SSRI

“Inibitori Selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI):
indicazioni d’uso, efficacia terapeutica e comportamenti
suicidari in età evolutiva”
Farmacologia e meccanismo d’azione
degli SSRI
Prof. Nicoletta Brunello
Dipartimento di Scienze Biomediche
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Evoluzione dei farmaci antidepressivi
1950
Fenelzina
1960
Imipramina
1970
Maprotilina Fluoxetina
Isocarbossazide Clomipramina Amoxapina
Tranilcipromina Nortriptilina
1980
Mianserina
1990
2000
20..?
Nefazodone Escitalopram Agomelatina
Sertralina
Mirtazapina Duloxetina
Paroxetina
Venlafaxina
Amitriptilina Trazodone
Fluvoxamina Tianeptina
Desipramina
Citalopram
Reboxetina
Bupropione Milnacipran
Moclobemide
Mifepristone
Effetto acuto degli antidepressivi
MAOI, RIMA
TCA, SSRIs,
SNRIs, NRIs
Catabolismo NT
Recettori
presinaptici
Reuptake
α2 antagonisti
Aumento della
concentrazione sinaptica
dei neurotrasmettitori
Recettore
G proteina
Effettore
Ipotesi aminergica della depressione
• La depressione sarebbe causata da una carenza di
neurotrasmettitori monoaminergici
– serotonina
– noradrenalina
– dopamina
• Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre
uno stato depressivo.
• L’inibizione del metabolismo o il blocco della
ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente
aumento della loro concentrazione sinaptica
migliorano i sintomi della depressione.
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici
Noradrenalina
Attenzione
Ansia
Irritabilità
Serotonina
Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Antidepressivi triciclici
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia,
disturbi cognitivi
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
α-1
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
M1
H1
TCA
NRI
Stabilizzazione della
membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia
convulsiva, (mioclono, epilessia)
viraggio maniacale
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
(SSRI)
SSRI
SRI
• Ampio spettro di attività terapeutica
(disturbi d’ansia, disturbi di
personalità, disturbi psicotici, disturbi
dell’alimentazione).
• Efficacia paragonabile ai TCA nel trattamento della
depressione maggiore e nella prevenzione della
ricorrenza della depressione.
• Sicurezza. Minore rischio di tossicità in overdose.
• Tollerabilità. Minore incidenza di abbandono a causa
degli effetti collaterali.
Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI
CY
P2
D6
A4
3
P
CY
fluoxetina
NRI
SRI
citalopram
NRI
NOS
SRI
escitalopram SRI
SRI
a
m
sig
CY
P1
A2
M-ACh
paroxetina
sertralina
SRI
H- 1
5HT2
CY
P2
D6
DRI
fluvoxamina
a
m
sig
A4
3
P
CY
SRI
Effetto del citalopram sul trasportatore
della serotonina
Senza inibitori
Terminazione presinaptica
Trasportatore
della serotonina
Sito allosterico
Sito primario
Serotonina
Spazio sinaptico
Escitalopram
Citalopram
((S)-citalopram)
((S)-citalopram + (R)-citalopram)
S
S
R
(-)
S
Trasmissione serotoninergica
TCA
SSRI
Recettori
postsinaptici
5-HT1A
5-HT1B (solo nei roditori)
5H
T
1A
Reuptake
5-HT1D
Neurone 5HT
5HT
5HT1
5-HT2A
5-HT2C
A
5-HT3
5HT1D/1A
5-HT4
Autorecettori
5HT1A
5HT1D
Sinapsi
5-HT6
Possibili effetti clinici dell’interazione con i
recettori serotoninergici
Recettore
Effetto clinico e regione interessata
5HT1A
Depressione (corteccia prefrontale)
Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)
Disturbo ossessivo-compulsivo (gangli della base)
Bulimia (ipotalamo)
5HT2A
Agitazione, irritabilità, ansia (corteccia limbica)
Acatisia, tremore (gangli della base)
Insonnia (centri del sonno nel tronco dell’encefalo)
Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)
5HT2C
Diminuzione dell’appetito ed ansietà
5HT3
Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)
5HT3 e 5HT4
Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)
Sottotipi recettoriali della 5HT,
aree di azione ed effetti collaterali
acatisia, lievi EPS
nausea
ipotalamo
3
4
tratto
gastrointestinale
aumento della
motilità
gangli della base
5HT 2A
2C
dal rafe al limbico
ansia, agitazione, attacchi
di panico
Effetti collaterali degli SSRI
Sedazione
Aumento peso
Ipomotilità GE
Vasocostrizione
Attivazione
Perdita peso
Ipermotilità GE
Vasodilatazione
SSRI: Effetti gastrointestinali
nausea
vomito
iporessia
10-20 % dei casi
transitori
farmaco e classe correlati
diarrea
costipazione
sertralina
sertralina
paroxetina
paroxetina
sertralina
paroxetina
fluoxetina
sertralina
paroxetina
fluoxetina
fluoxetina
fluoxetina
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7
gestione :
Eventuale e temporanea associazione con
benzamidi sostituite
Fattori che influenzano la risposta
individuale al trattamento
Caratteristiche
genetiche
Comorbilità
psichiatrica
Interazioni con
altri farmaci
Risposta al
trattamento
Comorbilità
medica
Compliance
Gravità della
malattia
Fattori che influenzano la risposta
individuale al trattamento
Caratteristiche
genetiche
Comorbilità
psichiatrica
Interazioni con
altri farmaci
Risposta al
trattamento
Comorbilità
medica
Compliance
Gravità della
malattia
Interazioni farmacologiche
• Farmacodinamiche:
Aumento o riduzione degli effetti farmacologici
per meccanismi di sinergismo o antagonismo a
livello recettoriale.
