ACE-Inibitori e Sartani nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica
del ventricolo sinistro
Le evidenze degli studi clinici
Caratteristiche dei pazienti arruolati nei trial clinici
Frazione d’eiezione < 40%
Sintomi moderati o severi
Con e senza coronaropatia
Senza importante danno renale o ipotensione
L’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può avere luogo a più livelli: enzima che converte
l’angiotensina I a angiotensina II (ACE-I), recettore dell’angiotensina (Sartani), recettore per l’aldosterone
(ACE-I, Sartani e antagonisti dell’aldosterone). Gli ACE-I sono la classe più studiata nello scompenso.
Durante la terapia cronica con ACE-I il sistema renina angiotensina si “libera” parzialmente dall’inibizione,
con “normalizzazione” dei livelli di angiotensina, in parte a casusa dell’attivazione di vie locali di produzione
di angiotensina. Questo lascia possibilità di associazioni con Sartani o con antagonisti dell’aldosterone. Non
è chiaro se l’effetto degli ACE-I dipenda solo dall’interferenza con il sistema renina-angiotensina o sia
almeno in parte dovuto all’aumento dell’attività delle kinine e al conseguente effetto sulle prostaglandine.
Gli ACE-i sono stati valutati in oltre 7.000 pazienti (tutti con frazione di eiezione < 40%) in più di 30 studi
randomizzati vs placebo. L’insieme di questi studi indicano che questi farmaci possono ridurre i sintomi,
migliorare lo stato clinico ed il benessere soggettivo, ridurre mortalità ed ospedalizzazioni, questo in
pazienti con sintomi moderati o severi con o senza coronaropatia. La maggior esperienza con gli ACEinibitori e la mancanza di prove di superiorità dei Sartani giustificano la prima scelta dei primi rispetto ai
secondi.
Le indicazioni delle linee guida
Gli ACE-inibitori dovrebbero essere prescritti in tutti i pazienti con scompenso cardiaco con ridotta funzione
sistolica ventricolare sinistra, a meno di controindicazioni o intolleranza a questi farmaci. In caso
d’intolleranza utilizzare i sartani.
L’uso contemporaneo di ACE-Inibitori e sartani è indicato in caso di persistenza di sintomi in pazienti con
terapia massimale ACE-I e beta bloccanti (e diuretici), in assenza di contemporaneo uso di anti-aldosteronici
Il trattamento con beta-bloccante dovrebbe essere iniziato appena possibile, una volta diagnosticato lo
scompenso cardiaco con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, questo anche in soggetti divenuti
asintomatici grazie ad altre terapie. Il trattamento è quindi indicato anche in assenza di benefici sintomatici
poiché è principalmente mirato a ridurre il rischio di progressione della malattia, di ricovero e di morte.
Controindicazioni
Pregresso angioedema*
Gravidanza
Stenosi renale bilaterale
Potassiemia > 5,5 mMol/l
Creatininemia > 3 mg/dl
Grave stenosi aortica
*non per sartani
Occorre grande cautela in presenza di PA molto bassa (PAS < 80 mmHg) e/o importante danno renale
(Creatininemia > 3 mg/dl), livelli elevati (> 5,5 mMol/l) di K; in questi casi è opportuna la consulenza
specialistica ed, eventualmente, l’inizio della terapia in ambiente protetto.
Gli ACE-I dovrebbero essere prescritti con diuretici in soggetti con ritenzione di liquidi in atto o recente.
D’altra parte, però, l’eccesiva deplezione di liquidi può ridurre l’efficacia del farmaco ed aumentare il rischio
di effetti indesiderati. Il dosaggio dei diuretici dovrà quindi essere ottimale.
Come utilizzare ACE-I e Sartani
Inizio terapia
Captopril 6,25 mg tre volte al dì
Delapril
7,5 mg due volte al dì
Enalapril
2,5 mg due volte al dì
Fosinopril
10 mg una volta al dì
Lisinopril
2,5 mg una volta al dì
Quinapril
5 mg una volta al dì
Ramipril
2,5 mg una volta al dì
Trandolapril 0,5 mg una volt al dì
Candesartan 4 mg una volta al dì
Valsartan
40 mg due volte al dì
Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli
obiettivi terapeutici. Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver, devono aver chiaro che
- questi farmaci servono in primo luogo a migliorare la prognosi e che un miglioramento dei sintomi può
essere tardivo (anche dopo 2-3 mesi) o non manifestarsi affatto
- gli aumenti di dosaggio sono la norma: si inizia con dosi molto basse per minimizzare il rischio di effetti
indesiderati, ma si cerca di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia
- per questo motivo è necessario programmare inizialmente controlli ogni 2-4 settimane; la frequenza dei
controlli sarà poi molto minore una volta raggiunta la dose target
- possono presentarsi effetti indesiderati, solitamente di lieve entità e comunque risolvibili modificando la
terapia, sia per quanto riguarda gli altri farmaci cardiovascolari, sia per quanto riguarda gli stessi betabloccanti
- il medico è a disposizione per risolvere qualsiasi problema; si devono fornire istruzioni chiare sui possibili
effetti indesiderati e sul da farsi nel caso compaiano
-questi farmaci non devono essere sospesi bruscamente e comunque mai senza aver consultato il medico
E’ inoltre opportuno esplicitare la dose di farmaco che si desidera raggiungere.
