi statistici impiegati per le analisi, l’impiego
zienti che hanno maggiori probabilità di rispondere
di farmaci consentiti, il grado di gravità e di reveral trattamento con roflumilast è coerente con il
sibilità della limitazione al flusso
concetto che la popolazione di sogaereo sono simili nello studio TRIgetti con BPCO include fenotipi mulSTAN e negli studi M2-124/M2-125,
tipli, evidenziando la possibilità di un
LA RIDUZIONE
così come sono identici: la durata
intervento mirato e personalizzato in
DELLE RIACUTIZ- degli studi, i criteri di eleggibilità
base al fenotipo.
(solo pazienti con bronchite cronica,
Diversamente dai corticosteroidi inaZAZIONI È PIÙ
con almeno una riacutizzazione
latori, roflumilast esercita un’azione
MARCATA NEI
nell’anno precedente l’inizio dello
inibitoria specifica sui processi inPAZIENTI CON
studio) e la definizione della riacutizfiammatori implicati nella patogenesi
TOSSE ED ESPET- zazione (eventi trattati solo con antidella BPCO.
Non esistono studi clinici di conTORATO CRONICI biotici). Nello studio TRISTAN, la
riduzione del tasso di riacutizzazioni
fronto tra le due classi di farmaci, ma
con fluticasone + salmeterolo ricon tutte le limitazioni dei confronti
spetto al solo salmeterolo è stata del 9%, mentre
indiretti, è possibile una comparazione tra la ponegli studi M2-124/M2-125, roflumilast + LABA ha
polazione degli studi M2-124/M2-125 e quella coridotto il tasso di riacutizzazioni moderate gravi del
stituita dai 949 pazienti con BPCO grave e molto
20.7%.
grave (FEV1 <50% del predetto) dello studio TRIIn una post hoc analisi di 2 studi combinati RenSTAN.
nard e collaboratori hanno recentemente valutato
Lo studio TRISTAN, randomizzato in doppio cieco
Think COPDifferently
21
Il trattamento della BPCO con roflumilast: i risultati degli studi clinici
Tasso medio di riacutizzazioni
nel paziente per anno
Figura 17
0.9
Roflumilast in aggiunta a ICS: tasso di riacutizzazioni
0.89
0.8
0.7
∆ = -18.8%
p = 0.014
0.72
0.87
∆ = -30.2%
p = 0.001
0.61
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
n=813
n=809
n=493
Tutti i pazienti
trattati con ICS
Roflumilast
n=492
Pazienti con bronchite cronica
+/- enfisema trattati con ICS
Placebo
Rennard SI, et al. Respir Res, 2011
nei pazienti con bronchite cronica trattati con cortiil trattamento con roflumilast 500 mcg/die nel precosteroidi inalatori (0.608 vs 0.871 riacutizzazioni
venire le riacutizzazioni in pazienti con BPCO grave
per anno; p=0.001) (Figure 16 e 17).
e molto grave.
Parallelamente si è osservato un miglioramento siL’analisi di efficacia e sicurezza è stata condotta
gnificativo della qualità di vita, misurato mediante il
sui dati aggregati (2686 pazienti) di due precedenti
Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).
trial randomizzati, in doppio cieco e controllati vs
Non sono state, invece, osservate differenze riplacebo, con lo stesso disegno di studio (M2-111 e
spetto all’incidenza di eventi avversi:
M2-112), in cui era permesso l’im81.5% vs 80.1% del placebo, dimopiego di corticosteroidi inalatori se
strando come l’impiego concomiutilizzati da almeno 3 mesi prima delL’EFFICACIA DI
tante di corticosteroidi inalatori non
l’inizio degli studi, ma non di broncoROFLUMILAST
influenzi il profilo di tollerabilità di rodilatatori a lunga durata d’azione
flumilast.
(LABA o tiotropio). Il trattamento con
SULLE RIACUTIZInfine, nel 2011, Mills e collaboratori
roflumilast ha ridotto complessivaZAZIONI È DIMOhanno valutato l’impatto sulle riacumente del 14.3% l’incidenza di riacuSTRATA ANCHE IN tizzazioni dei diversi trattamenti ditizzazioni di grado moderato e severo
sponibili per la BPCO (LABA, LAMA,
ASSOCIAZIONE
rispetto a placebo.
roflumilast e corticosteroidi inalatori
Tale riduzione è risultata più marcata
CON ICS
ICS) e le loro differenti combinazioni
e pari al 26.2% nel sottogruppo di pacon una metanalisi dei dati di 36.312
zienti con bronchite cronica, indipenpazienti inclusi in 26 studi clinici randomizzati.
dentemente dalla presenza di enfisema (0.486 vs
Rispetto a tutti i trattamenti, la combinazione roflu0.659 riacutizzazioni per anno; p=0.001), e al 18.8%
milast + LAMA si associa ad effetti terapeutici più
nei pazienti trattati contemporaneamente con cortirilevanti, e presenta la più elevata probabilità (45%)
costeroidi inalatori (0.720 vs 0.886 riacutizzazioni
di essere il migliore trattamento di prima linea sulle
per anno; p=0.014).
riacutizzazioni.
La riduzione è stata ancor più pronunciata (-30,2%)
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
BPCO
quaderno
22
Domande aperte
Al momento roflumilast, è indicato nella terapia di associazione con broncodilatatori
a lunga durata d’azione. Ulteriori aree di indagine mirano quindi a:
• stabilire l’associazione ottimale di roflumilast e broncodilatatori a lunga durata d’azione
e approfondirne l’impiego in associazione con corticosteroidi inalatori
• valutare l’efficacia antinfiammatoria di roflumilast rispetto ai corticosteroidi inalatori
• indagarne il ruolo in monoterapia, nel paziente con malattia più lieve oppure in pazienti
selezionati, non solo in base al grado di gravità della BPCO, ma anche per comorbidità
specifiche e terapie concomitanti
• verificare infine l’impatto di roflumilast in termini di riduzione della mortalità per BPCO
Bibliografia
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supplemento a CLINICAL PRACTICE
Bimestrale di attualità in Medicina anno VIII - N. 5
Direttore Responsabile: Monica Luciani
Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri,
Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino,
Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe
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Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106 - 20151 Milano - Tel.02/3343281
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Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003
Volume 5 Inibitori della PDE4: Roflumilast
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