La patologia indotta dal fumo di sigaretta di tabacco

Il fumo di tabacco quale causa o
concausa di patologie broncopolmonari
Le interazioni tra i principali farmaci antifumo (Vareniclina,
Bupropione, Nicotina) e le terapie delle più comuni
patologie broncopolmonari
Dott. Valerio Manno
U.O. di Medicina Interna
Laboratorio di Fisiopatologia Respiratoria
2004 SURGEON GENERAL’s REPORT:
LE CONSEGUENZE PER LA SALUTE DEL FUMO
EFFETTI AVVERSI DEL FUMO SULLA SALUTE
• Cancro
•
•
•
•
•
•
•
Malattie Cardiovascolari
Malattie Respiratorie
Complicanze ostetriche
Osteoporosi
Parodontiti e Periodontiti
Cataratta
Complicanze Postoperatorie
USDDHHS. (2004). The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General.
TABACCO e CANCRO:
Tumori causati dal tabacco
•
•
•
•
•
Polmone
Laringe
Cavo Orale e faringe
Esofago
Pancreas

Vescica e rene

Cervice

Stomaco

Midollo osseo
(Leucemia mieloide acuta)
USDHHS. (2004). The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General.
TABACCO e CANCRO:
CARCINOGENI nel fumo di TABACCO
–
Idrocarburi policiclici aromatici
• Benzopirene
• Benzantracene
–
–
–
–
–
–
–
Nitrosamine Tabacco-specifiche
Amine Aromatiche
Formaldeide
Benzene
Cloruro di Vinile
Cadmio
Polonio – 210 Radioattivo
TABACCO e CANCRO:
MECCANISMI di CARCINOGENESI
Dipendenza
da Nicotina
fumo di
tabacco
PAHs, nitrosamine detossicazione
Escrezione
Altri carcinogeni Metabolica
Attivazione Metabolica
Addotti al DNA Riparazione DNA
normale
Persistenza/miscodifica
Apoptosi
Mutazione,
altro
Hecht. (1999). J Natl Cancer Inst 91:1194–1210.
Cancro
Intervallo di 20 anni fra fumo di sigarette e cancro del polmone
DANNI DA FUMO E
DIMENSIONE DEL PROBLEMA IN
ITALIA
Il fumo provoca 85.000 morti/anno di cui:
- 45.000 per tumori (30.000 per ca polmonare e 15.000 per
ca vescica, cavo orale, faringe, laringe)
- 25.000 per bronchite cronica ed enfisema polmonare
- 15.000 per patologia vascolare cardiaca e cerebrale.
N
(Migliaia)
Numero di morti da tabacco
Un raffronto (dati USA)
500
400
300
200
100
0
Morti
annue
da fumo
Morti
Morti
Morti
da fumo
nella
Per
di tabacco II guerra Incidenti
ambientale mondiale stradali
Morti di
Morti
AIDS
Guerra
Vietnam 19831990
Morti
Per
omicidi
Morti
Per
droga
FUMO E MALATTIE RESPIRATORIE
• Malattie respiratorie acute
– Tratto respiratorio superiore
• Riniti, laringiti, faringiti, sinusiti
– Tratto respiratorio inferiore
• Bronchiti, polmoniti
• Malattie respiratorie Croniche
 Ridotta funzione respiratoria nel bambino
 Sintomi Respiratori in bambini e adulti
 Tosse, catarro, broncospasmo, dispnea
 Scarso controllo dell’asma
 Broncopneumopatia Cronica ostruttiva
 Polmonite interstiziale desquamativa
 Fibrosi polmonare
La BPCO
è una malattia prevenibile e curabile
caratterizzata da una limitazione ostruttiva al
flusso aereo non completamente reversibile.