Come sempre la scelta dei termini con i quali spiegare i punti sopra elencati sarà adatta alle esigenze e alle
capacità del paziente e dei familiari/care-giver.
E’ anche possibile consegnare materiale scritto; un esempio è riportato in appendice ed è disponibile in
formato elettronica
http://www.simg.it/documenti/aree_cliniche/Cardiovascolare/supporti/Scompenso.pdf
Aumento dosaggio
Programmare le visite ogni 2-4 settimane (in casi particolari può essere necessario un intervallo
temporale anche maggiore per incrementare la dose)
Controllare creatininemia e potassiemia prima di iniziare la terapia e dopo 1-2 settimane dall’inizio e
poi periodicamente
Particolare attenzione nei soggetti molto anziani o con patologia aterosclerotica avanzata, in cui la
presenza di stenosi renale è più frequente
Obiettivo terapeutico se il farmaco è ben tollerato
Captopril 50-100 mg tre volte al dì
Delapril 30 mg due volte al dì
Enalapril 10-20 mg due volte al dì
Fosinopril
40 mg una volta al dì
Lisinopril 20-35 mg una volta al dì
Quinapril
20 mg due volte al dì
Ramipril
5 mg due volte al dì
Trandolapril 4 mg una volt al dì
Candesartan 32 mg una volta al dì
Valsartan
160 mg due volte al dì
E’ opportuno fissare volta per volta l’appuntamento successivo, eventualmente coinvolgendo il personale
di studio nel caso si ritenga opportuno un richiamo attivo o un preavviso al paziente (sia per visite
ambulatoriali che per visite domiciliari). Si deve programmare anche un controllo della creatininemia e
della potassiemia prima dell’inizio della terapia e dopo 1-2 settimane e poi periodicamente. La periodicità
non è chiaramente determinata, ma la presenza di valori elevati di K, bassi di Na, d’ipotensione,
d’insufficienza renale richiedono un atteggiamento prudente e controlli dopo ogni aumento di dosaggio.
Raggiunto il dosaggio target, controllare gli esami dopo 1,3 e 6 mesi, poi, in condizioni di stabilità, almeno
ogni sei mesi. E’ opportuno ricordare che il solo livello di creatininemia non permette di valutare
adeguatamente la funzionalità renale, soprattutto nei soggetti anziani. E’ quindi sempre necessario stimare
il filtrato glomerulare utilizzando le apposite formule di calcolo (Cockroft-Gault; MDRD) disponibili in molti
software di studio e, comunque, reperibili in internet.
Il trattamento con ACE-I/Sartani i deve essere iniziata con dosi molto basse, seguite da incrementi graduali
se la dose precedente è ben tollerata e se non si verificano aumenti eccessivi della creatininemia e della
potassiemia. In alcuni casi il paziente è in terapia con questi farmaci (es. per ipertensione arteriosa) prima
della diagnosi di scompenso; non è necessario di regola ripartire da dosaggi inferiori a quelli già assunti, a
meno di comparsa d’ipotensione, insufficienza renale o livelli elevati di potassio serico a seguito del
deterioramento della situazione clinica (es. infarto miocardico).
I pazienti devono inoltre essere avvertiti dei più frequenti effetti indesiderati e di come affrontarli (vedi
paragrafo successivo). Per questo motivo è opportuno che il cambiamento di dose non avvenga, di regola,
il venerdì, per consentire al paziente di contattare il medico in caso di inconvenienti nei primi giorni dopo
l’incremento della dose stessa. Particolare attenzione meritano i pazienti anziani fragili e/o con grave
patologia aterosclerotica in quanto maggiormente soggetti agli effetti indesiderati e a maggior rischio di
essere affetti da stenosi renale.
