La patologia indotta dal fumo di sigaretta di tabacco
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Il fumo di tabacco quale causa o concausa di patologie broncopolmonari Le interazioni tra i principali farmaci antifumo (Vareniclina, Bupropione, Nicotina) e le terapie delle più comuni patologie broncopolmonari Dott. Valerio Manno U.O. di Medicina Interna Laboratorio di Fisiopatologia Respiratoria 2004 SURGEON GENERAL’s REPORT: LE CONSEGUENZE PER LA SALUTE DEL FUMO EFFETTI AVVERSI DEL FUMO SULLA SALUTE • Cancro • • • • • • • Malattie Cardiovascolari Malattie Respiratorie Complicanze ostetriche Osteoporosi Parodontiti e Periodontiti Cataratta Complicanze Postoperatorie USDDHHS. (2004). The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. TABACCO e CANCRO: Tumori causati dal tabacco • • • • • Polmone Laringe Cavo Orale e faringe Esofago Pancreas Vescica e rene Cervice Stomaco Midollo osseo (Leucemia mieloide acuta) USDHHS. (2004). The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. TABACCO e CANCRO: CARCINOGENI nel fumo di TABACCO – Idrocarburi policiclici aromatici • Benzopirene • Benzantracene – – – – – – – Nitrosamine Tabacco-specifiche Amine Aromatiche Formaldeide Benzene Cloruro di Vinile Cadmio Polonio – 210 Radioattivo TABACCO e CANCRO: MECCANISMI di CARCINOGENESI Dipendenza da Nicotina fumo di tabacco PAHs, nitrosamine detossicazione Escrezione Altri carcinogeni Metabolica Attivazione Metabolica Addotti al DNA Riparazione DNA normale Persistenza/miscodifica Apoptosi Mutazione, altro Hecht. (1999). J Natl Cancer Inst 91:1194–1210. Cancro Intervallo di 20 anni fra fumo di sigarette e cancro del polmone DANNI DA FUMO E DIMENSIONE DEL PROBLEMA IN ITALIA Il fumo provoca 85.000 morti/anno di cui: - 45.000 per tumori (30.000 per ca polmonare e 15.000 per ca vescica, cavo orale, faringe, laringe) - 25.000 per bronchite cronica ed enfisema polmonare - 15.000 per patologia vascolare cardiaca e cerebrale. N (Migliaia) Numero di morti da tabacco Un raffronto (dati USA) 500 400 300 200 100 0 Morti annue da fumo Morti Morti Morti da fumo nella Per di tabacco II guerra Incidenti ambientale mondiale stradali Morti di Morti AIDS Guerra Vietnam 19831990 Morti Per omicidi Morti Per droga FUMO E MALATTIE RESPIRATORIE • Malattie respiratorie acute – Tratto respiratorio superiore • Riniti, laringiti, faringiti, sinusiti – Tratto respiratorio inferiore • Bronchiti, polmoniti • Malattie respiratorie Croniche Ridotta funzione respiratoria nel bambino Sintomi Respiratori in bambini e adulti Tosse, catarro, broncospasmo, dispnea Scarso controllo dell’asma Broncopneumopatia Cronica ostruttiva Polmonite interstiziale desquamativa Fibrosi polmonare La BPCO è una malattia prevenibile e curabile caratterizzata da una limitazione ostruttiva al flusso aereo non completamente reversibile. Ha carattere evolutivo ed è associata ad una eccessiva risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori (fumo di sigaretta) a carico delle vie aeree e dei polmoni Le riacutizzazioni e le comorbidità contribuiscono alla gravità della BPCO nel singolo paziente Il paziente con BPCO Generalmente ha più di 35 anni Fumatore o ex fumatore Si presenta con: tosse Produzione di escreato Fiato corto Bronchiti Ricorrenti La dispnea è il motivo più frequente di ricorso al medico La prevalenza della BPCO aumenta con l’età La prevalenza aumenta con il n. di sigarette fumate La mortalità è destinata ad aumentare La mortalità femminile ha raggiunto quella maschile DANNI DA FUMO E DIMENSIONE DEL PROBLEMA IN ITALIA Il fumo provoca 85.000 morti/anno di cui: - 45.000 per tumori (30.000 per ca polmonare e 15.000 per ca vescica, cavo orale, faringe, laringe) - 25.000 per bronchite cronica ed enfisema polmonare - 15.000 per patologia vascolare cardiaca e cerebrale. La BPCO è sottodiagnosticata La BPCO è sottodiagnosticata Perché la BPCO è sottodiagnosticata? • Tosse e catarro vengono spesso considerati “normali” nei fumatori. • I sintomi della BPCO (specie la dispnea) sono spesso confusi con quelli dell’invecchiamento • La BPCO è misconosciuta dalla popolazione Danni da fumo e genetica Non Fumatori Fumatori Low african ancestry High african ancestry