Ha carattere evolutivo ed è associata ad una
eccessiva risposta infiammatoria cronica agli
inquinanti inalatori (fumo di sigaretta) a
carico delle vie aeree e dei polmoni
Le riacutizzazioni e le comorbidità
contribuiscono alla gravità della BPCO nel
singolo paziente
Il paziente con BPCO
Generalmente ha più di 35 anni
Fumatore o ex fumatore
Si presenta con:
tosse
Produzione di escreato
Fiato corto
Bronchiti Ricorrenti
La dispnea è il motivo più frequente
di ricorso al medico
La prevalenza della BPCO aumenta con l’età
La prevalenza aumenta
con il n. di sigarette fumate
La mortalità è destinata ad aumentare
La mortalità femminile
ha raggiunto quella maschile
DANNI DA FUMO E
DIMENSIONE DEL PROBLEMA IN
ITALIA
Il fumo provoca 85.000 morti/anno di cui:
- 45.000 per tumori (30.000 per ca polmonare e 15.000 per
ca vescica, cavo orale, faringe, laringe)
- 25.000 per bronchite cronica ed enfisema polmonare
- 15.000 per patologia vascolare cardiaca e cerebrale.
La BPCO è sottodiagnosticata
La BPCO è sottodiagnosticata
Perché la BPCO è sottodiagnosticata?
• Tosse e catarro vengono spesso considerati
“normali” nei fumatori.
• I sintomi della BPCO (specie la dispnea) sono
spesso confusi con quelli dell’invecchiamento
• La BPCO è misconosciuta dalla popolazione
Danni da fumo e genetica
Non Fumatori
Fumatori
Low african ancestry
High african ancestry
Iniziativa strategica mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO
Diagnosi
SINTOMI
Mancanza di respiro
Tosse cronica
Espettorato cronico
FATTORI DI RISCHIO
Fumo di tabacco
Esposizione lavorativa
Inquinamento domestico
o ambientale
SPIROMETRIA:
indispensabile per porre diagnosi definitiva
La spirometria rappresenta lo strumento
diagnostico
meglio
standardizzato,
più
riproducibile ed oggettivo; esso costituisce il
gold standard nella diagnosi e nella valutazione
della BPCO
Esecuzione della spirometria
Capacità vitale forzata
Dopo avere spiegato lo svolgimento della prova,
si applica lo stringinaso
Capacità vitale forzata
Il paziente si collega al boccaglio monouso
e inspira profondamente (inspirazione massimale)
Capacità vitale forzata
Il paziente espira vigorosamente per almeno sei secondi.
L’operatore lo incita con suggerimenti stimolandolo a
proseguire fino all’obiettivo
FEV1 - forced expiratory volume 1 sec
VEMS – vol. Espirat. Massimo nel 1 sec.
FVC – (forced vital capacity)
CVF – capacità vitale forzata
FEV1 / FVC %
È l’indice spirometrico per distinguere
l’ostruzione dalla restrizione
Metabolismo dei farmaci
Il destino di un farmaco
DOSE
ASSORBIMENTO
LEGAME
PROTEICO
LEGAMI NON
SPECIFICI
PLASMA
LIBERO
ELIMINAZIONE
METABOLISMO
TESSUTI
ESCREZIONE
RENALE
FARMACOCINETICA
DISTRIBUZIONE
LEGAME
RECETTORE
EFFETTI
FARMACODINAMICA
Citochromo P450 (CYP)
• Una “super-famiglia” di enzimi con una ampia
variabilità di selettività per i diversi substrati.
• La nomenclature è basata sulle omologie
condivise delle sequenze di aminoacidi
(attualmente 18 famiglie e oltre 50 isoforme
identificate nel genoma umano)
Tre tipi di interazioni
• Substrato (un enzima compie una reazione sul
medicamento)
• Inibizione (un farmaco si lega fortemente all’enzima
da impedirgli di metabolizzarne altri.)
• Induzione (il farmaco interagisce con l’enzima in
modo da indurne la produzione aumentandone la
quantità e la capacità metabolica – richiede tempo!)