Ogni incremento di dose deve essere rimandato fino alla totale scomparsa di eventuali effetti collaterali. In
caso l’effetto indesiderato sia rilevante, tornare alla dose precedentemente tollerata; è possibile riprovare
ad incrementare la dose dopo alcune settimane di stabilità clinica. Una volte raggiunta la dose target ( o la
massima dose tollerata) i pazienti sono solitamente in grado di continuare senza problemi la terapia.
Una corretta strategia nell’uso degli ACE-I permette all’ 85-90% dei pazienti di tollerare la terapia a breve e
lungo termine.
Possibili problemi e loro gestione
Ipotensione sintomatica*: spesso migliora spontaneamente continuando la terapia; ridurre/sospendere
eventuali altri ipotensivi, , distanziare il beta-bloccante di almeno 2 ore dal diuretico e dall’ACE-I / Sartano
e, se non presente ritenzione di liquidi, ridurre la dose di diuretico
Peggioramento della funzione renale: aumenti di creatinine mia del 20-25% rispetto al basale non
richiedono usualmente interventi i possono essere reversibili spontaneamente; aumenti maggiori (fino a
50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono ottimizzazione della terapia diuretica (e
sospensione di FANS se utilizzati), livelli di creatininemia maggiori richiedo monitoraggio intensivo e
sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl
Iperpotassiemia: sospendere eventuali farmaci risparmiatori di postassio/supplementi di K; stretto
monitoraggio se K > 5,5 mMol/l; sospendere i farmaci se > 6 mMol/l
*L’ipotensione asintomatica non richiede modifiche di dosaggio
Il più comuni effetti indesiderati con ACE-I/Sartani sono l’ipotensione e il “senso di capogiro”. La riduzione
della pressione arteriosa è assolutamente normale e preoccupa solo se causa sintomi rilevanti: ipotensione
posturale, sincope, peggioramento della funzionalità renale. I sintomi ipotensivi si manifestano più
frequentemente nei primi giorni dall’inizio della terapia o dall’aumento di dosaggio e l’ipovolemia, l’
iponatriemia, e il danno renale sono fattori di rischio che richiedono particolare attenzione. I sintomi
ipotensivi comparsi dopo la prima dose possono non ripresentarsi con le successive somministrazioni, ma è
comunque opportuno correggere, se non già fatto in precedenza, i fattori favorenti l’ipotensione stessa. E’
inoltre necessario ridurre la dose (o sospendere) eventuali altri farmaci anti-ipertensivi, con l’eccezione dei
beta bloccanti, distanziare l’assunzione di ACE-I/sartani da quella dei beta-bloccanti e/o dei diuretici;
ridurre la dose di questi ultimi, se clinicamente possibile. Con questi provvedimenti la gran parte dei
pazienti che hanno manifestato minizialemnte ipotensione sintomatica sonom poi in grado di proseguire la
terapia.
Un'altra conseguenza relativamente frequente dell’uso di ACE-I/Sartani è l’aumento della creatininemia. I
situazioni caratterizzate da ridotta perfusione renale (come lo scompenso), la filtrazione glomerulare è
strettamente dipendente dalla vasocostrizione dell’arteriola efferente che, a sua volta, è regolata
dall’angiotensina. ACE-I/Sartani, inibendo l’angiotensina, possono condizionare una riduzione della
filtrazione glomerulare e questo fenomeno è più marcato in presenza d’iponatriemia e di grave scompenso.
Un aumento significativo della creatinine mia (> 0,3 mg/dl) si osserva tra il 15% e il 30% dei soggetti con
grave scompenso, ma solo nel 5-155 di quelli con sintomi lievi-moderati. Il rischio è aumentato dall’uso
contemporaneo di FANS e dalla presenza di stenosi renale bilaterale; se clinicamente possibile, una
riduzione del diuretico può migliorare la funzione renale. Un aumento limitato della creatininemia (20-25%
rispetto al basale) non richiede necessariamente un cambiamento della terapia e può essere
spontaneamente reversibile. Un aumento del 50% rispetto al basale e/o incrementi fino a 3 mg/dl di
creatininemia sono tollerabili, un controllo intensivo è necessario per livelli fino a 3,5 mg/dl, ma ulteriori
aumenti impongono la sospensione del farmaco/consulenza immediata.
L’uso di ACE-I/Sartani può causare iperpotassiemia, a volte così severa da causare disturbi cardiaci. Il
fenomeno è più frequente in presenza di insufficienza renale e di diuretici risparmiatori di
potassio/supplementi di potassio. Il primom provvedimento, ovviamente, è sospendere questi ultimi
farmaci, se utilizzati. Una potassiemia fino a 5,5 mMol/l è accettabile, livelli superiori richiedono un
monitoraggio intensivo e si deve interrompere la terapia per valori > 6 mMol/l.
