Informazioni dal Servizio Farmaceutico Territoriale Anno XVI, N°1 Periodico di informazione per Medici & Farmacisti MONOA cura dei componenti FIA del RA G TEAM MULTIDISCIPLINARE AZIENDA ULSS 16, AZIENDA OSPEDALIERA E IOV Sommario: Quando iniziare un trattamento antipertensivo? 1 Quali azioni sugli stili di vita sono raccomandabili nel soggetto iperteso? 2 Quale è il target pressorio raccomandato? 3 Quale farmaco antipertensivo utilizzare? 3 Come iniziare una terapia antipertensiva? 5 Quali associazioni di farmaci utilizzare? 5 Le raccomandazioni nel paziente anziano 7 Le raccomandazioni nel paziente diabetico 7 Le raccomandazioni nel paziente cardiopatico 7 Confronto dei costi dei farmaci antipertensivi 8 Gli indicatori regionali 12 Appendice 13 Marzo 2016 Trattamento dell’ipertensione arteriosa L’ipertensione arteriosa rappresenta una patologia molto diffusa la cui prevalenza complessiva in Europa risulta essere compresa tra il 30-45% nella popolazione generale, con un netto incremento con il crescere dell’età. Acronimi utilizzati Il presente documento intende riportare le principali evidenze disponibili in tema di terapia antipertensiva cercando di coniugare, nello stesso tempo, gli aspetti riguardanti il profilo costo-beneficio del trattamento in un’ottica di sostenibilità economica, data l’elevata prevalenza della patologia. Come riferimento sono state considerate le evidenze e le raccomandazioni espresse dalle ultime Linee Guida 2013 della Società Europea dell’Ipertensione Arteriosa (ESH) e della Società Europea di Cardiologia (ESC), utilizzando il consueto schema di “Domanda e Risposta (Q)”. I livelli di evidenza e la classe delle raccomandazioni sono riportate in Appendice (pag. 13). Q1 ACE-i=ACE inibitori BB=beta-bloccanti AI=antipertensivi CV=cardiovascolare HCTZ=idroclortiazide IMA=infarto miocardico acuto IRC=insufficienza renale cronica PA=pressione arteriosa PAD=pressione arteriosa diastolica PAS=pressione arteriosa sistolica RAS=sistema renina-angiotensina RCT=randomized controlled trial Quando iniziare un trattamento antipertensivo? La relazione continua tra valori di pressione arteriosa (PA) e comparsa di eventi cardiovascolari (CV) e renali rende difficile la distinzione tra normotensione e ipertensione basata esclusivamente sul riscontro dei valori pressori. Tabella I. Classificazione della PA clinica (mmHg) Nella pratica clinica, comunque, sono frequentemente utilizzati valori pressori soglia, sia per semplificare l’approccio diagnostico sia per facilitare le decisioni in merito al trattamento da adottare (Tabella I). Categoria Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120-129 e/o 80-84 Normale-Alta 130-139 e/o 85-89 Ipertensione di I grado 140-159 e/o 90-99 Ipertensione di II grado 160-179 e/o 100-109 Ipertensione di III grado ≥180 e/o ≥110 Ipertensione sistolica isolata ≥140 e <90 In realtà, l’approccio terapeutico dovrebbe considerare il rischio CV globale, in aggiunta ai livelli pressori, al fine di poter identificare in maniera corretta i soggetti candidabili ad un trattamento antipertensivo (Tabella II). Pagina 2 Anno XVI, N°1 Tabella II. Quando iniziare la terapia antipertensiva (AI) Valori pressori (mmHg) Altri fattori di rischio, Normale-Alta Ipertensione di I grado Ipertensione di II grado Ipertensione di III grado danni d’organo asintomatici o disturbi Sistolica 130-139 Sistolica 140-159 Sistolica 160-179 Sistolica ≥ 180 Diastolica 85-89 Diastolica 90-99 Diastolica 100-109 Distolica ≥ 110 Nessun altro fattore di rischio Nessun intervento sulla PA • Variazioni dello stile di vita • Successiva aggiunta di • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Successiva aggiunta di • Immediata aggiunta di farmaci AI 1-2 fattori di rischio • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Nessun intervento farmaco- • Successiva aggiunta di logico ≥ 3 fattori di rischio farmaci AI • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Nessun intervento farmaco- • Aggiunta di farmaci AI farmaci AI farmaci AI • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Successiva aggiunta di • Immediata aggiunta di farmaci AI farmaci AI • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Aggiunta di farmaci AI • Immediata aggiunta di logico farmaci AI Danno d’organo, disturbo renale cronico di III stadio o diabete • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Nessun intervento farmaco- • Aggiunta di farmaci AI Disturbo CV sintomatico, IRC di ≥ IV stadio o diabete con danno d’organo/fattori di rischio • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Nessun intervento farmaco- • Aggiunta di farmaci AI • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Aggiunta di farmaci AI • Immediata aggiunta di logico farmaci AI • Variazioni dello stile di vita • Variazioni dello stile di vita • Aggiunta di farmaci AI • Immediata aggiunta di logico farmaci AI Recentemente sono stati sviluppati alcuni modelli informatizzati per la stima del rischio CV totale. Il modello Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) è stato realizzato sulla base di dati provenienti da ampi studi di coorte europei. Il modello stima il rischio di mortalità CV a 10 anni basandosi su diverse variabili quali età, sesso, fumo, colesterolo totale e PAS. La versione elettronica ed interattiva dello SCORE, conosciuta anche come Heart-Score, è disponibile sul sito www.heartscore.org. Q2 Quali azioni sugli stili di vita sono raccomandabili in un paziente iperteso? Una corretta modifica dello stile di vita deve essere sempre proposta ad un paziente iperteso anche se un suo impiego non dovrebbe ritardare l’inizio della terapia farmacologica nei soggetti ad alto rischio CV. Numerosi RCT hanno dimostrato che gli effetti di una riduzione della PA associati a modifiche dello stile di vita possono essere equivalenti alla monoterapia farmacologica. Nella Tabella III sono sintetizzati i principali risultati ottenibili dalla modificazione degli stili di vita sulla base degli studi attualmente disponibili. Tabella III. Modifiche dello stile di vita Raccomandazione Consiglio Riduzione PA Classe Livello Restrizione sodica Diminuire il consumo di sale, riducendolo a 5-6 g al giorno. In particolare, si dovrebbe informare il paziente di evitare di aggiungere sale a cibi con elevato contenuto sodico. 4-5 mmHg I A Consumo di alcool Il consumo regolare di alcool aumenta la PA nel soggetto iperteso. Si dovrebbe invitare a moderare il consumo di alcool, limitatamente a 20-30 g di etanolo al giorno per gli uomini e non più di 10-20 g al giorno per le donne. [Una semplice regola per capire quanti grammi di alcool ci sono in un litro di bevanda è quella di moltiplicare per 8 la gradazione alcolica (espressa in % vol)]. 2-3 mmHg I A Peso corporeo Riduzione del peso a circa 25 kg/m2 e della circonferenza addominale <102 cm negli uomini e <88 cm nelle donne. 3-4 mmHg I A Attività fisica Praticare regolarmente attività fisica, almeno 30 minuti di attività dinamica moderata dai 5 ai 7 giorni alla settimana. 5-7 mmHg I A Fumo Smettere di fumare Riduzione rischio CV globale I A Pagina 3 Anno XVI, N°1 Q3 Qual è il target pressorio raccomandato? La Tabella IV riporta i livelli pressori proposti dalle linee guida europee sulla base delle caratteristiche cliniche e anagrafiche dei pazienti (v. anche Box 1). ⇒ Pressione sistolica (PAS): una riduzione della PAS a valori ≤140 mmHg è generalmente raccomandata nella maggior parte della popolazione. Nei soggetti anziani, non fragili, con PAS ≥ 160 mmHg ci sono evidenze a favore di riduzioni della PAS tra 150 e 140 mmHg. Negli anziani fragili, invece, gli obiettivi pressori dovrebbero essere adattati alla tollerabilità individuale. ⇒ Pressione diastolica (PAD): l’obiettivo di una PAD <90 mmHg è sempre raccomandato, eccetto nei pazienti diabetici in cui i valori raccomandati sono <85 mmHg (purché tali livelli siano tollerati dal paziente e privi di effetti collaterali). Box 1. More is better? Il fenomeno della “curva J” e i risultati dello studio SPRINT Un aspetto attualmente controverso nel campo della terapia antipertensiva riguarda la possibilità di instaurare un approccio più aggressivo per la riduzione pressoria nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare. Alcuni studi clinici, infatti, hanno sollevato il dubbio che in pazienti con pregressa malattia CV, i regimi terapeutici che riducono la PAS a valori prossimi o inferiori a 120-125 mmHg e la PAD sotto i 70-75 mmHg potrebbero dare luogo ad un aumento (piuttosto che ad un’ulteriore riduzione) dell’incidenza degli eventi coronarici, fenomeno chiamato della “curva J”. Infine, il recente studio SPRINT ha