Enzimi della Fase I del metabolismo dei farmaci
(ossidoriduzione – idrossilazione)
CYP2E1
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2C8
CYP2B6
CYP2A6
CYP1B1
CYP1A1/2
CYP3A4/5/7
others
epoxide hydrolase
Esterases/amidases
ALDH
NQ01
ADHDPD
CYP3A4/5/7
CYP2E1
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2C8
CYP2B6
CYP2A6
CYP1B1
CYP1A1/2
others
epoxide hydrolase
esterases
NQ01
DPD
ADH
ALDH
CYP: cytochrome P450, NQ01: NADPH:quinone oxidoreductase (DT
diaphorase); DPD: dihydropyrimidine dehydrogenase; ADH: alcohol
dehydrogenase; ALDH: aldehyde dehydrogenase
Evans and Relling, Science (1999)
Enzimi della fase II del metabolismo dei farmaci
(coniugazione)
COMTHMT
TPMT
STs
GST-A
GST-P
GST-T
GST-M
UGTs
NAT2
NAT1
UGTs
TPMT
COMT
HMT
STs
GST-A
GST-P
GST-T
GST-M
NAT2
NAT1
others
others
Evans and Relling, Science (1999)
HMT: histamine methyltransferase; TPMT: thiopurine methyltransferase;
COMT: catechol O-methyltransferase; UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transferases;
ST: Sulfotransferase; GST: Glutathione-S-Transferases
Interazioni fumo - farmaci
Terapia farmacologica della
disassuefazione al fumo
Farmaci per la BPCO
Broncodilatatori
adrenergici
anticolinergici
Steroidi inalatori
Teofillina
Steroidi sistemici
Inibitori della PDE4 (roflumilast)
Bupropione
Substrati, Induttori e Inibitori del CYP Umano
CYP1A2
CYP2B6
Bupropion
Midazolam
Tamoxifen
Verapamil
Testosterone
Substrates
Caffeine
Imipramine
Tacrine
Theophylline
R-warfarin
Inhibitors
Ciprofloxacin
Furafylline
Mibefradil
Ticlopidine
Ketoconazole
Tranylcypromine
Troglitazone
Orphenadrine
Inducers
Insulin
Omeprazole
(Cruciferous
vegetables)
(Char-grilled
meat)
(Tobacco)
Dexamethasone
Phenobarbital
Rifampin
Sodium
valproate
CYP2C9
CYP2C19
Diclofenac
Losarten
Phenytoin
Tolbutamide
S-warfarin
Omeprazole
Phenytoin
Indomethacin
R-warfarin
Fluconazole
Isoniazid
Sulfaphenazole
Paroxetine
Rifampin
Secobarbital
Cimetidine
Ketoconazole
Paroxetine
Ticlopidine
Prednisone
Rifampin
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
Bufuralol
Codeine
Desipramine
Lidocaine
Acetaminophen
Ethanol
Chlorzoxazone
Sevoflurane
Nifedipine
Erythromycin
Midazolam
Testosterone
Quinidine
Methadone
Cimetidine
Fluoxetine
None identified
Disulfiram
Ethanol
Isoniazid
(Starvation)
Ketoconazole
Erthyromycin
Grapefruit juice
Ritonavir
Carbamazepine
Phenobarbital
Phenytoin
Rifampin
La lista completa è reperibile presso: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Abbassano la soglia convulsiva
Cautela in associazione con bupropione
Vareniclina
Farmacocinetica:
La maggior parte del composto attivo è escreto immodificato a livello renale (92–93%). In
piccola parte è glucuronato, ossidato N-formilato o coniugato ad un esoso elimination
half-life is about 24 hours.
Non presenta interazioni con
Grazie dell’attenzione!
Chi dovrebbe essere sottoposto
a trattamento farmacologico?
