VA RICE LLA dal racconto alla clinica a cura di giovanni gabutti Varicella Dal racconto alla clinica A cura di Giovanni Gabutti Realizzato con il contributo educazionale di © copyright 2015 by Percorsi Editoriali di Carocci editore, Roma Progetto grafico e impaginazione Ulderico Iorillo e Valentina Pochesci Riproduzione vietata ai sensi di legge (art. 171 della legge 22 aprile 1941, n. 633) Senza regolare autorizzazione, è vietato riprodurre questo volume anche parzialmente e con qualsiasi mezzo, compresa la fotocopia, anche per uso interno o didattico. Indice Storie per riflettere La maestra di Giovanni Gabutti I test di specializzazione di Giorgio Conforti E se rimango incinta? di Rocco Russo Un amico filosofo di Alberto Tomasi Schede informative Il responsabile Epidemiologia L’infezione e la malattia Complicanze La varicella in gravidanza Herpes zoster Come diagnosticare con i test Come si cura la varicella La profilassi La vaccinazione Le strategie vaccinali Controindicazioni e precauzioni Profilassi postesposizione Comunicazione ai genitori Per approfondire… La maestra di Giovanni Gabutti Ambulatorio del Dipartimento di Prevenzione-S.C. Igiene e Sanità Pubblica. Giovane donna Buongiorno, avrei bisogno di alcune informazioni sulla varicella. A chi potrei rivolgermi? Operatore sanitario Buongiorno! Se è per un appuntamento per la vaccinazione posso provvedere io. Se invece ha bisogno di indicazioni di carattere tecnico/scientifico chiamo subito il medico in servizio. Giovane donna Grazie. Vorrei avere qualche informazione su come comportarmi. Ieri ho avuto un contatto con un bambino affetto da varicella. Operatore sanitario Chiamo subito il medico. Medico Buongiorno signora. In cosa posso esserle utile? L’infer- miera mi ha detto che ha bisogno di informazioni sulla varicella. Giovane donna Sì, grazie. Sono una maestra, insegno alle scuo- le elementari. Oggi ho saputo che un mio allievo è a casa con la varicella e mi sono un po’ preoccupata! Stando ai ricordi di mia madre, infatti, non ho avuto questa malattia. Alcune colleghe mi hanno detto che in questi casi il rischio di contagio è molto alto. 5 Medico In effetti, l’avere avuto un contatto stretto e prolungato, come probabilmente ha avuto lei, con una persona contagiosa comporta un alto rischio di infezione. Giovane donna Corro qualche rischio particolare? Medico La varicella, ovvero il virus varicella zoster (VZV), è ritenuta da molti una malattia infettiva banale e senza conseguenze. Questa convinzione nasce dal fatto che, nella maggior parte dei casi, la malattia si registra nei bambini che, se sono sani, non hanno solitamente complicanze. Nell’infanzia, infatti, la malattia decorre nel modo classico: eruzione cutanea, prurito intenso, febbre, malessere generale; tutto si risolve nell’arco di alcuni giorni. Tuttavia, anche in età pediatrica vengono riportate a volte delle complicanze, talora gravi. In età adulta, poi, l’infezione ha un decorso più lungo e una sintomatologia più importante. Inoltre, considerato che lei è giovane e in età fertile, l’infezione da VZV in una donna gravida recettiva, seppur raramente, può esitare in forme clinicamente molto gravi, sia nella donna che nel bambino. Lei è in gravidanza? Giovane donna No, non sono incinta. Tra le tante cose che ho sentito, mi è sembrato di capire che la varicella ha anche a che fare con il “fuoco di Sant’Antonio”. È vero? Medico Sì, è vero, è proprio così. Durante la varicella, il virus ha la capacità di latentizzarsi, di “nascondersi” cioè a livello dei gangli dei nervi sensoriali. La riattivazione, anche a distanza di molti anni dalla varicella, determina lo zoster, conosciuto come fuoco di Sant’Antonio, la cui frequenza aumenta notevolmente con l’avanzare dell’età. Clinicamente lo zoster è caratterizzato da una manifestazione cutanea simile a quella della varicella, ma localizzata in genere in un solo distretto corporeo; persiste circa 6 2-3 settimane e si accompagna a dolore moderato/severo. In una percentuale di pazienti il dolore rimane alcune settimane e talvolta mesi o anni, diventando dolore cronico. Giovane donna Ora sì che sono preoccupata! Cosa posso fare? Devo prendere qualche medicina? Medico Tenga presente che il soggetto affetto da varicella, in questo caso il suo alunno, era contagioso già da qualche giorno prima della comparsa della manifestazione cutanea e continuerà a esserlo fino alla caduta delle croste dell’ultima gettata di vescicole. Ciò significa che lei è sicuramente stata esposta al rischio di contagio. Detto questo, ha fatto bene a venire subito a chiedere informazioni perché proprio nel caso della varicella c’è un’indicazione specifica all’uso del vaccino anche post-contagio. Giovane donna Non ho capito bene. Mi può dire qualcosa in più? Medico Certo! In generale, la vaccinazione serve a proteggere le persone nei confronti di una malattia infettiva e va eseguita prima dell’esposizione all’agente infettante. In alcuni casi, e la varicella è uno di questi, è possibile invece intervenire anche dopo il presunto contagio, massimo entro 72 ore, in modo da evitare l’insorgenza della malattia o da attenuarne comunque i sintomi. Nel suo caso, quindi, siamo nella condizione ideale per procedere alla vaccinazione. Giovane donna Ma la vaccinazione è sicura? Cosa devo aspettarmi? Medico La vaccinazione è ben tollerata e sicura. Lei dovrebbe ricevere 2 dosi: una, se vuole, anche oggi stesso e la seconda tra 4-6 settimane circa. Cosa dice, procediamo? 7 Giovane donna Ho capito. La ringrazio per tutte le informazio- ni e sono pronta a ricevere la prima dose del vaccino! Posso già fissare l’appuntamento per la seconda dose? Medico Certamente. Prendo il vaccino e lo facciamo subito. arato... p im o m ia b b a Cosa Il contatto stretto e prolungato con una persona infetta comporta un alto rischio di infezione L’infezione da VZV in una donna gravida recettiva, seppur raramente, può esitare in forme clinicamente molto gravi, sia nella donna che nel bambino Durante la varicella il virus può latentizzarsi a livello dei gangli dei nervi sensoriali, riattivandosi, anche a distanza di molti anni, e provocando il cosiddetto fuoco di Sant’Antonio La vaccinazione contro la varicella può essere eseguita an- che dopo il presunto contagio, massimo entro 72 ore, in modo da evitare l’insorgenza della malattia o da attenuarne comunque i sintomi 8 I test di specializzazione di Giorgio Conforti Ambulatorio del pediatra di famiglia, dottor Giovanni. Squilla il telefono. È la sua allieva Anna, specializzanda in Medicina. Giovanni Pronto? Anna Ciao Giovanni, sono Anna! Giovanni Ciao, come va? Hai dato l’esame di specialità? Sei fi- nalmente una dei nostri? Anna No, l’hanno spostato di un mese per il solito ricorso al TAR di un non ammesso... Tu, piuttosto, come stai? Giovanni Bene bene, sommerso di appuntamenti... Veramente ora no, mi sono preso un’oretta di buco per preparare il mio intervento al Congresso della FIMP di Roma... Anna Ascolta, a dir la verità, ti volevo chiedere il solito favore... Giovanni Dimmi! Anna L’esame prevede dei test a risposta multipla e credo che alcuni vertano sulle malattie infettive e sui vaccini. Ci hanno dato un file con le possibili domande. Non è che hai un po’ di tempo... tu dall’alto della tua esperienza… 9 Giovanni Ecco! Mi hai incastrato un’altra volta! Passa domani a fine studio che vediamo assieme questi test. Anna Grande! A domani! Il giorno successivo, alle ore 18, in ambulatorio. Giovanni Allora, vediamo questi test. Anna Li ho scorsi, non sono facilissimi, almeno per me, e riguar- dano tutti casi clinici di varicella. Ecco il primo. La mamma di Giacomo telefona al pediatra molto preoccupata perché ha saputo che il giorno prima suo figlio ha giocato con un amichetto poi ammalatosi di varicella. Siccome lei è sottoposta a chemioterapia per un tumore al seno e non è immune per la malattia, chiede cosa deve fare, se andare all’IST o altro. Le possibili risposte sono: a) somministrare subito l’aciclovir al figlio b) vaccinarlo contro la varicella subito c) assumere l’aciclovir alla prima insorgenza della malattia nel figlio d) fare lei subito la vaccinazione Secondo te, Giovanni, qual è la risposta giusta? Giovanni Direi la b), vaccinare il figlio. Il contagio è recentissi- mo, non è un’epidemia da asilo che non sai quando sia partita e quindi è circoscrivibile a 12 ore prima. Si fa in tempo a immunizzare il bambino e a evitare, probabilmente, una varicella in un soggetto a rischio, la mamma... Anna Dici? E vaccinare lei, invece? Giovanni Ragiona: è immunodepressa e il vaccino è a virus vivo. O non risponde o potrebbe avere qualche reazione in più... meglio bloccarla nel figlio. 