evidenziato che, in una popolazione ipertesa, non diabetica, con rischio CV medio-elevato, il raggiungimento di una PAS di 120 mmHg (trattamento intensivo), rispetto a una PAS di 140 mmHg (trattamento non intensivo), si associava ad una riduzione di mortalità e degli eventi CV al prezzo però di un maggior numero di effetti collaterali. Tabella IV. Raccomandazioni su inizio di terapia e target pressori Raccomandazione – L’inizio rapido di un trattamento AI è raccomandato in soggetti con ipertensione di II-III grado (qualsiasi sia il loro rischio CV), da attuare in concomitanza o qualche settimana dopo l’inizio di interventi sullo stile di vita. – La riduzione farmacologica della PA (anche di I grado) è raccomandata quando il rischio CV totale è elevato a causa di riscontro di danno d’organo, diabete, patologie CV o IRC. Classe Livello I A I B IIa B I A IIb C III A III A – L’inizio della terapia AI dovrebbe essere considerato anche in pazienti con ipertensione di I grado a rischio basso/moderato, quando la PA rientra in questo intervallo in seguito a misurazioni ripetute o quando si riscontrino elevati valori di PA ambulatoriale, nonostante le modifiche dello stile di vita. – In pazienti anziani ipertesi il trattamento farmacologico è raccomandato quando la pressione sistolica è ≥ 160 mmHg. – Un trattamento AI può essere considerato nel paziente anziano (quando < 80 anni) quando la pressione sistolica è compresa tra 140-159 mmHg, ammesso che il trattamento antiipertensivo sia ben tollerato. – Non è raccomandato l’inizio di una terapia AI in soggetti con pressione normale-alta a meno che non sia strettamente necessario. – La mancanza di evidenze non raccomanda di iniziare una terapia AI in soggetti giovani con aumento “isolato” della PAS brachiale, ma questi soggetti dovrebbero essere monitorati e ricevere consigli sullo stile di vita. Q4 Quale farmaco antipertensivo utilizzare? Le linee guida ESH/ESC 2013, confermano quanto già precedentemente asserito nelle precedenti edizioni ossia che la maggior parte del beneficio del trattamento antipertensivo è legato alla riduzione della PA di per sé indipendentemente dal farmaco utilizzato (v. anche Box 2 a pag. 4). Le attuali linee guida europee affermano che diuretici, beta-bloccanti (BB), Ca-antagonisti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-i) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (sartani) possono essere tutti utilizzati per l’inizio e la continuazione della terapia antipertensiva, sia in monoterapia che in associazione. La scelta di un farmaco dovrebbe pertanto essere effettuata considerando una serie di fattori quali indicazioni registrate, controindicazioni, patologie concomitanti, tipologia di possibili effetti avversi in corso di terapia e gruppo etnico. Di seguito sono sinteticamente riportati alcuni aspetti peculiari per ciascuna classe di farmaci antipertensivi. Per un approfondimento si rimanda ad una attenta lettura delle succitate linee guida, disponibili anche sul sito della Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa (SIIA). Anno XVI, N°1 Pagina 4 Beta-bloccanti (BB) L’ampia metanalisi di Law e coll. del 2009, condotta su 147 RCT, ha dimostrato che la terapia iniziata con BB è (1) uguale come efficacia rispetto alle altre maggiori classi di farmaci nel prevenire gli eventi coronarici e (2) maggiormente efficace nel prevenire gli eventi CV in pazienti con recente infarto miocardico e in quelli con scompenso cardiaco. La minor efficacia dei BB nel prevenire l’ictus è stata invece attribuita a una minor capacità da parte di questi farmaci nel ridurre la PAS centrale e la pressione differenziale, che rappresenta la variazione dei valori pressori intorno al valore della PA media. Diuretici I farmaci diuretici (che includono tiazidici, clortalidone e indapamide) rimangono a tutt’oggi il fondamento del trattamento antipertensivo. Qualora in associazione, l’impiego dei diuretici tiazidici (es. HCTZ) dovrebbe considerare i risultati pubblicati dallo ACCOMPLISH, in cui l’associazione con un ACE-i è risultata meno efficace nel ridurre gli eventi CV rispetto all’associazione dello stesso ACE-i con un Ca-antagonista. I dati dello studio ACCOMPLISH, tuttavia, non ridimensionano affatto il valore dell’associazione ACE-i+diuretico, che si è dimostrata efficace nel ridurre la