• Farmacocinetiche:
Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per
alterazioni dei processi cinetici:
> assorbimento, legame proteico, inibizione
o induzione metabolica (P-450).
Interazioni farmacodinamiche e
farmacocinetiche degli SSRI
• Gli SSRI rappresentano una “classe“ eterogenea di antidepressivi
con profonde differenze nel profilo farmacodinamico e
farmacocinetico tra i singoli farmaci.
• Presentano un minor potenziale di interazioni farmacodinamiche
rispetto ai triciclici ed un minor rischio di effetti additivi con
alcool, sedativi o farmaci antiistaminici ed anticolinergici.
• Sono metabolizzati da CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C19.
Interazioni non clinicamente
• Inibitori o induttori di tale enzimi
significative per l’ampio indice
terapeutico degli SSRI
• Gli SSRI possono invece modificare le concentrazioni plasmatiche
di altri farmaci attraverso l’inibizione degli isoenzimi del CYP450
Interazioni clinicamente significative
Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI
+
IMAO
Triciclici>5HT
Litio
Carbamazepina
Meperidina
Triptofano
Sindrome
serotoninergica
Trazodone
Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore,
ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione
Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI
FANS
Riduzione 5HT a
livello piastrinico
Antiaggreganti
Inibizione
ciclossigenasi
Alterazioni
Possibilit
à di maggior
dell’aggregazione
piastrinica
incidenza di sanguinamenti
Fattori che influenzano le interazioni
a livello del CYP 450
Dose
farmaco
Indice terapeutico
substrato
Concentrazione
plasmatica
farmaco
Interazioni
CYP 450
Costante di
inibizione/
induzione
Polimorfismo
genetico
Tipo di enzima
SSRI: Profilo farmacodinamico ed interazione con il CYP450
2D
6
+
P
Y
C
+
5HT 2
+
CY +
P2
C9
fluoxetine
4
A
3
+
+
SRI
CY
P
2C
++
CY
P
NRI
19
CY
P
+
1A
2
+
+
DARI
2D
+ 6
+
4
A
3
+
CY
P2
C9
NRI
+
fluvoxamine SRI
2 +
P
CY + +
SRI
CY
P
P
Y
C
9
1
C
Sertraline
+
m
A
C
h
2
+ D6
SRI
CY
P2
D6
CY
P
H1
+
NRI paroxetine
+
SRI
+
citalopram
+
escitalopram
CY
P
SRI
0/+ 2D6
Grado di inibizione degli SSRI
sulle isoforme del CYP-450
SSRI
1A/2
2C9/10
2C19
2D6
3A4
Escitalopram
-
-
-
-/+
-
Citalopram
-
-
-
+
-
Fluoxetina
-
-
++
+++
++
Fluvoxamina
+++
-
+++
+
++
Paroxetina
-
+
-
+++
-
Sertralina
-
-
+
+
-
Von Moltke et al., 2001; Brunello, 2003
Interazioni farmacocinetiche rilevanti
degli SSRI con farmaci internistici
Farmaco
Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Citalopram
Sertralina
Substrato
↑ Conc. plasmatiche
Warfarina
notevole
notevole
moderato
lieve
lieve
Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Metoprololo/Propranololo
Fluoxetina
Paroxetina
Antiaritmici Ic
Propranololo
Metoprololo
* case report ** dati in vitro
notevole
notevole*
notevole
notevole**
Shad & Preskorn, 2000; Spina, 2003
Interazioni farmacocinetiche rilevanti
degli SSRI con farmaci internistici
↑ Conc. plasmatiche
Farmaco
Substrato
Fluoxetina
Calcio-antagonisti
notevole*
Fluvoxamina
Teofillina
notevole
Fluvoxamina
Fluoxetina
Terfenadina
Astemizolo
Cisapride
notevole
notevole
notevole
* case report
Spina, 2003
Fattori che influenzano le interazioni
a livello del CYP 450
Dose
farmaco
Indice terapeutico
substrato
Concentrazione
plasmatica
farmaco
Interazioni
CYP 450
Costante di
inibizione/
induzione
Polimorfismo
genetico
Tipo di enzima
Potenziali conseguenze di polimorfismi
negli enzimi del metabolismo
• Effetto farmacologico aumentato/diminuito