10 Anna Convincente! Vediamo il secondo quesito. Angela, una bambina di tre anni, presenta 5 pustole sul pancino che il pediatra ha diagnosticato come varicella. In casa c’è un fratellino di sei mesi. Cosa pensate di fare? a) dare subito al lattante l’aciclovir per evitare la malattia b) dare l’aciclovir al lattante solo al comparire delle pustole c) non fare nulla perché l’aciclovir non è efficace d) dare l’aciclovir subito a entrambi Giovanni Ora rispondi te però! Non far fare tutto a me! Anna Beh, visto che il lattante a quell’età non è vaccinabile… Giovanni Giusto... quindi? Anna Dare l’aciclovir alla grande? Giovanni Possibile. Forse le durerà meno ma è probabile che, vi- vendo nella stessa casa, abbia contagiato il fratello già nei giorni precedenti. Anna Allora lo darei al lattante. Forse, a quell’età, la varicella può essere più forte. Giovanni Già, meglio prevenire con il farmaco che può ridurre la comparsa della varicella dopo esposizione a persona suscettibile. Ricordati che l’uso sotto l’anno di età è off label, ma se spieghi bene tutto alla madre e le fai firmare il consenso, puoi usarlo con relativa tranquillità. Aspettare gli eventi non serve. Anna Bene, mi hai convinto! Ma ora senti questa… Federico, 13 anni, ha fatto la vaccinazione antimorbillo parotite rosolia 20 giorni fa. Ora la madre, siccome a scuola ci sono dei casi di varicella, vuole vaccinarlo. Cosa è giusto fare: 11 a) vaccinarlo subito b) aspettare tre mesi c) aspettare un mese Giovanni Tu che faresti? Anna Beh, se a scuola ci sono dei casi meglio farla subito, no?! Giovanni Bocciata! Sono vaccini con virus vivi!!! Devono passa- re almeno 30 giorni fra una vaccinazione e l’altra. O li fai insieme oppure l’intervallo è questo. È per evitare che il secondo sia meno efficace. Anna Capisco che devo studiare di più... Ma questo? La mamma di Carlo vuole vaccinare suo figlio per la varicella ma ha timore perché il ragazzo ha manifestato in passato shock anafilattico da alimenti, uova e arachidi. Consigli di: a) vaccinarlo in ambiente protetto b) vaccinarlo come tutti i bambini perché nel vaccino non ci sono proteine dell’uovo c) non vaccinarlo affatto perché non si sa mai Giovanni Secondo te, Anna, ci sono proteine dell’uovo nel vac- cino? Anna Non dovrebbero… Giovanni Infatti, però… Anna …però ha avuto uno shock da alimenti... Giovanni Anche se fosse stato uno shock da farmaci o da puntu- ra di insetto non cambierebbe. Ne ha avuto almeno uno, quindi è un soggetto a rischio e serve un ambiente protetto. Anna Ma costa! 12 Giovanni Costa, è vero, ma un rischio c’è! Pur di vaccinare ben venga la disponibilità del collega ospedaliero. Qui c’è l’indicazione. Anna Poi l’amministrazione della ASL ti farà le pulci sulla spesa… Giovanni A ciascuno il suo mestiere! Voglio vedere... Anna Ok, dritto allo scopo, mi piaci... Ne ho imparate qui di cose, facendo tutoraggio… Senti ora l’ultimo quiz. Carla ha fatto il vaccino antivaricella 20 giorni fa e questa sera ha un forte torcicollo. La mamma le vorrebbe dare un’aspirina perché con lei ha sempre funzionato, Può dargliela tranquillamente? a) perché no? Basta che sia a stomaco pieno e non prenda più di 4 compresse al giorno b) non prima di 6 settimane c) non prima di 4 settimane Giovanni Che faresti? Anna Di sicuro, se hanno fatto questa domanda, significa che c’è qualcosa che non va in questo abbinamento. Giovanni Fuochino… Anna Aspirina e influenza non vanno bene insieme. Ma anche l’aspirina e la varicella?! Giovanni Brava, in effetti l’incidenza della sindrome di Reye au- menta se si somministra il farmaco entro 6 settimane dalla vaccinazione antivaricella. Anna Allora è meglio evitare, visto che ci sono delle alternative... Giovanni Giusto! Che si fa ora? Si va a prendere una pizza? Io chiamo mia moglie e tu il tuo ganzo se non è da qualche parte a vedere la Samp che mi pare giochi stasera. 13 Anna No, l’hanno rimandata per pioggia, campo impraticabile, vada per la pizza, lo chiamo... Ma nel frattempo, in attesa che risponda su what’s app, senti questa. È l’ultimissima, lo giuro! La mamma di Vittoria chiama il pediatra per sapere se, avendo sospeso la terapia con gli immunosoppressori per l’artrite, può vaccinare la figlia contro la varicella, In quale caso può farla? a) se sono stati sospesi da almeno un mese b) se sono stati sospesi da tre mesi c) può farlo subito Giovanni Tu che dici? Anna Il pediatra di solito è uno prudente... direi tre mesi. Giovanni Concordo. Però, se sono steroidi assunti a dosi piene, basta un mese: poi se necessario, una volta vaccinata, si attendono almeno 15 giorni per riprenderli. Se invece sono immunosoppressori per una leucemia, ad esempio, vanno sospesi per tre mesi come pensavi tu o dopo un anno dalla remissione completa. Anna Ho capito. Certo che vaccinare un soggetto così... Giovanni Hai ragione! Meglio vaccinare chi gli sta attorno: pa- renti, amici, compagni di scuola… È un dovere civico da diffondere. Anna Grazie Giovanni! Domani vado preparata, e stasera ti pago una pizza ai 4 formaggi... Giovanni No, invece. Stasera è il massimalista che paga. Tu pen- sa a specializzarti che fra un mese vado in ferie e ti lascio la sostituzione… 14 o... parat im o m ia b b a a s Co In un soggetto immunodepresso non è consigliabile eseguire la vaccinazione contro la varicella; è bene però immunizzare le persone con cui è a stretto contatto Il vaccino MPR e quello contro la varicella vanno somministrati insieme oppure a distanza di almeno un mese l’uno dall’altro In presenza di pregresso shock anafilattico è necessario eseguire la vaccinazione contro la varicella in un ambiente protetto Per 6 settimane dopo il vaccino contro la varicella non si dovrebbe assumere l’aspirina perché, dopo l’esposizione al virus della varicella, l’aspirina ha maggior probabilità di causare la sindrome di Reye 15 E se rimango incinta? di Rocco Russo Centro vaccinale pediatrico di una ASL: madre di un bambino e medico vaccinatore. Madre Salve dottore! Dovrei vaccinare mio figlio di 20 mesi con la prima dose del vaccino MPR, cioè contro il morbillo, la parotite e la rosolia. Medico Bene, signora. Come mai viene così tardi per vaccinare suo figlio? Ha avuto dei problemi? Madre No, dottore. Il problema è stato solo mio. Questo vaccino mi ha sempre un po’ spaventata, soprattutto per quello che avevo letto in qualche sito internet in rapporto all’autismo... Poi ho deciso di approfondire la ricerca, di informarmi meglio, e così ho scoperto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità e altre importanti istituzioni dichiarano, in maniera chiara e trasparente, sulla base di numerosi studi scientifici, l’assenza di associazione tra il vaccino MPR e l’autismo. In realtà, quindi, non ci sono dati a supporto di questo supposto nesso di causalità. Allora mi sono finalmente convinta a proteggere mio figlio contro queste malattie. Medico Bene, signora! È a conoscenza delle informazioni sul vaccino contro la varicella? 16 Madre Varicella? Non sapevo che esistesse un vaccino contro la varicella! Mi aiuti lei, per favore! Che tipo di vaccino è? Medico Il vaccino antivaricella è ottenuto con virus vivi ma resi inoffensivi; viene somministrato per via sottocutanea ed è in grado di prevenire la malattia. Esiste in due formulazioni: singola (V), oppure combinata (MPRV); quest’ultima presenta il grande vantaggio di praticare un’unica iniezione, con la quale si ha la possibilità di protezione contro quattro malattie infettive: morbillo, parotite, rosolia e varicella. Madre Mi scusi dottore, posso chiederle una cosa? In caso di contagio della varicella in gravidanza, esistono dei rischi per il feto? Medico Perché mi fa questa domanda? Madre Perché non ho avuto la varicella e ho in programma un’al- tra gravidanza. Medico Beh, signora, devo proprio risponderle di sì. In caso di contagio in gravidanza, esistono dei rischi per il feto. Il virus della varicella, infatti, attraversa la barriera placentare in circa un terzo dei casi; nel III trimestre si arriva al 50%. Il rischio di conseguenze fetali, in realtà, è molto basso. Il virus, infatti, non si associa ad aumento di abortività spontanea e la maggioranza dei dati pubblicati in letteratura fino a oggi riporta un rischio di varicella congenita compreso tra l’1 e il 2%; probabilmente è anche più basso. Madre Varicella congenita? Cos’è? Quali sono i segni di una va- ricella congenita? Medico La varicella congenita è quella che si manifesta entro i primi dieci giorni di vita del neonato. Comprende cicatrici 17 cutanee a distribuzione dermatomerica, che seguono cioè un singolo nervo spinale, difetti oculari, sviluppo anormale degli arti e alterazioni neurologiche. Madre Una domanda! Il rischio di varicella congenita varia a se- conda della fase di gravidanza in cui la madre contrae la varicella o è sempre uguale? Medico Il rischio è variabile. Dai dati scientifici in nostro pos- sesso il rischio sembra essere estremamente basso nel corso del primo trimestre (0,4%), mentre tra la 13a e la 24a settimana si attesta su valori compresi tra lo 0,5 e il 2%; dopo quest’epoca, fino al termine della gravidanza, non si riportano rischi di varicella congenita. Nel terzo trimestre di gravidanza, però, se l’infezione materna si verifica entro 1-4 settimane prima del parto, circa il 23% dei neonati sviluppa varicella nel primo mese di vita. Se la madre poi si ammala nel periodo compreso dai 5 giorni precedenti ai 2 giorni successivi al parto, il rischio di infezione severa per il neonato è piuttosto elevato. Si parla, in questo caso, di varicella neonatale. Madre Ma le moderne tecniche diagnostiche prenatali, quali, ad esempio, il prelievo dei villi coriali, l’amniocentesi e il prelievo del sangue fetale, possono permettere di scongiurare una varicella congenita? Medico No. Le metodiche di diagnosi prenatale invasiva, a cui si riferisce, risultano poco utili nella valutazione del rischio di infezione congenita, in quanto la presenza del virus nei tessuti fetali non offre alcuna informazione riguardo alla possibilità di danno. Attualmente non vengono prese in considerazione. Madre A questo punto, dottore, mi dica! Dopo quanto tempo dalla vaccinazione antivaricella posso pensare a una gravidanza? 