mortalità e morbilità CV nel grande anziano, come riportato dallo studio di Beckett NS e coll. pubblicato sul N Engl J Med nel 2008. Tra i diuretici risparmiatori del potassio, lo spironolattone si è dimostrato efficace nel ridurre le ospedalizzazioni e la mortalità in pazienti con scompenso cardiaco (v. Box 3). Calcio-antagonisti Alcune metanalisi suggeriscono che i Ca-antagonisti sono un po’ più efficaci, rispetto ad altri antipertensivi, nella prevenzione dell’ictus, sebbene non sia chiaro quanto questo fenomeno possa essere correlato agli effetti sulla circolazione cerebrale o piuttosto ad un migliore e più omogeneo controllo della PA. Inoltre, non è ancora stato definito se i Ca-antagonisti siano effettivamente meno efficaci nel prevenire le fasi precoci dello scompenso cardiaco rispetto a diuretici, BB e ACE-i. Infatti, quando confrontati con i succitati farmaci, i Ca-antagonisti sono risultati inferiori di circa il 20% nel ridurre l’incidenza per scompenso cardiaco. È tuttavia doveroso precisare che la presunta minor efficacia dei Ca-antagonisti può essere stata determinata anche dal particolare disegno con cui sono stati condotti gli studi clinici. Box 2. Antipertensivi e outcome clinici: è possibile una classificazione dei farmaci? La pubblicazione occasionale di alcune metanalisi che riportano la superiorità di una classe farmacologica rispetto alle altre per ad alcuni outcome, sembra essere in realtà dovuto a “bias” di selezione degli studi. Questo è inoltre confermato da numerose altre grandi metanalisi disponibili che non evidenziano rilevanti differenze cliniche tra le varie classi di farmaci antipertensivi. Pertanto, considerando che (1) la maggior parte dei benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria di per sé, (2) gli effetti causa-specifici sugli eventi dei vari farmaci sono simili o differenti tra loro solo in piccola parte, (3) il tipo di evento in un dato paziente non è prevedibile, e (4) tutte le classi di antipertensivi hanno i loro vantaggi ma anche le loro controindicazioni, appare ovvio che ogni tentativo di classificare i farmaci antipertensivi non possa essere basato sull’evidenza. Box 3. Lo studio RALES nel “real world”: l’importanza del monitoraggio della kaliemia Lo studio RALES, pubblicato nel 1999, ha dimostrato che nei soggetti con grave scompenso cardiaco l’aggiunta di spironolattone alla terapia standard si associa ad una significativa riduzione della mortalità e del tasso di ricoveri ospedalieri. In questo RCT gli anziani erano, tuttavia, poco rappresentati e il rischio di iperkaliemia alla conclusione dello studio era classificato come evento poco frequente (1-2%). A soli cinque anni dalla pubblicazione dello studio RALES, un’analisi epidemiologica effettuata da Juurlink e coll. ha rilevato che, a seguito della pubblicazione del trial, in Canada le prescrizioni di spironolattone erano passate dal 34‰ del 1994 al 149‰ del 2001. Per contro, il tasso di ospedalizzazioni per ipekaliemia nel “real world”, era passato da un valore del 2,4‰ (1994) all’11,0 ‰ (2001) e si manifestava prevalentemente nei soggetti anziani. Anche la mortalità associata a ipekaliemia risultava incrementata nello stesso periodo, passando dallo 0,3‰ al 2,0‰. Tale fenomeno, probabilmente da imputarsi alla carenza di uno stretto monitoraggio della kaliemia nel “mondo reale”, ripropone la difficoltà di trasferire tout court le evidenze degli RCT nella pratica clinica quotidiana. ACE-i e Sartani ACE-i e sartani rappresentano attualmente le classi di farmaci maggiormente impiegate nel trattamento dell’ipertensione. Alcune metanalisi hanno suggerito che gli ACE-i sono inferiori ad altri antipertensivi nel prevenire l’ictus e che i sartani sono inferiori rispetto agli ACE-i nel prevenire l’IMA o la mortalità. Questi risultati non sono stati tuttavia confermati dai risultati dello studio ONTARGET, che ha confrontato direttamente gli outcome nel corso di trattamento con un ACE-i (ramipril) e un sartano (telmisartan). Nel corso degli anni è stata inoltre avanzata l’ipotesi che la terapia con sartani sia associata allo sviluppo di neoplasie. A questo proposito, un’ampia metanalisi, che include tutti i maggiori trial randomizzati che hanno fatto uso dei principali composti della classe, non ha evidenziato un incremento dell’incidenza di