Iniziativa strategica mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO Diagnosi SINTOMI Mancanza di respiro Tosse cronica Espettorato cronico FATTORI DI RISCHIO Fumo di tabacco Esposizione lavorativa Inquinamento domestico o ambientale SPIROMETRIA: indispensabile per porre diagnosi definitiva La spirometria rappresenta lo strumento diagnostico meglio standardizzato, più riproducibile ed oggettivo; esso costituisce il gold standard nella diagnosi e nella valutazione della BPCO Esecuzione della spirometria Capacità vitale forzata Dopo avere spiegato lo svolgimento della prova, si applica lo stringinaso Capacità vitale forzata Il paziente si collega al boccaglio monouso e inspira profondamente (inspirazione massimale) Capacità vitale forzata Il paziente espira vigorosamente per almeno sei secondi. L’operatore lo incita con suggerimenti stimolandolo a proseguire fino all’obiettivo FEV1 - forced expiratory volume 1 sec VEMS – vol. Espirat. Massimo nel 1 sec. FVC – (forced vital capacity) CVF – capacità vitale forzata FEV1 / FVC % È l’indice spirometrico per distinguere l’ostruzione dalla restrizione Metabolismo dei farmaci Il destino di un farmaco DOSE ASSORBIMENTO LEGAME PROTEICO LEGAMI NON SPECIFICI PLASMA LIBERO ELIMINAZIONE METABOLISMO TESSUTI ESCREZIONE RENALE FARMACOCINETICA DISTRIBUZIONE LEGAME RECETTORE EFFETTI FARMACODINAMICA Citochromo P450 (CYP) • Una “super-famiglia” di enzimi con una ampia variabilità di selettività per i diversi substrati. • La nomenclature è basata sulle omologie condivise delle sequenze di aminoacidi (attualmente 18 famiglie e oltre 50 isoforme identificate nel genoma umano) Tre tipi di interazioni • Substrato (un enzima compie una reazione sul medicamento) • Inibizione (un farmaco si lega fortemente all’enzima da impedirgli di metabolizzarne altri.) • Induzione (il farmaco interagisce con l’enzima in modo da indurne la produzione aumentandone la quantità e la capacità metabolica – richiede tempo!) Enzimi della Fase I del metabolismo dei farmaci (ossidoriduzione – idrossilazione) CYP2E1 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 CYP2A6 CYP1B1 CYP1A1/2 CYP3A4/5/7 others epoxide hydrolase Esterases/amidases ALDH NQ01 ADHDPD CYP3A4/5/7 CYP2E1 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 CYP2A6 CYP1B1 CYP1A1/2 others epoxide hydrolase esterases NQ01 DPD ADH ALDH CYP: cytochrome P450, NQ01: NADPH:quinone oxidoreductase (DT diaphorase); DPD: dihydropyrimidine dehydrogenase; ADH: alcohol dehydrogenase; ALDH: aldehyde dehydrogenase Evans and Relling, Science (1999) Enzimi della fase II del metabolismo dei farmaci (coniugazione) COMTHMT TPMT STs GST-A GST-P GST-T GST-M UGTs NAT2 NAT1 UGTs TPMT COMT HMT STs GST-A GST-P GST-T GST-M NAT2 NAT1 others others Evans and Relling, Science (1999) HMT: histamine methyltransferase; TPMT: thiopurine methyltransferase; COMT: catechol O-methyltransferase; UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transferases; ST: Sulfotransferase; GST: Glutathione-S-Transferases Interazioni fumo - farmaci Terapia farmacologica della disassuefazione al fumo Farmaci per la BPCO Broncodilatatori adrenergici anticolinergici Steroidi inalatori Teofillina Steroidi sistemici Inibitori della PDE4 (roflumilast) Bupropione Substrati, Induttori e Inibitori del CYP Umano CYP1A2 CYP2B6 Bupropion Midazolam Tamoxifen Verapamil Testosterone Substrates Caffeine Imipramine Tacrine Theophylline R-warfarin Inhibitors Ciprofloxacin Furafylline Mibefradil Ticlopidine Ketoconazole Tranylcypromine Troglitazone Orphenadrine Inducers Insulin Omeprazole (Cruciferous vegetables) (Char-grilled meat) (Tobacco) Dexamethasone Phenobarbital Rifampin Sodium valproate CYP2C9 CYP2C19 Diclofenac Losarten Phenytoin Tolbutamide S-warfarin Omeprazole Phenytoin Indomethacin R-warfarin Fluconazole Isoniazid Sulfaphenazole Paroxetine Rifampin Secobarbital Cimetidine Ketoconazole Paroxetine Ticlopidine Prednisone Rifampin CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Bufuralol Codeine Desipramine Lidocaine Acetaminophen Ethanol Chlorzoxazone Sevoflurane Nifedipine Erythromycin Midazolam Testosterone Quinidine Methadone Cimetidine Fluoxetine None identified Disulfiram Ethanol