18 Medico Le linee guida internazionali raccomandano di procra- stinare la gravidanza di almeno un mese dopo l’ultima dose di vaccino. Madre Dottore, non so come ringraziarla! Ho molto apprezzato le modalità con cui mi ha fornito le giuste informazioni sui benefici della vaccinazione antivaricella. Sono fermamente decisa, quindi, a vaccinare non solo mio figlio ma anche me stessa. Medico Bene, signora! Mi fa molto piacere di averla indotta a una scelta libera e consapevole! 19 o... t a r a p im o m ia Cosa abb Quando si cercano informazioni di carattere medico su internet è necessario accertarsi dell’autorevolezza del sito. È consigliabile affidarsi a siti di istituzioni governative e/o scientifiche La vaccinazione MPRV presenta il grande vantaggio di praticare un’unica iniezione e proteggere contro quattro malattie infettive: morbillo, parotite, rosolia e varicella Il virus della varicella passa attraverso la placenta e può dare una varicella congenita, cioè presente alla nascita. Il rischio dipende dalla fase della gravidanza: è basso nel corso del primo trimestre (0,4%); aumenta tra la 13a e la 24a settimana (0,5- 2%); dopo quest’epoca, fino al termine della gravidanza, non si riportano rischi di varicella congenita La varicella congenita si manifesta entro i primi dieci giorni di vita del neonato. Comprende cicatrici cutanee a distribuzione dermatomerica, difetti oculari, ipoplasia degli arti, alterazioni neurologiche Se la madre contrae la varicella in prossimità del parto o subito dopo il rischio di infezione severa per il neonato è piuttosto elevato (varicella neonatale) Le linee guida internazionali raccomandano di procrastina- re la gravidanza di almeno un mese dopo l’ultima dose di vaccino 20 Un amico filosofo di Alberto Tomasi Il signor G., 49 anni, è un simpatico e colto professore di filosofia, insegnante di liceo. Ci incontriamo una domenica pomeriggio, in occasione della presentazione del suo primo libro. G. mi appare fin da subito piuttosto stanco e agitato. Non fa che grattarsi il capo. “Non me lo ricordavo così emotivo”, penso. Dopo la presentazione, durante il rinfresco, ci salutiamo. “Ho un quesito per te, caro A.”, mi fa. “Non esiste vanità intelligente!”. Sono ormai abituato ai modi surreali di G., specie quando si tratta di pormi quesiti clinici che lo riguardano. Gli rispondo: “Che hai combinato stavolta?”. “Ho, ahimè, ceduto all’acquisto di un intruglio erboristico contro la calvizie e ora ho un prurito tremendo a tutta la testa. Inoltre, forse per aver passato interminabili nottatacce a preparare la presentazione del libro, mi sento piuttosto affaticato, come se stesse per venirmi la febbre”. “La febbre, caro amico filosofo, si misura e non si suppone”, rispondo. 21 “Hai ragione”, prosegue, “più tardi misuro la temperatura. Credi che possa prendere qualcosa per alleviare il prurito?”. Osservo meglio la cute tra i radi capelli e mi pare di vedere delle papule rosa. “Allergia? Follicolite?” penso. “Posso consigliarti un antistaminico. Sospendi qualsiasi intruglio ti stia applicando sul capo, misura la febbre e domani passa pure in ambulatorio, se vuoi, oppure chiamami”. Il giorno seguente ricevo la telefonata di G. “Oggi per guarire si va dal medico e non dal filosofo!” mi fa. Tuttavia, un tempo l’ars curandi prevedeva entrambe le prerogative, giacché la therapeía era ancella della sophía”. “Il che − tradotto − significa che vuoi che passi a darti un’occhiata, vero?” rispondo divertito. “Sì. La febbre non è molto alta, ma ho un gran mal di testa. Inoltre, sono pieno di macchioline rosse che mi danno un prurito tremendo. Sembrerebbero punture di insetto... Scusa tanto il disturbo, ma non è che potresti passare?”. “Ma certo!” rispondo. Dopo poco sono a casa di G. All’esame obiettivo noto che altre papule sono comparse sul viso, sulle gambe e sul tronco. Quelle presenti sul capo, invece, che non sono numerose, hanno assunto un aspetto lievemente vescicolare. La temperatura corporea, in effetti, non è alta: 37,5 C°. Non si tratta di punture di insetto, non ci sono cunicoli da scabbia. E poi, il poverino ha la febbre, ha prurito ma non dolore e le papule non hanno una disposizione tipica: posso escludere che si tratti del “fuoco di Sant’Antonio”. Sembrerebbe una forma attenuata di varicella: le papule sono in numero inferiore, ma tipiche, anche se la febbre non è elevata. 22 “Mio caro G., durante il Medioevo il termine ‘vaiolo’ era assegnato a una serie di malattie che si credevano il risultato di una maledizione. Tra queste c’era la varicella. Si pensava che attaccasse i bambini che erano stati maledetti dalla magia nera!”. “Stavolta tocca a te tradurre!” replica G. Posso sbilanciarmi con G., siamo amici da tempo e, anche se non sono certo della diagnosi, espongo la mia ipotesi: “Non è proprio un quadro tipico, ma mi verrebbe da pensare che si tratti di varicella. Sembrerebbe una forma attenuata… tuttavia, per esserne sicuri, dovresti fare degli esami”. “Questo è impossibile!” ribatte. “Sono stato vaccinato molto tempo fa, verso la metà degli anni Novanta. Prima di passare al liceo, infatti, insegnavo in una scuola elementare e ricordo bene di essermi sottoposto al vaccino perché non avevo avuto la varicella da piccolo”. “Strano, proprio strano allora! Sei sicuro? Hai conservato la documentazione?”. G. fruga tra i suoi mille libri, ma non trova nulla. Perplesso e meravigliato, consiglio comunque a G. di prendersi un periodo di riposo dal lavoro e gli prescrivo una terapia sintomatica con tachipirina e pomata antistaminica per il prurito. Gli suggerisco di chiamarmi immediatamente in caso di improvvisi peggioramenti e, se fosse riuscito a trovarla, di farmi avere la documentazione inerente la vaccinazione. Gli prescrivo anche degli esami sierologici per verificare il titolo anticorpale e, in attesa del risultato, comincio le mie ricerche bibliografiche per risolvere l’arcano. 23 Dopo tre giorni arrivano i risultati degli esami. Il profilo anticorpale mostrava segni di un’infezione acuta da varicella zoster. Il vaccino, evidentemente, non aveva funzionato! Cosa aveva interferito col funzionamento del vaccino all’epoca della somministrazione? G. aveva fatto entrambe le dosi previste? Nel frattempo, la mia ricerca bibliografica aveva prodotto risultati interessanti. Innanzitutto, avevo trovato un articolo di Katial et al.1: una giovane dottoressa di 29 anni, immunocompetente, frequentante il reparto di pediatria, era stata ripetutamente rimossa dalle sue mansioni cliniche a causa di un’anamnesi negativa per varicella e assenza di titolo anticorpale contro il virus della varicella zoster. La giovane donna aveva ricevuto 3 dosi di vaccino e continuato a presentare un titolo anticorpale negativo che era stato saggiato tramite test ELISA. Aveva avuto 3 contatti con bambini affetti da varicella, ma non aveva mai avuto manifestazioni cliniche della malattia. Il titolo anticorpale della donna presentava IgG specifiche per la varicella, ma con un titolo anticorpale insufficiente, mentre la risposta antigenica era risultata adeguata. La conclusione era stata che la donna rientrava in un sottogruppo di popolazione in cui la risposta anticorpale al vaccino VZV può essere bassa nonostante un’adeguata risposta cellulo-mediata. Purtroppo non potevo sottoporre G. a esami tanto sofisticati e, inoltre, a differenza della donna, lui aveva contratto la malattia. Dall’anamnesi recente era venuto fuori che nelle settimane precedenti aveva svolto un progetto presso una scuola elementare: 1 Katial RK, Ratto-Kim S, Sitz KV, Moriarity R, Engler RJ. Varicella immunity: persistent serologic non-response to immunization. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 May;82(5):431-4. 