• Chi ha tentato varie volte di smettere senza
successo
• Chi fuma oltre un pacchetto (20 sigarette) al
giorno
• Chi non sopporta l’astinenza da nicotina
Rischio relativo di
morte per cancro del polmone
25
20
15
Men
Women
10
5
0
<1y
3-5y
6-10y 11-15y >15y
Anni dalla cessazione del fumo
American Cancer Society
Gestione dei micronoduli polmonari
Uso della spirometria in Medicina Interna
Pazienti con diagnosi di
BPCO
% rispetto al totale
11.176
10,9%
Procedure di
spirometria
457
% rispetto a totale
BPCO
4,1%
BPCO: iter diagnostico
Quali esami sono utili nella valutazione del paziente con BPCO ?
Spirometria
Funzionalità Polmonare completa
RX torace
TC spirale o HRTC
Test allergometrici
Saturazione d’O2 (a riposo, in esercizio,
notturna)
– Emogasanalisi
–
–
–
–
–
–
DAXAS
•
•
•
•
Uno dei principali passaggi nel metabolismo di roflumilast è la N-ossidazione di roflumilast a
roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido
hanno un’attività intrinseca di inibizione sulla fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito
alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere
l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi clinici di interazione con gli
inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazolo hanno dimostrato aumenti del 9%
dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (ovvero esposizione totale a roflumilast e a roflumilast
N-ossido). Studi di interazione con l’inibitore del CYP1A2 fluvoxamina, e con gli inibitori di
CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria
totale sulla PDE4 rispettivamente del 59%, 25% e 47%. Una combinazione di Daxas con
queste sostanze attive potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente
intollerabilità. In questo caso, il trattamento con Daxas deve essere riconsiderato La
somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha
comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi,
l’utilizzo di forti induttori del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può
ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast.
La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria
totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo
orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era
aumentata del 17%.
Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via
inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale.
VARENICLINE
• Pharmacokinetics[edit]
• Most of the active compound is excreted renally
(92–93%). A small proportion is glucuronidated,
oxidated, N-formylated or conjugated to a
hexose.[21] The elimination half-life is about 24
hours.
teofillina
La teofillina viene ampiamente metabolizzata nel fegato (fino al 70%).
Subisce N-demetilazione attraverso il citocromo P4501A1 e P4501A2. Un
piccolo aumento del dosaggio può provocare un aumento
sproporzionatamente grande delle concentrazioni sieriche. I fumatori e le
persone con insufficienza epatica metabolizzano la teofillina in modo
diverso. Gli idrocarburi policiclici aromatici presenti nel fumo di sigaretta
infatti sono in grado di indurre i citocromi P4501A1 e P4501A2 . Il
citocromo P4501A2 (CYP1A2) rappresenta circa il 10-15% del contenuto
totale di citocromi del fegato umano ed è il principale enzima coinvolto
nel metabolismo di numerosi farmaci e sostanze (imipramina,
propranololo, clozapina, caffeina ed altre ancora), la cui assunzione
pertanto determina una ampia variabilità del metabolismo della
teofillina.
IRV
~ 3000 ml
VC
Volume (Litri)
~ 5000ml
TV
~ 500 ml
ERV
~ 1500 ml
RFC
~ 3000ml
RV
~ 1500 ml
Tempo (Sec)
Tidal
Inspiratory
Volume=Volume
Reserve Volume=Volume
Volume=Volume
Corrente: è il volume
di Riserva
Riserva
di aria
Inspiratoria
che entra ed
Expiratory
Reserve
di
Espiratoria
: : esce
Vital Capacity=Capacità
: essere
èche
il può
massimo
volume
di
aria
che può essere
èadilogni
massimo
attodi
respiratorio
volume
aria
normale.
Riveste
esseresuccessivamente
significato
introdotta
trascurabile
nel polmone
sotto
volume
ariaVitale
chedipuò
espulsa
ad una
successivamente
il profilo
ad
una
diagnostico
normale
inspirazione.
normale
espirazione.
espirata lentamente
partendo
dalla
capacità
polmonare totale (TLC).
Si riduce particolarmente nelle patologie polmonari di tipo restrittivo.