neoplasie di cui, peraltro, non esistono neppu- Pagina 5 Anno XVI, N°1 re i presupposti farmacologici. Infine, tra le note proprietà ancillari degli ACE-i e dei sartani vi è la peculiare efficacia nel ridurre la proteinuria e l’effetto favorevole nello scompenso cardiaco cronico. Inibitori della renina Aliskiren è l’unico inibitore diretto della renina disponibile per il trattamento dell’ipertensione e, ad oggi, non sono disponibili trial clinici in merito all’efficacia di questo farmaco su esiti CV o renali in soggetti ipertesi. Lo studio ALTITUDE, in cui l’aliskiren è stato aggiunto ad un ACE-i o sartano, e stato interrotto perché in pazienti ad alto rischio CV e renale si è riscontrata una maggiore incidenza di eventi avversi, iperkaliemia e ipotensione. Questa associazione è quindi controindicata, in modo simile a quanto evidenziato per l’associazione ACE-i+sartano emersa dallo studio ONTARGET (v. Box 4 a pag. 6). Q5 Come iniziare una terapia antipertensiva? Indipendentemente dalla scelta di farmaco, le linee guida europee suggeriscono un diverso approccio a seconda delle caratteristiche cliniche dei pazienti, come di seguito riportato (v. anche Figura 1): ⇒ Pazienti con lieve ipertensione e basso rischio CV: iniziare con una monoterapia e, in caso di inefficacia, provvedere ad aumentare la dose o passare ad un altro tipo di farmaco AI. Nel caso che non si raggiunga il target pressorio desiderato, si potrà iniziare una terapia di associazione aggiungendo un altro antipertensivo. ⇒ Pazienti con marcata ipertensione e alto rischio CV: si può iniziare già una terapia di associazione provvedendo, in caso di inefficacia, ad aumentare la dose, a variare il tipo di associazione o ad aggiungere un terzo farmaco. Figura 1. Indicazioni all’impiego della monoterapia e della terapia di associazione (*) Scegliere tra Moderato aumento della PA Marcato aumento della PA Basso/moderato rischio CV Elevato rischio CV Monoterapia Combinazione di 2 farmaci Switch ad altro farmaco Farmaco precedente a dose piena Comb. precedente a dose piena Monoterapia a dose piena Comb. di 2 farmaci a dose piena Switch a comb. di 2 farmaci differente Aggiungere un terzo farmaco Comb. di 3 farmaci a dose piena (*) Il passaggio da una strategia terapeutica meno intensiva ad una più intensiva deve essere fatto quando non è stato raggiunto l’obiettivo pressorio. Q6 Quali associazioni di farmaci utilizzare? Sono attualmente disponibili solo dati indiretti sull’efficacia della terapia di associazione nella riduzione di eventi CV. Tra i numerosi RCT disponibili, solo tre hanno sistematicamente utilizzato una associazione fissa di due farmaci sin dall’inizio: ADVANCE (ACE-i + diuretico vs placebo), FEVER (Ca-antagonista + diuretico vs placebo) e ACCOMPLISH (ACE-i + Ca-antagonista vs ACE-i + diuretico). In tutti gli altri RCT, il trattamento iniziava con una monoterapia e altri antipertensivi potevano essere eventualmente aggiunti nel corso dello studio. Sulla base di questa importante precisazione, la Figura 2 schematizza le associazioni di due farmaci di più frequente riscon- Pagina 6 Anno XVI, N°1 tro nella pratica clinica, evidenziando le associazioni raccomandate, quelle possibili (ma con meno evidenze) e quelle invece controindicate (es. somministrazione concomitante di due farmaci che agiscono sul RAS, v. Box 4). Figura 2. Possibili associazioni tra le diverse classi di farmaci AI Diuretici Sartani Beta-bloccanti Legenda: Associazioni da preferire Associazioni utili (con alcuni limiti) Associazioni possibili ma con meno evidenze Associazioni non raccomandate Ca-antagonisti Altro ACE-i Box 4. Il problema del “doppio blocco RAS” L’impiego in associazione di due farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (RAS) è gravato da importanti effetti collaterali, come riportato dallo studio ONTARGET in cui si è osservato che la combinazione di un ACE-i e un sartano è accompagnata a una riduzione della funzionalità renale e iperkaliemia. Questi effetti collaterali sono stati osservati anche negli studi ALTITUDE e ATMOSPHERE che hanno previsto l’uso associato dell’inibitore della renina aliskiren con un ACE-i o un sartano. Nel 2014, i dati dei succitati studi sono stati oggetto di una specifica revisione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA) che ha fornito le seguenti