24 “Filosofia con i bambini”. Erano dei laboratori di arte e filosofia di un’ora ciascuno nelle varie classi. Nella scuola, venti giorni prima, si era verificato un piccolo outbreak di varicella tra bambini appartenenti a famiglie contrarie alle vaccinazioni in età pediatrica. Approfondendo ulteriormente la ricerca scopro che, in realtà, i casi di varicella tra persone vaccinate non sono poi una rarità. Uno studio condotto dal 1998 al 20052 mostra che, proporzionalmente all’aumento della copertura vaccinale nella popolazione statunitense, i “breakthrough varicella cases”, ovvero i casi di varicella in individui vaccinati, erano passati dallo 0,3% del 1995 al 68,7% del 2008. Secondo i dati epidemiologici più recenti, i casi di varicella in individui vaccinati possono presentarsi dal 20 al 27% della popolazione3. Il caso corrispondeva proprio a quello del mio amico: una forma attenuata con febbre non elevata, meno di 50 lesioni per lo più maculopapulari e poche vescicole… in letteratura è denominata VMVS, ossia Vaccine-Modified Varicella Syndrome. G. aveva sviluppato la malattia dunque e, a questo punto, restava soltanto da capire come mai il vaccino non avesse funzionato. Probabilmente la spiegazione era più “banale” rispetto al caso della dottoressa ventinovenne dell’articolo di Katial. LA VMVS può essere dovuta a diversi fattori, tra cui l’interferenza della replicazione virale del vaccino da parte di anticorpi circolanti, errori di stoccaggio, conservazione o manipolazioni del vaccino, errori nella registrazione delle dosi. Inoltre, recenti indagini hanno rilevato che l’uso di corticosteroidi, anche per via inalatoria, 2 3 CDC Atlanta. Varicella Active Surveillance Project” 1995-2008. CDC Atlanta. Varicella and Breakthrough Varicella: To Test or Not to Test. 25 negli asmatici nel periodo di somministrazione e azione del vaccino può costituire un fattore di rischio per VMVS4. Nel frattempo, il caso di G. si era risolto senza complicazioni: dopo dieci giorni di malattia e cinque di convalescenza, il mio amico era tornato in cattedra dai suoi studenti. Per fortuna, data la minor contagiosità delle forme attenuate nei soggetti vaccinati, non si erano verificati altri contagi tra i contatti diretti del professore. Non mi rimaneva, dunque, che una serie di ipotesi per spiegare il caso. Quella più probabile rimaneva la terapia condotta per l’asma. G. ricordava bene che nel periodo in cui aveva effettuato il vaccino ne aveva particolarmente sofferto e ricordava anche che, in quella fase della sua vita, non usciva mai di casa senza l’inalatore. Decido di passare da lui per discuterne. La soluzione si rivela più semplice del previsto. G., nel frattempo, era riuscito a ritrovare la documentazione relativa al vaccino, da cui risultava che era stata effettuata un’unica dose nel dicembre 1998. Le dosi di vaccino vivo attenuato da somministrare sono di norma due, a distanza di 4/8 settimane. “Il tuo caso rimane comunque infrequente ma, dalla letteratura ritrovata, non raro. Tuttavia, è uno spunto per riflettere sull’importanza di certe azioni, quali una corretta conservazione del vaccino, un’adeguata anamnesi farmacologica in seduta vaccinale 4 Galil K, Lee B, Strine T et al. Outbreak of varicella at a day-care center despite vaccination. N Engl J Med 2002;347:1909-15; Verstraeten T, Jumaan AO, Mullooly JP et al. A retrospective cohort study of the association of varicella vaccine failure with asthma, steroid use, age at vaccination, and measlesmumps-rubella vaccination. Pediatrics 2003 Aug;112(2):e98-103. 26 e una corretta registrazione delle dosi”, gli dico. “Sembrerà banale, ma è così”. “È stato un episodio increscioso”, mi risponde. “Non ricordo più se all’epoca ho dimenticato io di presentarmi alla seconda seduta oppure se non mi è stato segnalato o ricordato. Tuttavia, ho approfittato della “pausa” concessami dalla malattia per leggere e, in un libro di un noto filosofo del Novecento, ho trovato una frase che fa proprio al caso nostro: “Più che l’imprevisto, è il previsto che coglie di sorpresa l’uomo esperto”. “Hai ragione!” rispondo ridacchiando. “Pensavo già di utilizzarti come caso in letteratura e invece si è trattato soltando di un caso di ‘ordinaria sbadataggine’”. “Immagino la tua delusione”, mi fa, “ma ti rispondo con un altro aforisma: ricordati che da distrazione a distruzione è un attimo!”. 27 to... para im o m ia b b a a s o C Anche individui vaccinati possono contrarre la varicella. Si manifesta in una forma attenuata, con febbre non elevata, meno di 50 lesioni per lo più maculopapulari e poche vescicole… In letteratura è denominata VMVS, ossia Vaccine-Modified Varicella Syndrome Tra i fattori di rischio della VMVS c’è l’uso di corticosteroidi, anche per via inalatoria, negli asmatici nel periodo di somministrazione e azione del vaccino Per evitare il rischio di VMVS è opportuno somministrare due dosi di vaccino a distanza di 4/8 settimane Per la buona riuscita della vaccinazione è importante una corretta conservazione del vaccino, un’adeguata anamnesi farmacologica in seduta vaccinale e una corretta registrazione delle dosi 28 Schede informative Il responsabile Il virus della varicella-zoster (VZV) è un herpes virus ( Figura 1) che nel corso dell’infezione primaria, denominata varicella, ha la capacità di latentizzarsi, localizzandosi soprattutto a livello dei gangli sensoriali. La ripresa della fase litica, o slatentizzazione, comporta il quadro clinico noto come herpes zoster o fuoco di Sant’Antonio (HZ). Figura 1. Il virus della varicella-zoster 29 La riattivazione è associata a un calo della risposta cellulo-mediata (CMI) come conseguenza naturale dell’immunosenescenza o come risultato di immunosoppressione. Il VZV riattivato causa un rash cutaneo che interessa uno o più dermatomeri innervati da un singolo nervo sensitivo. La risposta immunitaria all’infezione da VZV coinvolge l’immunità innata, l’immunità umorale, con la produzione di IgM e di IgG specifiche, e l’immunità cellulo-mediata (CMI). Gli anticorpi di classe IgM tendono a scomparire entro pochi mesi, mentre le IgG persistono dopo l’infezione primaria contribuendo a proteggere dalle reinfezioni. La CMI è ritenuta essenziale e necessaria per l’eliminazione intracellulare degli agenti patogeni. L’infezione naturale da VZV induce una risposta immune di lunga durata nei confronti della forma clinica, che tende a perdurare in rapporto sia a contatti con l’agente presente nell’ambiente (booster esogeni) sia a riattivazioni asintomatiche (booster endogeni). Su quest’ultimo punto, tuttavia, non esiste un consenso uniforme. L’immunità acquisita naturale che si sviluppa nel corso dell’infezione da VZV non previene né la latentizzazione né la possibile successiva riattivazione che esita in HZ. La mancanza di anticorpi specifici non implica necessariamente una suscettibilità; circa il 20% delle persone >55 anni di età non ha una CMI specifica misurabile anche se è anamnesticamente positivo per varicella e presenta anticorpi anti-VZV. Certamente ogni caso di HZ è correlato a una diminuzione dei linfociti T-specifici ( Figura 2). Epidemiologia L’uomo costituisce l’unico serbatoio di infezione. La varicella è una malattia endemica, con riaccensioni epidemiche. L’epidemiologia 30 Figura 2. VZV: etiopatogenesi 3 Riattivazione sintomatica: herpes zoster 1 Infezione primaria da VZV: varicella Il VZV segue la terminazione sensitiva corrispondente sino alle diramazioni cutanee e causa l’herpes zoster clinicamente evidente Il VZV migra attraverso la fibra nervosa sensitiva sino al ganglio corrispondente della radice nervosa dorsale Durante la riattivazione, il ganglio nervoso è sede di replicazione virale con conseguente danno neuropatico della fibra nervosa 2 Il VZV diventa latente a livello del ganglio e persiste per tutta la vita dell’individuo: latenza dello zoster risulta assolutamente non correlata agli outbreak epidemici di varicella. In epoca prevaccinale la varicella era una malattia tipica dei bambini nelle fasce d’età scolastiche, con un impatto notevole in termini di incidenza, ospedalizzazioni e decessi. Ad esempio, negli USA in epoca preimmunizzazione si stimavano circa 4.000.000 di casi/anno, 10.000 ospedalizzazioni e 100 decessi. 4.000.000 casi/anno epo 10.000 ospedalizzazioni 100 decessi ca p re im mu n iz za z ion e 31 Le prime esperienze di vaccinazione hanno permesso di dimostrare che con l’incremento progressivo dei tassi di copertura si conseguiva una diminuzione dell’incidenza, particolarmente evidente nella fascia d’età 1-4 anni direttamente coinvolta dagli interventi vaccinali, ma anche nelle altre fasce di età (effetto immunità di gregge). Negli USA, dieci anni dopo l’inizio della vaccinazione, avvenuta nel 2005, l’incidenza della varicella era scesa dell’89,8%, con un decremento maggiore (90-95%) nei primi nove anni di vita, ma con evidenza di herd immunity anche negli adulti. 2005 . 