Isoniazid (Starvation) Ketoconazole Erthyromycin Grapefruit juice Ritonavir Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Rifampin La lista completa è reperibile presso: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Abbassano la soglia convulsiva Cautela in associazione con bupropione Vareniclina Farmacocinetica: La maggior parte del composto attivo è escreto immodificato a livello renale (92–93%). In piccola parte è glucuronato, ossidato N-formilato o coniugato ad un esoso elimination half-life is about 24 hours. Non presenta interazioni con Grazie dell’attenzione! Chi dovrebbe essere sottoposto a trattamento farmacologico? • Chi ha tentato varie volte di smettere senza successo • Chi fuma oltre un pacchetto (20 sigarette) al giorno • Chi non sopporta l’astinenza da nicotina Rischio relativo di morte per cancro del polmone 25 20 15 Men Women 10 5 0 <1y 3-5y 6-10y 11-15y >15y Anni dalla cessazione del fumo American Cancer Society Gestione dei micronoduli polmonari Uso della spirometria in Medicina Interna Pazienti con diagnosi di BPCO % rispetto al totale 11.176 10,9% Procedure di spirometria 457 % rispetto a totale BPCO 4,1% BPCO: iter diagnostico Quali esami sono utili nella valutazione del paziente con BPCO ? Spirometria Funzionalità Polmonare completa RX torace TC spirale o HRTC Test allergometrici Saturazione d’O2 (a riposo, in esercizio, notturna) – Emogasanalisi – – – – – – DAXAS • • • • Uno dei principali passaggi nel metabolismo di roflumilast è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione sulla fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi clinici di interazione con gli inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazolo hanno dimostrato aumenti del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (ovvero esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido). Studi di interazione con l’inibitore del CYP1A2 fluvoxamina, e con gli inibitori di CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 59%, 25% e 47%. Una combinazione di Daxas con queste sostanze attive potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con Daxas deve essere riconsiderato La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast. La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%. Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale. VARENICLINE • Pharmacokinetics[edit] • Most of the active compound is excreted renally (92–93%). A small proportion is glucuronidated, oxidated, N-formylated or conjugated to a hexose.[21] The elimination half-life is about 24 hours. teofillina La teofillina viene ampiamente metabolizzata nel fegato (fino al 70%). Subisce N-demetilazione attraverso il citocromo P4501A1 e P4501A2. Un piccolo aumento del dosaggio può provocare un aumento sproporzionatamente grande delle concentrazioni sieriche. I fumatori e le persone con insufficienza epatica metabolizzano la teofillina in modo diverso. Gli idrocarburi policiclici aromatici presenti nel fumo di sigaretta infatti sono in grado di indurre i citocromi P4501A1 e P4501A2 . Il citocromo P4501A2 (CYP1A2) rappresenta circa il 10-15% del contenuto totale di citocromi del fegato umano ed è il principale enzima coinvolto nel metabolismo di numerosi farmaci e sostanze (imipramina, propranololo, clozapina, caffeina ed altre ancora), la cui assunzione pertanto determina una ampia variabilità del metabolismo della teofillina. IRV ~ 3000 ml VC Volume (Litri) ~ 5000ml TV ~ 500 ml ERV ~ 1500 ml RFC ~ 3000ml RV ~ 1500 ml Tempo (Sec) Tidal Inspiratory Volume=Volume Reserve Volume=Volume Volume=Volume Corrente: è il volume di Riserva Riserva di aria Inspiratoria che entra ed Expiratory Reserve di Espiratoria : : esce Vital Capacity=Capacità : essere èche il può massimo volume di aria che può essere èadilogni massimo attodi respiratorio volume aria normale. Riveste esseresuccessivamente significato introdotta trascurabile nel polmone sotto volume ariaVitale chedipuò espulsa ad una successivamente il profilo ad una diagnostico normale inspirazione. normale espirazione. espirata lentamente partendo dalla capacità polmonare totale (TLC). Si riduce particolarmente nelle patologie polmonari di tipo restrittivo.