raccomandazioni: – la terapia con il doppio blocco RAS non è raccomandata; – la terapia con il doppio blocco RAS non deve essere usata in pazienti con nefropatia diabetica; – se la terapia con il doppio blocco RAS è considerata assolutamente necessaria, questa deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto monitoraggio della kaliemia e della funzionalità renale; – il concomitante uso di ACE-i o sartani con aliskiren è controindicato in pazienti diabetici o con insufficienza renale (GFR<60 ml/min/1.73 m2). Alla luce di quanto sopra riportato l’impiego in associazioni ACE-i + sartani o ACE-i + aliskiren o sartani + aliskiren è, generalmente, da EVITARE in quanto potenzialmente gravato da importanti effetti collaterali (insufficienza renale e/o iperkaliemia). Q7 Quali sono le raccomandazioni per il trattamento AI in particolari popolazioni? Di seguito sono riportati la classe di raccomandazione e il livello di evidenza della terapia antipertensive nelle seguenti tipologie di popolazioni: ⇒ Pazienti anziani (Tabella V) ⇒ Pazienti diabetici (Tabella VI) ⇒ Pazienti con cardiopatia (Tabella VII) Pagina 7 Anno XVI, N°1 Tabella V. Strategie di trattamento antipertensivo nell’anziano Raccomandazione Classe Livello I A I C I A Classe Livello I A – È raccomandato nel paziente diabetico il raggiungimento di una PAS <140 mmHg . I A – È raccomandato nel paziente diabetico il raggiungimento di una PAD <85 mmHg. I A I A – Si raccomanda che nella scelta del principio attivo siano tenute in considerazione le comorbidità. I C – La co-somministrazione di due bloccanti RAS non è raccomandata e dovrebbe essere evitata nel paziente diabetico. III B Classe Livello IIa B I A I A IIa C IIa C I B IIa B – Nell’anziano iperteso con PAS ≥160 mmHg è fortemente raccomandata la riduzione della pressione a valori compresi tra 150 e 140 mmHg. – Nell’anziano fragile si raccomanda di lasciare la decisione riguardo la terapia antipertensiva al medico curante, con monitoraggio degli effetti clinici del trattamento. – Tutti i farmaci antipertensivi sono raccomandati e possono essere utilizzati nel paziente anziano, anche se Calcio-antagonisti e diuretici possono essere preferiti nel trattamento dell’ipertensione sistolica isolata. Tabella VI. Strategie di trattamento antipertensivo nel paziente diabetico Raccomandazione – Nonostante sia obbligatorio l’inizio della terapia antiipertensiva in pazienti diabetici con PAS ≥160 mmHg, è fortemente raccomandato iniziare il trattamento farmacologico anche quando la PAS è ≥140 mmHg. – Tutti gli agenti antiipertensivi sono raccomandati e possono essere utilizzati nel paziente diabetico, anche se i bloccanti RAS (ACE-i o sartani) possono essere preferiti specialmente in presenza di proteinuria o microalbuminuria. Tabella VII. Strategie di trattamento antipertensivo nel paziente cardiopatico Raccomandazione – In pazienti ipertesi con coronaropatia dovrebbe essere considerato il raggiungimento di una PAS <140 mmHg. – Nei pazienti ipertesi con recente infarto miocardico si raccomanda l’utilizzo dei beta bloccanti. In caso di un'altra coronaropatia possono essere utilizzati tutti i farmaci AI, ma sono da preferire beta-bloccanti e Calcio-antagonisti, per ragioni sintomatiche (angina). – Nei pazienti con scompenso cardiaco o severa disfunzione ventricolare sinistra si raccomanda l’utilizzo di diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, sartani, e/o antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi per ridurre mortalità e ospedalizzazione. – Nei pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione conservata non ci sono evidenze di beneficio con l’utilizzo di farmaci AI o altri principi attivi specifici. Tuttavia in questi pazienti, come in soggetti con ipertensione e disfunzione sistolica, dovrebbe essere considerato un abbassamento della PAS a valori prossimi ai 140 mmHg. Si deve anche considerare il trattamento finalizzato alla riduzione dei sintomi (edema con diuretici, elevata frequenza cardiaca con beta-bloccanti). – ACE inibitori e sartani (e beta-bloccanti e antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi se in concomitanza con scompenso cardiaco) dovrebbero essere considerati come agenti antiipertensivi di scelta in soggetti a rischio elevato di fibrillazione atriale ricorrente o di nuova insorgenza. – È