1 0a nn riduzione dell’89,9% dell’incidenza della varicella id o po in izi o va cci n azio ne Ugualmente in Europa, nell’epoca prevaccinale, la varicella era una malattia della prima infanzia. Gli studi sieroepidemiologici condotti nei diversi paesi europei hanno dimostrato l’impatto del virus soprattutto nella fascia 5-9 anni, età coincidente con la frequentazione della scuola primaria. La diversa strutturazione sociale, scolastica ed educativa nei singoli paesi potrebbe spiegare le differenze, anche significative, nella diffusione del virus nelle diverse nazioni ( Figura 3). 32 Figura 3. Sieronegatività per VZV in alcuni paesi europei Fonte: modificata da Nardone A et al., Vaccine, 2007; 25: 7866-72. 33 Nel 2009, in Europa il tasso di ospedalizzazione per varicella variava da 1,3 a 4,5/100.000 persone per anno. In Italia è stata dimostrata una modalità di circolazione del VZV significativamente diversa da quella degli altri paesi, specie del Nord Europa, essendo il numero di suscettibili più elevato per tutte le fasce di età, specialmente nei giovani adulti, dove le manifestazioni cliniche dell’infezione possono essere più severe e l’incidenza di complicazioni maggiore. Da sottolineare la prevalenza elevata (17-27%) di donne sieronegative tra i 17 e i 30 anni, indicativa di un potenziale aumentato rischio nel nostro paese di varicella in gravidanza. 200 9 s ta so di osped al za zio ne 1,3 a 4,5 su 100.000 persone per anno iz In Italia, nell’epoca prevaccinale, si stimava un numero di casi annui di varicella che approssimava quello di una coorte di nuovi nati (circa 500.000). Nel periodo 2001-2010 l’incidenza della varicella in Italia è stata complessivamente pari a 150,7 casi per 100.000 abitanti, raggiungendo 948,6 casi/100.000 nell’età pediatrica; nel corso degli anni, il tasso di incidenza è progressivamente diminuito (102,6/100.000 nel 2010) ( Figura 4). 34 Figura 4. Andamento delle notifiche per varicella in Italia, 2001-2010 140000 250 120000 Numero di casi 100000 150 80000 60000 100 40000 Incidenza (per 100.000) 200 50 20000 0 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Numero di casi 2007 2008 2009 2010 Incidenza (x 100.000) Fonte: modificato da Trucchi C. et al., J Med Microbiol jmm.0.000061; published ahead of print, March 26, 2015. Nel periodo 2001-2010 sono state complessivamente registrate 20.295 ospedalizzazioni (media annuale 3,4/100.000), il 68,4% delle quali nella fascia fino a 14 anni di età. I decessi da varicella sono stati in media 4-5 ogni anno. 20 20 01 - a 1 4 a n ni 10 20.295 ospedalizzazioni 4% fascia 35 fi no 68, Nelle Regioni che per prime hanno implementato la vaccinazione universale, i tassi di notifica e di ricoveri sono significativamente diminuiti nel corso degli anni ( Figura 5). CV - Copertura vaccinale (%) Numero di ricoveri ospedalieri (per 100.000) Figura 5. Andamento delle coperture vaccinali e dei ricoveri per varicella in Sicilia, Veneto, Puglia e nelle Regioni che non avevano ancora introdotto la vaccinazione, 2001-2010 Sicilia Veneto Puglia Altre regioni Sicilia Veneto Puglia Fonte: modificato da Trucchi C et al., J Med Microbiol jmm.0.000061; published ahead of print, March 26, 2015. Nei paesi che hanno introdotto la vaccinazione si è riscontrata una diminuzione delle segnalazioni in tutte le fasce d’età pediatriche per il progressivo instaurarsi di una herd immunity e non si è assistito al temuto shift dell’età media dei casi verso le fasce d’età adulte. L’infezione e la malattia Il virus della varicella-zoster viene trasmesso da persona a persona per via aerea attraverso le goccioline di Flügge o per contatto di un soggetto suscettibile con le lesioni cutanee di un paziente 36 affetto da varicella o herpes zoster. Il paziente affetto da HZ diffonde il virus prevalentemente attraverso le lesioni cutanee. L’incubazione solitamente dura da 14 a 21 giorni (fino a 28 giorni in riceventi di immunoglobuline). All’incubazione segue il tipico esantema con il susseguirsi di diverse gittate di vescicole per circa 3-4 giorni ( Figure 6, 7 e 8). Figura 6. Vescicola della varicella Figura 7. Varicella: esantema in vari stadi evolutivi 37 Figura 8. Distribuzione dell’esantema della varicella 38 Il periodo di massima contagiosità inizia 1- 2 giorni prima dell’esantema e continua fino alla caduta delle croste dell’ultima gittata di vescicole. Alcuni giorni prima dell’esantema, si può avere una fase prodromica aspecifica con febbre, malessere, cefalea, dolori addominali. da 14 a 21 gg (fino a 28 in riceventi di immunoglobine) INCUBAZIONE da 3 a 4 gg ESANTEMA caduta croste ultime vescicole MASSIMA CONTAGIOSITÀ Complicanze La varicella viene generalmente considerata una malattia infettiva a decorso benigno; questo è vero per i bambini sani che presentano un tasso di complicanze pari al 3-5% degli ammalati. Tuttavia, il tasso di complicanze aumenta sostanzialmente nei neonati (<1 anno di età) e nei soggetti di età >15 anni ( Figure 9 e 10). Il decorso della varicella è quindi più aggressivo nell’adolescente, nell’adulto e soprattutto nelle persone immunodepresse. Le complicanze di questa patologia infettiva possono essere classificate in infettive, neurologiche ed ematologiche. 39 e inf zioni cutanee 20-50% di tu z an c i l tte le comp e La sovrainfezione batterica delle lesioni cutanee (da S. aureus o S. pyogenes) e le forme invasive da Streptococco gruppo A rappresentano le principali complicanze nei bambini. Le infezioni cutanee costituiscono il 20-50% di tutte le complicanze della varicella e nella maggioranza dei casi esitano in cicatrici. Figura 9. Varicella grave nel neonato 40 Figura 10. Varicella grave nel bambino 41 Le complicanze neurologiche sono una delle principali cause di ospedalizzazione e si manifestano più frequentemente nei bambini tra i 5 e i 15 anni età. La forma più frequente è l’atassia cerebellare acuta (1/400 casi) che può comparire circa 1 settimana dopo l’insorgenza dei sintomi e la cui prognosi è buona. in c idenza d ’ alite cef 1 el l en 10 0 0 c as .00 L’encefalite è la più grave complicanza neurologica con un’incidenza di 1/100.000 casi di varicella; il rischio è maggiore negli adolescenti e negli adulti, i tempi di guarigione sono lunghi e sono possibili sequele anche gravi. id i va r i c el l a L’infezione da VZV è stata associata alla sindrome di Reye (encefalopatia acuta e degenerazione grassa del fegato), una condizione grave e talvolta fatale. Tuttavia, da quando è stato chiarito il legame esistente tra varicella, uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e sindrome di Reye, l’incidenza di tale complicanza è diminuita in modo significativo. La polmonite, generalmente batterica secondaria, può manifestarsi 1-6 giorni dopo l’insorgenza della varicella ed è correlata con circa il 10% delle ospedalizzazioni da varicella. La polmonite virale da VZV è rara e si registra soprattutto negli adulti (1/400 casi) e nei bambini immunodepressi. La varicella in gravidanza Un quadro particolarmente temibile è quello associato all’infezione da VZV in gestante recettiva. L’incidenza dell’infezione 42 da VZV durante la gestaINCIDENZA INFEZIONE VZV zione è stimata pari a 0,7 DURANTE LA GESTAZIONE casi ogni 1.000 gravidanze. Il virus acquisito durante 0,7 casi ogni 1.000 gravidanze l’ultimo trimestre di gravidanza può comportare un aumentato rischio per la gravida di sviluppare polmonite. Inoltre, il virus VZV può infettare il feto o il neonato in fase intrauterina (infezioni congenite), durante il travaglio del parto (infezioni perinatali) oppure dopo la nascita (infezioni postnatali). Le conseguenze della trasmissione verticale dell’agente patogeno possono essere morte intrauterina, aborto, nascita prematura, ritardo di crescita intrauterino e infine difetti di diversa entità, già evidenti alla nascita ( Figure 11 e 12) o che, più frequentemente, si manifestano come sequele. Se la madre contrae l’infezione primaria nei primi due trimestri di gravidanza, la trasmissione verticale del virus si può verificare fino al 25% circa dei casi. La sindrome da varicella congenita comporta lesioni cutanee, patologie oculari (cataratta, corioretiniti), difetti neurologici, ipoplasia degli arti, ritardo psicomotorio e atrofia muscolare ( Figura 13). Il 30% circa dei neonati affetti da sindrome da varicella congenita muore nel corso dei primi mesi di vita. Nel caso in cui la madre contragga l’infezione primaria da VZV pochi giorni prima del parto, le conseguenze possono variare da un’infezione neonatale lieve a un’infezione neonatale grave. Nel caso in cui il parto avvenga in un intervallo di tempo che va dai 4-5 giorni successivi ai 2 giorni precedenti l’insorgenza della malattia nella madre, il neonato non sarà provvisto degli anticorpi 43 materni e quindi svilupperà una forma grave di varicella (con una mortalità del 20% circa). Figura 11. Varicella neonatale 44 Figura 12. Varicella neonatale Figura 13. Varicella congenita 45 Se, al contrario, la madre sviluppa la malattia fra i 20 e i 6 giorni precedenti il parto, è probabile che il neonato sviluppi varicella in una forma lieve, venendo parzialmente protetto dagli anticorpi materni. Herpes zoster