(metabolizzatore lento/veloce)
•
•
•
•
•
Reazioni avverse
Tossicità
Incremento della dose effettiva
Metabolismo attraverso vie alternative
Interazioni con altri farmaci
Polimorfismo genetico
Poor
metabolizers
3-5% razza caucasica
0-2% razza nera e asiatica
Extensive
2D6
metabolizers
Poor
metabolizers
Extensive
2C19
metabolizers
3-5% razza caucasica e nera
18-23% razza asiatica
Concentrazioni medie plasmatiche di nortriptilina dopo
somministrazione di una dose orale in pazienti con 0, 1,
2, 3, o 13 copie funzionali del gene CYP2D6
CYP2D6-mediated quantitative influences on
pharmacokinetics of antidepressant drugs
J Kirchheiner et al, Molecular Psychiatry (2004), 1–32
Geni candidati per i disturbi dell’umore
• Triptofano idrossilasi
• Tirosina idrossilasi
• Catecol o - metiltransferasi
• Monoamino ossidasi
• Trasportatore della Noradrenalina
• Trasportatore della Serotonina
• Recettori Serotoninergici
• Recettori e Trasportatore della Dopamina
Polimorfismo genetico del trasportatore
della serotonina (5-HTT): VNTR* e LPR*
Gene SLC6A4
localizzato sul
cromosoma 17q11.117q12, costituito da 14
esoni della lunghezza di
circa 35 kb
* Variable number tandem repeat:
associato ad ipotetiche alterazioni nella
trascrizione del gene
* 5HTTransporter-linked polimorphic region:
l allele associato ad una aumentata
trascrizione genica e ad una più elevata
attività del trasportatore
5-HTT
Cambiamenti sintomatologici
durante trattamento con fluvoxamina
40
Punteggio medio HDRS
35
30
25
SS
LS
LL
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
Settimane di trattamento
Da Lerer B., Pharmacogenetic of Psychotropic drugs, Cambridge University Press
Major depression episodes (%)
35
“s” genotype
(n = 581)
35
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
n = (184)
1
(138)
2
(104)
3
(64)
4+
(91)
0
“l” genotype
(n = 264)
0
n = (79)
1
(73)
2
(57)
3
(26)
4+
(29)
Groups of individuals having different numbers of life events
…..“Individuals with one or two copies of the short allele of the 5-HTT promoter
INTERAZIONE SIGNIFICATIVA FRA NUMERO DI EVENTI
polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression, and suicidality
STRESSANTI
GENOTIPO
SS/SLfor
(Pthe=long
0,05)
in relation to
stressful life eventsE
than
individuals homozygous
allele.”……
Alterazioni
cellulari
Stress
Comorbilità
somatica
Depressione
Genetica
Siti di azione degli antidepressivi
Triptofano
Tirosina
NASSA
5-HT
Gs
G PLC
IP3
2
IP
DAG
+ Ca2+
cAMP
+
PKA
NA
SNRI
TCA
NRI
NA
NA
5-HT2
5-HT4
AC
PIP2
I
AC
5-HT
IP
5-HT
NASSA
ATP
Gs
NA
α1
G PLC
IP3
2
IP
DAG
+ Ca2+
cAMP
+
PIP2
PKC
IMAO
IMAO
CREB P
CREB P
TCA
NA
ß
PKA
PKC
α2
MAO
I
5-HT
SSRI
SNRI
TCA
ATP
IMAO
MAO
IP
IMAO
RIMA
BDNF
CREB P
CREB P
BDNF
Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e
farmacoterapia dei disturbi dell’umore
Ipotesi monoaminergica:
La depressione è causata da una carenza
di neurotrasmettitori monoaminergici
Ipotesi dei recettori monoaminergici:
Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la
sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici
Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali:
Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo
modificazioni adattative nelle cascate di trasduzione
dei segnali post-recettoriali e nell’espressione genica
Ipotesi di neuroplasticità:
Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la
neuroplasticità probabilmente alterata da una situazione di
stress cronico e da una vulnerabilità genetica