raccomandato che tutti i soggetti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra ricevano un trattamento antipertensivo. – In soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra si dovrebbe considerare di iniziare la terapia con uno degli agenti che hanno mostrato la maggior capacità di indurre una maggiore regressione della malattia, quali ACE-i, sartani e Calcio-antagonisti. Anno XVI, N°1 Q8 Pagina 8 Qual è il costo dei farmaci antipertensivi? Di seguito sono riportati i costi relativi dei diversi farmaci antipertensivi, raggruppati per CATEGORIE OMOGENEE (ad eccezione del grafico sui diuretici), alla luce della nota regionale n. 523560 del 23.12.2015. In particolare, si precisa quanto segue: – in ogni grafico sono rappresentati i principi attivi utilizzati nel trattamento dell’ipertensione al dosaggio di mantenimento raccomandato in scheda tecnica; in assenza di tale indicazione sono state riportate la dose minima e massima utilizzate nella pratica clinica; – il costo per il SSN, aggiornato a marzo 2016, fa riferimento ad una terapia di mantenimento di 28 giorni; – per i principi attivi a brevetto scaduto è stato riportato il nome del principio attivo con il confezionamento più adeguato alla posologia. Per i principi attivi a brevetto non scaduto, se disponibili più farmaci brand, sono state riportate tutte le specialità in commercio con il costo SSN più basso. Confronto costo terapia dei DIURETICI (ATC=C03) Confronto costo terapia dei BETA-BLOCCANTI (ATC=C07) Pagina 9 Anno XVI, N°1 Confronto costo terapia dei BETA-BLOCCANTI+DIURETICI (ATC=C07C) Confronto costo terapia dei CA-ANTAGONISTI (ATC=C08) Nel corso del 2015 i Ca-antagonisti hanno rappresentato un’importante voce di spesa per l’Azienda Ulss 16 (1,6 milioni di euro). Nell’ambito di questa categoria, le molecole a brevetto NON scaduto (isradipina, nitrendipina, barnidipina e nisoldipina), a più alto costo, hanno costituito circa il 20% della spesa. Le indicazioni regionali raccomandano che all’atto della prescrizione il medico consideri, a parità di indicazioni, il diverso impatto di spesa a carico del SSN preferendo, possibilmente, le molecole a più basso costo (es. lercanidipina, felodipina, e amlodipina). Pagina 10 Anno XVI, N°1 Confronto costo terapia dei CA-ANTAGONISTI + SARTANI (ATC=C09DB) e CA-ANTAGONISTI + ACE-I (ATC=C09BB) Nel 2015 le associazioni precostituite di Ca-antagonisti con ACE-i o sartani hanno determinato una spesa di 476.000€. In particolare, dalla loro commercializzazione questi farmaci hanno subito un costante incremento in termini di unità posologiche (+186% nel periodo 2013-2015), con un aumento medio/anno del 42%. Non sempre le associazioni precostituite rappresentano un vantaggio economico rispetto alle singole molecole e, pertanto, il loro impiego dovrebbe essere riservato a particolari categorie di pazienti quali, ad esempio, i soggetti con complessi regimi polifarmacologici che potrebbero essere meno aderenti alla terapia AI. Inoltre, come si evince dal grafico, nell’ambito di questa classe i costi risultano estremamente diversi variando dai 6,39€ dell’associazione meno costosa (felodipina+ramipril) ai 25,12€ di quella più costosa (olmesartan+amlodipina). Confronto costo terapia degli ACE-I (ATC=C09A) Nel 2015 gli ACE-i non associati hanno determinato una spesa pari a 1,4 milioni di euro. Nell’ambito di questa categoria, il ramipril (farmaco con un basso impatto economico) ha rappresentato il 52% della spesa. Nonostante la scadenza brevettuale, alcuni ACE-i presentano una differenza di costo importante rispetto ad altre molecole (es. zofenopril, fosinopril e trandolapril). Pagina 11 Anno XVI, N°1 Confronto costo terapia degli ACE-I + DIURETICI (ATC=C09BA) Le associazioni precostituite di ACE-i e diuretici rappresentano una delle prime dieci voci di spesa per l’Ulss 16 (2 milioni di euro nel 2015). 