La riattivazione del virus latente, a distanza di molti anni dall’infezione primaria, determina il quadro clinico tipico denominato herpes zoster (HZ) ( Figure 14 10-30% e 15). Circa il 10-30% della popodella popolazione lazione è a rischio di HZ nel corso a rischio della propria vita e questo rischio è di HZ età-correlato aumentando con l’invecchiamento. Figura 14. Herpes zoster pediatrico 46 Figura 15. Herpes zoster nell’adulto Il neurotropismo del VZV correla con il dolore nella fase acuta; una quota, pari fino al 20-30% dei casi, riferisce dolore persistente. Il dolore cronico da HZ, definito come nevralgia posterpetica (PHN), può comportare una grave disabilità e un significativo peggioramento della qualità della vita. Come diagnosticare con i test La diagnosi di varicella è essenzialmente su base clinica. È possibile, tuttavia, procedere alla diagnosi microbiologica che prevede l’isolamento virale da liquidi di vescicola evidenziando un effetto citopatico, o mediante metodica di immunofluorescenza (IFA) con anticorpi monoclonali su materiale prelevato direttamente dalle lesioni. È possibile utilizzare tecniche di biologia molecolare (PCR) (ad esempio, su liquor in caso di infezione del SNC). Si 47 può anche procedere con la diagnosi indiretta documentando la sieroconversione su due campioni di siero prelevati a distanza di almeno 2 settimane, oppure la presenza di anticorpi specifici di classe IgM. Si può valutare anche l’avidità degli anticorpi di classe IgG. Come si cura la varicella La terapia è sintomatica con antipiretici e antistaminici. Gli antivirali (aciclovir in particolare, ma anche valaciclovir e famciclovir) vengono usati in ambito sia terapeutico che preventivo. In ambito terapeutico, gli antivirali sono indicati per i soggetti a rischio di complicanze severe in caso di infezione, quali soggetti altrimenti sani di età >12 anni, soggetti affetti da patologie croniche cutanee o polmonari o in trattamento con corticosteroidi. soggetti a rischio di complicanze severe MO MASSI TO A RISULT terapia antivirale iniziata nelle prime 24 ore dall’insorgenza della manifestazione cutanea Per conseguire il migliore risultato, la terapia dovrebbe essere iniziata nelle prime 24 ore dall’insorgenza della manifestazione cutanea. L’ACIP (The Advisory Committee on Immunization Practices) negli USA non raccomanda l’uso dell’aciclovir in bambini sani senza segni di complicanze. Per quanto concerne l’HZ, attualmente non sono disponibili trattamenti che possano prevenire l’insorgenza dell’herpes zoster e della nevralgia posterpetica e le opzioni terapeutiche per le complicanze sono subottimali. 48 isolamento domici liare La profilassi almeno 5 giorni Le misure di profilassi per esigenze di sanità pubblica in Italia prevedono nei confronti del malato l’isolamento domiciliare per almeno 5 giorni dalla comparsa della prima gittata di vescicole, con restrizione dei contatti con altri soggetti suscettibili, particolarmente donne in stato di gravidanza e neonati. dalla prima gittata di vescicole In caso di ricovero ospedaliero, è previsto l’isolamento stretto, in considerazione della possibilità di trasmissione dell’infezione a soggetti suscettibili immunodepressi. I provvedimenti nei confronti dei contatti e dei conviventi non indicano alcuna restrizione per la frequenza scolastica o di altre collettività. In caso di ricovero ospedaliero dei contatti, per altre cause, è indicata la separazione per un periodo di 10-21 giorni, prolungato a 28 giorni in caso di somministrazione di immunoglobuline specifiche, dall’ultimo contatto con un caso di varicella. È indicata la vaccinazione dei soggetti ad alto rischio di complicanze da infezione con virus VZV secondo le indicazioni della Circolare n. 8 del 10 marzo 1992. La vaccinazione Il vaccino varicella contiene virus vivi attenuati ed è stato realizzato in Giappone nel 1974 utilizzando il ceppo Oka, dal cognome del bambino di 3 anni affetto da varicella da cui venne isolato il virus selvaggio. 49 1974 realizzazione del vaccino attraverso il ceppo Oka Inizialmente, il vaccino è stato utilizzato per prevenire l’insorgenza di varicella in bambini ospedalizzati, specialmente affetti da patologie neoplastiche o immunocompromessi, per i quali la varicella avrebbe potuto comportare complicanze severe o esiti infausti. La dimostrazione della sicurezza e dell’efficacia generò sul finire degli anni Settanta un interesse per questa opzione preventiva anche per i pazienti immunocompetenti e nel 1995 il vaccino venne autorizzato negli USA nei bambini con età superiore a 12 mesi, negli adolescenti e negli adulti. Nel 1996 venne estesa la raccomandazione della vaccinazione di routine per la varicella ai bambini tra i 12 e i 18 mesi. Più recentemente, sono stati introdotti sul mercato due vaccini quadrivalenti Morbillo-Rosolia-Parotite-Varicella (MPRV). Per quanto concerne l’herpes zoster, nel 2006 è stato licenziato un vaccino a virus vivo e attenuato a elevato contenuto antigenico; contiene lo stesso ceppo del vaccino monovalente varicella per uso pediatrico prodotto negli USA ma in un quantitativo almeno 14 volte superiore. L’utilizzo di milioni di dosi nel mondo dei vaccini contro la varicella ne ha dimostrato l’eccellente profilo di sicurezza ed efficacia. I vaccini antivaricella sono in grado di conferire un’immunità nell’87-90% dei casi dopo singola dose e nel 95-100% dopo la seconda dose. Il vaccino combinato MPRV si è dimostrato immunogeno almeno quanto il vaccino monovalente. dopo singola dose vaccino 87-90% I M MU N ITÀ 95-100% 50 dopo seconda dose vaccino Tuttavia, l’elevata immunogenicità riscontrata nel corso di numerosi trial clinici non ha impedito l’insorgenza di eventi breakthrough, cioè la comparsa, almeno 42 giorni dall’immunizzazione, di un quadro clinico similvaricella solitamente caratterizzato da meno di 50 lesioni cutanee in un soggetto vaccinato. La breakthrough è causata da VZV selvaggio e può derivare da un insuccesso vaccinale primario (mancata risposta al vaccino) o da un insuccesso vaccinale secondario (diminuzione della protezione nel tempo). Occorre sottolineare, però, che un caso breakthrough è meno infettivo rispetto a un caso di varicella naturale in un soggetto non vaccinato. I numerosi studi clinici condotti su casi di breakthrough hanno contribuito a definire l’insufficienza di una singola dose nel garantire un elevato livello di efficacia sul campo. Il ciclo vaccinale deve pertanto prevedere 2 dosi, intervallate tra di loro rispettando gli intervalli minimi riportati nelle schede tecniche dei prodotti, indipendentemente dall’età del soggetto vaccinato. I vaccini contro la varicella monovalenti sono stati ampiamente utilizzati nel mondo evidenziando un elevato profilo di sicurezza e tollerabilità. Gli effetti avversi più frequenti sono rappresentati da quelli non severi nel sito di inoculo (rossore, dolore e gonfiore) generalmente lievi, a risoluzione spontanea e senza sequele. Il dolore nella sede di somministrazione si rileva nel 20-25% dei pazienti. Il virus vaccinale può causare talvolta (5%) un rash varicella-simile, generalmente di limitata estensione, che si verifica tra i 15 e i 42 giorni dopo la somministrazione. La vaccinazione non correla con l’insorgenza di casi di zoster. L’incidenza di effetti avversi severi, come meningoencefaliti e atassia cerebellare, è estremamente rara. 51 Esiste la possibilità di una latentizzazione del ceppo vaccinale; la latentizzazione è più frequente nei pazienti che presentano un rash cutaneo postvaccino. Diversi studi hanno dimostrato la possibilità che il vaccino non prevenga la latentizzazione del virus selvaggio, pur impedendo lo sviluppo di varicella clinicamente evidente. La trasmissione del virus vaccinale è estremamente rara; avviene in genere in pazienti immunocompromessi a contatto con vaccinati che hanno sviluppato un rash cutaneo. Per quanto concerne i vaccini combinati quadrivalenti MPRV, probabilmente l’eccesso segnalato di reazioni e di convulsioni febbrili post-prima dose è correlabile con una maggiore reattogenicità della componente morbillo, che tra l’altro implica una più elevata risposta immunitaria. In molti contesti, in rapporto al rischio di convulsioni febbrili, si è preferito procedere per la prima dose con la co-somministrazione in sedi separate dei vaccini MPR e varicella. Occorre sottolineare, comunque, che la co-somministrazione riduce ma non elimina il rischio di convulsioni febbrili, a prescindere dal tipo di vaccino usato. Inoltre, è importante ricordare come le convulsioni febbrili, a prescindere da qualsiasi intervento vaccinale, siano comunque eventi relativamente frequenti nei primi anni di vita, associandosi a episodi infettivi e interessando circa il 4-5% dei bambini piccoli con un picco di insorgenza tra i 14 e 18 mesi. ( Figura 16). Le strategie vaccinali I risultati ottenuti negli USA hanno reso evidenti i vantaggi di una strategia di vaccinazione universale; l’incidenza è notevolmente diminuita e le morti per varicella negli USA hanno visto un’ampia riduzione. La vaccinazione estensiva è raccomandata 52 Figura 16. Tassi di incidenza delle convulsioni febbrili (CF) in età pediatrica (0-14 anni), Italia 2006-2010 1047 Tasso CF/100.000 ab. 1200 1000 800 558 600 302 266 400 33,4 200 0 1 2 Anni di età 3 4-14 Fonte: modificato da Gabutti G et al., Neurol Sci 2015. doi 10.1007/s10072-015-2230-1. anche in Europa al fine di ridurre morbosità e mortalità della varicella, consigliando la vaccinazione ai bambini con la prima dose tra i 12 e i 18 mesi e a tutti i suscettibili prima del loro tredicesimo compleanno. Inoltre, occorre garantire un intervento di recupero per i soggetti con anamnesi negativa e a rischio elevato di complicanze e ai loro contatti con una anamnesi negativa di malattia. La vaccinazione è consigliata, infine, agli operatori sanitari suscettibili, agli insegnanti e agli impiegati delle strutture scolastiche-educative, agli studenti universitari, al personale e ai detenuti nei riformatori, ai militari, alle donne in età fertile, agli adulti e agli adolescenti che vivono con bambini e ai viaggiatori internazionali. Le donne incinte sieronegative dovrebbero essere vaccinate al termine della gravidanza. L’intervento vaccinale deve prevedere la somministrazione di due dosi, la prima tra 13 e 15 mesi di vita e la seconda rispettando l’intervallo minimo indicato nella scheda tecnica del vaccino utilizzato. 53 Per quanto concerne l’intervallo tra le due dosi sono state formulate tre diverse ipotesi. La prima (schedula accelerata) prevede la somministrazione della seconda dose a distanza di circa un mese dalla prima e avrebbe il vantaggio di facilitare l’incremento dei tassi di copertura vaccinale. L’opzione più utilizzata (schedula standard) (USA e molti paesi europei) prevede la somministrazione della seconda dose in un intervallo di 1-6 anni, tipicamente nel quinto-sesto anno di vita. Il vantaggio è legato alla migliore risposta immune legata all’aumento dell’intervallo di tempo tra le due somministrazioni; il rischio di questa opzione è quello di avere eventi breakthrough nel periodo compreso tra le due somministrazioni. SOMMINISTRAZIONE STANDARD 13 mesi 5 anni 1a DOSE 15 mesi 2a DOSE 6 anni L’ultima opzione prevede un intervallo lungo tra le dosi (schedula lunga), pari a 7-12 anni. Il vantaggio è quello di ridurre il decadimento della risposta immune nell’adolescenza e nell’età adulta dove il rischio di complicanze è maggiore, a scapito tuttavia di un evidente maggior rischio di eventi breakthrough nell’intervallo tra le dosi. 54 Nella Tabella 1 è riportato il Calendario Vaccinale per la Vita predisposto dalle società scientifiche italiane e nella Tabella 2 il calendario del Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014. Tabella 1. Calendario Vaccinale per la Vita 2014 (SItI, SIP, FIMP, FIMMG) Tabella 2. Calendario nazionale delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione Controindicazioni e precauzioni Il vaccino contro la varicella è controindicato nei pazienti con storia di ipersensibilità verso i suoi componenti, specialmente la neomicina. Analogamente agli altri vaccini vivi attenuati, la somministrazione è controindicata nelle donne gravide; la gravidanza, inoltre, è sconsigliata nel mese successivo alla vaccinazione. Tuttavia, nei casi di somministrazione non intenzionale in corso di gestazione, non sono stati riportati rischi per la madre o per il feto sia durante la gestazione che il postparto. L’uso del vaccino antivaricella è sconsigliato in presenza di deficit primari parziali o totali dei linfociti T ed è generalmente controindicato in presenza di neoplasie, terapie immunodeprimenti e nel paziente trapiantato. Trova invece un’indicazione nei soggetti HIV-infetti con un grado non severo di immunocompromissione. Permane la controindicazione in caso di recente somministrazione di emoderivati e di tubercolosi attiva non trattata. Tra le precauzioni sono comprese alcune immunodeficienze (sindrome di Di George), infezioni gravi o ricorrenti, malattia acuta grave o moderata, con o senza febbre. 55 Tabella 1. Calendario Vaccinale per la Vita 2014 (SItI, SIP, FIMP, FIMMG) Vaccino DTPa IPV Epatite B Hib Pneumococco MPRV 0 gg30 gg EpBEpB* 3° mese DTPa IPV 4° 5° mese mese DTPa IPV 6° mese 7° mese 11° mese DTPa IPV Ep B Ep B* Ep B Hib Hib Hib PCV13 PCV13 PCV13 13° mese 15° mese V 19-49 anni dTpaIPV Men B Men B Men B Men B 50-64 anni >64 anni 1 dose dTpa*** ogni 10 anni 3 Dosi: Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12) o p p u r e MPR MPR + V Men C o Men C o MenACWY MenACWY coniugato§ coniugato§ Meningococco C MPR + V PCV13 2 dosi MPR****+V^ (0-4/8 settimane) MenACWY coniugato 1 dose Men B HPV°. 2-3 dosi (in funzione di età e vaccino); fino a età massima in scheda tecnica 1 dose all'anno HPV Influenza°° 1 dose all'anno 1 dose# Rotavirus## Cosomministrare nella stessa seduta Somministrazione in sedute separate EpA### EpA### 2 dosi (0-6-12 mesi) Opzioni di somministrazione nella stessa seduta o somministrazione in sedute separate Vaccini per categorie a rischio Influenza Herpes Zoster Rotavirus Epatite A 12°-18° anno PCV13/PPV23 (vedi note) MPRV oppure MPR Varicella Meningococco B*^ 6° anno DTPa** IPV PCV13^^ MPRV MPR ð combinato Legenda IPV: vaccino antipolio inattivato Ep B: vaccino contro il virus dell’epatite B HiB: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa: vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa: vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV: vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV: vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR: vaccino trivalente per morbillo, parotite e rosolia V: vaccino contro la varicella PCV13: vaccino pneumococcico coniugato tredici valente PPV23: vaccino pneumococcico polisaccaridico puro 23-valente MenC: vaccino contro il meningococco C coniugato MenB: vaccino contro il meningococco B HPV: vaccino contro i papilloma virus Influenza: vaccino trivalente contro l’influenza stagionale Rotavirus: vaccino contro i rotavirus Ep A: vaccino contro il virus dell’epatite A * Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3a dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente. *^ Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococco B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti): • Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita) • Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno) • Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno) • Esavalente + Pneumo dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno) • Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno) • Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti • Meningococco B al 13° mese • Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita • Somministrazione di MPR o MPRV in possibile associazione con meningococco C o meningococco B, in funzione dei diversi calendari regionali (vedi schema per possibili combinazioni) Si sottolinea che in caso di co-somministrazione di meningococco B + vaccino MPR o MPRV dovrà essere effettuato un attento counselling ai genitori, spiegando la possibilità del verificarsi di febbre entro le prime ore dopo la vaccinazione e anche dopo circa 10 giorni dalla stessa. La schedula potrebbe essere testata inizialmente in alcune Regioni pilota. ** La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda. La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°6° anno. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale. *** I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. **** In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up). ^ Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi a distanza ≥1 mese l’una dall’altra. ^^ Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola. L’offerta di una dose di PCV13 è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. § Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C o con vaccino Men ACWY coniugato viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comunque, dopo il compimento dell’anno di vita. ° Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni), tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive. Per accelerare la campagna di prevenzione, è raccomandata una strategia multi coorte nelle femmine, estensione a una coorte di adolescenti maschi, e comunque il co-pagamento (social-price) per le categorie senza offerta gratuita. °° Vaccinare con il vaccino stagionale, oltre ai soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale, anche i bambini che frequentano stabilmente gli asili o altre comunità. Si raccomanda il progressivo abbassamento dell’età adulta per l’offerta universale fino ai 50 anni. # Somministrazione raccomandata per età ad almeno una coorte di soggetti ≥60 anni e per rischio. ## Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita. ### Indicazioni per aree geografiche ad elevata endemia (2 coorti, 15/18 mesi & 12 anni). Offerta universale gratuita per bambino (0-14 anni) viaggiatore all’estero. Tabella 2. Calendario nazionale delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione Vaccino Nascita DTPa IPV HBV Hib HBV 3 3° mese 5° mese 6° mese 11° mese 13° mese PCV 5-6 anni 11-18 anni dTpa DTPa DTPa DTPa DTPa1 IPV IPV IPV IPV HBV HBV HBV Hib Hib Hib MPR Men C 15° mese MPR PCV PCV MPR >65 anni ogni 10 anni dT2 MPR4 PCV Men C5 HPV Men C5 HPV6 (3 dosi) Influenza Varicella Influenza Var (2 dosi) 7 Legenda Popolazione generale: il calendario si riferisce ai programmi vaccinali rivolti a tutta la popolazione; in questo schema non è considerata l’offerta rivolta a gruppi o categorie a rischio, trattata nei paragrafi successivi. 