1/3 della spesa è rappresentata da due associazioni (enalapril+HCTZ e perindopril+indapamide) che, tra le molecole a brevetto scaduto, sono quelle che presentano un costo/trattamento più alto. Se si considera una terapia di associazione con un ACE-i e un diuretico si dovrebbe prediligere, a parità di indicazioni, l’associazione a costo più basso per il SSN (es. captopril+HCTZ, quinalapril+HCTZ, ramipril+HCTZ e lisinopril+HCTZ). Confronto costo terapia dei SARTANI (ATC=C09C) Nel 2015 i sartani non associati hanno determinato nell’Ulss 16 una spesa di 1,6 milioni di euro. Il 44% di questa spesa è stato determinato da olmesartan, farmaco a brevetto non scaduto e, come si evince dal grafico, quello che attualmente rappresenta il costo/trattamento più elevato per il SSN. Tra i farmaci che inibiscono il RAS, i sartani rappresentano la classe di farmaci che presentano un costo medio più elevato rispetto agli ACE-i e, pertanto, dovrebbero rappresentare una seconda scelta nel caso di pazienti non rispondenti o non tolleranti un ACE-i. Nel caso si decidesse di intraprendere una terapia con sartano, la scelta dovrebbe ricadere su quello che presenta un costo minore (es. telmisartan, candesartan). Pagina 12 Anno XVI, N°1 Confronto costo terapia dei SARTANI + DIURETICI (ATC=C09DA) Nel 2015 la spesa complessiva dell’Ulss 16 per le associazioni sartani+HCTZ è stata di 1,9 milioni di euro. Il 41% di tale spesa è stato determinato dall’associazione olmesartan+HCTZ che rappresenta, assieme all’associazione eprosartan+HCTZ, la formulazione attualmente più costosa. Nella scelta di un’associazione di sartano+diuretico, a parità di indicazioni, il medico deve considerare la formulazione a costo minore. Come si evince dal grafico, le formulazioni più economiche oggi disponibili sono quelle rappresentate dall’associazione valsartan+HCTZ e irbesartan+HCTZ. Q9 Quali sono gli indicatori regionali per i farmaci antipertensivi? Nell’ambito degli indicatori di aderenza e di consumo che la regione Veneto ha declinato per ciascuna Azienda sanitaria, si riportano di seguito quelli definiti nel campo dell’ipertensione. Lo scopo è sempre quello di consentire un uso ottimale delle risorse disponibili in un’ottica costo/beneficio. Su questi indicatori verranno misurate le performance aziendali per l’anno 2016 e, pertanto, dovranno essere osservati non solo dai Medici di Medicina Generale ma anche dagli specialisti all’atto del consiglio di una terapia alla dimissione ospedaliera o dopo visita ambulatoriale. Indicatore A2.1 Pazienti trattati con sartani (associati e non) ⇒ aumento della % di pazienti in trattamento con molecole a brevetto scaduto. Indicatore A2.2 Pazienti trattati con associazioni fisse con Ca-antagonisti ⇒ riduzione della % di pazienti in trattamento con associazioni precostituite di Ca-antagonista che non provengono dagli stessi principi attivi in monoterapia o dall’associazione estemporanea degli stessi principi attivi. Pagina 13 Anno XVI, N°1 Appendice: legenda dei livelli di evidenza/raccomandazione e Gruppo di Lavoro Livelli di evidenza Livello A Dati derivati da RCT o metanalisi. Livello B Dati derivati da un singolo RCT o da ampi studi non randomizzati. Livello C Consenso di opinioni di esperti e/o piccoli studi, studi retrospettivi, registri. Classe delle raccomandazioni Classe raccomandazione Definizione Espressione consigliata Classe I Dimostrazione e/o generale accordo che il trattamento o intervento è benefico, efficace. Il trattamento è raccomandato. Classe II Evidenze contrastanti e/o divergenza di opinioni circa l’utilità/efficacia del trattamento. Classe IIa L’evidenza e il parere degli esperti è a favore dell’utilità/efficacia. Il trattamento dovrebbe essere considerato. Classe IIb L’utilità/efficacia sono poco supportate da evidenze o pareri di esperti. Il trattamento può essere preso in considerazione. Evidenze o accordo generale che un determinato trattamento o intervento non sia utile e che in alcuni casi possa essere dannoso. Il trattamento non è raccomandato. Classe III Bibliografia di riferimento: Mancia G et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34; 2159-2219. Disponibile al sito: http://www.escardio.org (accesso verificato il 05.04.2016). Componenti del Gruppo di Lavoro: Dott. Umberto Gallo (S.C. Assistenza Farmaceutica Territoriale - ULSS 16) Dr.ssa Anna Maria Grion (Direttore S.C. Assistenza Farmaceutica Territoriale - ULSS 16) Dr.ssa Marta Raffaelli (Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera - Università di Padova) Dott. Giovanni Santostasi (Amb. Cardiologia - Distretto 2 ULSS 16) Dr.ssa Ilaria Toffanello (Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera - Università di Padova) Dr.ssa Paola Toscano (S.C. Assistenza Farmaceutica Territoriale - ULSS 16)