3° mese: si intende dal 61° giorno di vita 5-6 anni: si intende dal 5° compleanno (5 anni e 1 giorno) ai 6 anni e 364 giorni(7° compleanno) 12° anno: si intende da 11 anni e 1 giorno (11° compleanno) fino a 11 anni e 364 giorni (12° compleanno) 11-18 anni: si intende da 11 anni e un giorno (11° compleanno) fino ai 17 anni e 364 giorni (18° compleanno) DTPa: vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare dTpa: vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare per adolescenti e adulti dT: vaccino antidifto-tetanico per adolescenti e adulti IPV: vaccino antipolio inattivato HBV: vaccino antiepatite B Hib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b MPR: vaccino antimorbillo-parotite-rosolia PCV: vaccino antipneumococcico coniugato Men C: vaccino antimeningococco C coniugato HPV: vaccino antipapilloma virus Var: vaccino antivaricella 1 Dopo il compimento dei 7 anni è necessario utilizzare la formulazione con vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare di tipo adolescenziale-adulto (dTpa). 2 Gli adulti con anamnesi incerta per il ciclo primario di vaccinazione con dT devono iniziare o completare la vaccinazione primaria. Un ciclo primario per adulti è composto da 2 dosi di vaccino contenente tetano e difterite (dT) e una terza dose con vaccino dTpa. Le prime 2 dosi devono essere somministrate a distanza di almeno 4 settimane l’una dall’altra e la terza dose 6-12 mesi dopo la seconda. I successivi richiami devono essere effettuati ogni 10 anni (a partire dal completamento della serie primaria) e almeno una delle dosi booster di vaccino dT dovrebbe essere rimpiazzata da 1 dose di vaccino dTpa. 3 Per i bambini nati da madri positive per HBsAg: somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle immunoglobuline specifiche antiepatite B, la prima dose di vaccino anti-HBV; il ciclo andrà completato con una seconda dose a distanza di 4 settimane dalla prima, con una terza dose dopo il compimento della ottava settimana e con la quarta dose in un periodo compreso tra l'undicesimo ed il dodicesimo mese di vita, anche in concomitanza con le altre vaccinazioni. 4 In riferimento ai focolai epidemici in corso, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia d’età (catch-up) anche una ricerca attiva e immunizzazione dei soggetti conviventi/contatto, non vaccinati (mop-up). 5 Dose singola. La somministrazione a 11-18 anni va considerata nei soggetti non vaccinati nell’infanzia. 6 Per il sesso femminile, nel corso del 12° anno di vita, seguendo una scheda a 3 dosi. Vaccino bivalente (contro i genotipi 16 e 18 di HPV): 0, 1 e 6 mesi; vaccino quadrivalente (contro i genotipi 6, 11, 16 e 18 di HPV): 0, 2 e 6 mesi. 7 Nei soggetti anamnesticamente negativi e non precedentemente vaccinati è prevista la somministrazione di due dosi a distanza di un mese l’una dall’altra. Fonte: Ministero della Salute. Piano nazionale prevenzione vaccinale 2012-2014. In presenza di soggetti con anamnesi di grave reazione allergica, indipendentemente dall’allergene che ne era stato la causa, è raccomandata la vaccinazione in ambiente protetto. Profilassi postesposizione Esiste un consenso uniforme sull’utilità della vaccinazione postesposizione. Nei contatti immunocompetenti è possibile sia evitare lo sviluppo della varicella che attenuare un quadro clinico che si verifichi comunque. Il periodo finestra per la somministrazione è generalmente indicato in 3 giorni. La somministrazione di immunoglobuline specifiche ad alto titolo (ZIG) è indicata nei pazienti severamente immunocompromessi o non candidabili alla vaccinazione. Consigliata inizialmente fino a 4 giorni dal contatto, ne sono stati dimostrati i benefici fino a 10 giorni, riducendo sia l’incidenza che la gravità del quadro clinico. Non esiste un consenso uniforme sulla profilassi nei confronti di bambini immunocompromessi VZV-IgG positivi, ma l’intervento sembra consigliabile. Anche la somministrazione di antivirali (aciclovir, valaciclovir) comporta risultati soddisfacenti, con tassi di infezione ridotti 9 volte nei contatti immunocompromessi e 14 volte negli immunocompetenti. Attualmente, non si registra un consenso su quale strategia adottare (antivirale o immunoglobuline) nei pazienti immunocompromessi. La somministrazione combinata sembrerebbe ridurre in modo significativo il rischio di sviluppare la patologia. Una profilassi postesposizione con immunoglobuline specifiche ad alto titolo si è rivelata efficace anche nelle donne gravide, sia nel ridurre l’incidenza di malattia fetale sia nel tutelare la salute della gestante. 56 COMU N ICA Z IO N E AI G E N ITO R I I dati epidem iologici confermano che la varicella è ancora oggi la malattia infettiva prevenibile mediante vaccinazione, a maggior im patto sia in termini di morbosità che di co mplicanze, anche severe e fatali. L’errata percezione di una relativa beni gnità della varicella ha comportato una scarsa attenzione al l’implementazione di programmi vaccin ali in molti paesi de l mondo. Tuttavia, i successi sanitari ed economici della vacc in azione estensiva, riscontrati nei paes i dove questa strate gi a è stata applicata, evidenziano l’import anza di una sua intr oduzione. Quindi, è fondamen tale comunicare ai ge nitori che: La varicella è una pa tologia altamente co ntagiosa e può provocare gravi com plicanze È importante ader ire alla proposta vacc inale perché non esiste nessun altro tra ttamento preventiv o efficace Se la varicella viene contratta durante la gravidanza sia la mamma che il bam bino possono avere complicanze molto serie Gravi complicanze si hanno anche in età adolescenziale e adulta e nei pazienti immunocompromes si Per tutti questi mot ivi, la vaccinazione de ve essere consigliata non solo in età pediat rica, ma anche agli ad olescenti, alle donne in età fertile e a tu tte le categorie a ris chio. Per approfondire… Baxter R, Tran TN, Ray P et al. Impact of vaccinationon the epidemiology of varicella: 1995-2009. Pediatrics 2014;134(1):24-30. http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2014/06/03/ peds.2013-4251 Bechini A, Boccalini S, Baldo V et al. Impact of universal vaccination against varicella in Italy. Hum Vaccin Immunother 2015;11(1):63-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25483517 CDC (Centers for Disease Control and Prevention). The Pink Book. Epidemiology and Prevention of vaccine-preventable diseases. 13th edition. Chapter 22: Varicella. April 2015:353-76. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/varicella.html ECDC (European Center for Disease Prevention and Control). Varicella vaccine in the European Union. ECDC. Stockholm 2014. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Varicella-guidance2014-consultation.pdf Gabutti G, Azzari C, Bonanni P et al. Universal vaccination against varicella in Italy: the same opportunity for all children. Ig Sanita Pubbl 2015;71(1):115-27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25927654 58 Gershon AA, Gershon MD. Pathogenesis and current approaches to control of Varicella-Zoster virus infections. Clin Microbiol Rev 2013; 26(4): 728-43. http://cmr.asm.org/content/26/4/728.full Helmuth IG, Poulsen A, Suppli CH, Molbak K. Varicella in Europe — A review of the epidemiology and experience with vaccination. Vaccine 2015;33:2406-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25839105 Trucchi C, Gabutti G, Rota MC, Bella A. Burden of varicella in Italy, 2001-2010: analysis of data from multiple sources and assessment of universal vaccination impact in three pilot regions. J Med Microbiol 2015;64(11):1387-94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25813818 WHO. Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper. June 2014. Wkly Epidemiol Rec 2014;25:265-88. http://www.who.int/immunization/position_papers/WHO_pp_varicella_ herpes_zoster_june2014_presentation.pdf Zhang HJ, Patenaude V, Abenhaim HA. Maternal outcomes in pregnancies affected by varicella zoster virus infections: population-based study on 7.7 million pregnancies admissions. J Obstet Gynaecol Res 2015;41(1):62-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25164540 59