Si possono manifestare anche altri effetti indesiderati, legati agli effetti sulle kinine:
La tosse è un effetto collaterale ben noto degli ACE-I, che si manifesta nel 5-10% della popolazione europea
(ma anche nel 50% di quella cinese). Per stabilire la relazione con i farmaci è necessario la loro sospensione
(almeno 1-2 settimane) e, in caso di scomparsa, la riassunzione del farmaco per verificarne la ricomparsa o
meno. Nel caso di tosse molto fastidiosa causata da ACE-I è opportuno utilizzare sartani. Nel caso anche
questi causino tosse, se questa non è “insopportabile”, si deve invitare il paziente a continuare la terapia
alla luce degli importanti vantaggi prodotti dal farmaco. Bisogna ricordare anche che la tosse può essere
dovuta al cattivo controllo dello scompenso, ipotesi che va sempre considerata prima di sospendere i
farmaci.
L’angioedema è raro nei pazienti che assumono ACE-I (< 1%, anche se più frequente nei neri), ma può
essere estremamente pericoloso; rappresenta una controindicazione assoluta agli ACE-I. In questi casi è
possibile utilizzare un sartano, sia pur con cautela, dato che l’angioedema può manifestarsi anche con
questi farmaci.
Beta-bloccanti, ACE-I/Sartani e scompenso con funzione ventricolare sinistra
conservata
Nell’ambito della medicina generale lo scompenso con conservata funzione sistolica ventricolare sinistra
(frazione d’eiezione all’ecocardiogramma > 45-50%) rappresenta almeno metà di tutti i casi di scompenso.
Per questa forma di scompenso non si sono al momento dimostrazioni solide che vi siano farmaci in grado
di ridurre la mortalità e la morbilità. Non è questa la sede per una trattazione approfondita dell’argomento,
ma basti ricordare che, al momento attuale, i beta bloccanti e gli ACE-I/Sartani trovano indicazione anche in
questi casi. La titolazione è generalmente più semplice, in quanto è possibile iniziare la terapia con dosi
maggiori. Un obiettivo importante in questi pazienti è rappresentato dal controllo ottimale della pressione.
Appendice 1
Sintesi sull’uso di ACE-I/Sartani e dei beta-bloccanti nello scompenso cardiaco
Chi deve ricevere questi farmaci
Tutti i pazienti con scompenso cardiaco cronico, con disfunzione ventricolare sinistra ( clinicamente stabili
per Beta-bloccanti), privi di controindicazioni assolute
Quali controindicazioni assolute
-ipotensione e/o bradicardia sintomatiche, asma grave per beta bloccanti
-gravidanza, stenosi renale bilaterale,grave stenosi aortica, creatininemia > 3mg/dl, K > 5,5 mMol/l per
ACE-I/Sartani
-angioedema per ACE-I
Quali benefici offrono
Il vantaggio principale è la riduzione delle morti e delle ospedalizzazioni per causa cardiovascolare. Alcuni
pazienti avvertiranno anche un miglioramento sintomatologico.
Quali dosi
Iniziare con basse dosi, incrementare lentamente, raddoppiando i dosaggio ad intervalli non inferiori alle
due settimane; raggiungere la dose massima consigliata o, se non tollerata, la dose massima tollerata.
Schemi terapeutici per i farmaci con indicazione all’uso per lo scompenso cardiaco
Bisoprololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore
Carvedilolo: inizio 3,125mg ogni 12 ore incrementi: 6.25/12,5/25/50 target 25-50 mg ogni 12 ore
Nebivololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore
Captopril: inizio 6,25mg ogni 8 ore incrementi 12,5/25/50/100
Delapril:
inizio 7,5mg ogni 12
incrementi 15/30ore 30 mg ogni 12 ore
Enalapril : inizio2,5mg ogni 12 ore incrementi 5/10/20
Fosinopril: inizio 10 mg ogni 24 ore incrementi 20/40 40 mg ogni 24 ore
Lisinopril: inizio2,5mg ogni 24 ore incrementi 5/10/20/30
Quinapril: inizio 5 mg ogni 24 ore 20 incrementi 5x2/10x2/20x2
Ramipril:
inizio 2,5mg ogni 24 ore incrementi 2,5x2/5x2
Trandolapril: inizio 0,5mg ogni 24 ore incrementi 1/2/4
target 50/100mg ogni 8 ore
target 30 mg ogni 12 ore
target 20 mg ogni 12 ore
target 40 mg ogni 24 ore
target 20-35 mg ogni 24 ore
target 20mg ogni 12 ore
target 5mg ogni 12 ore
target 4 mg ogni 24 ore
Candesartan: inizio 4mg ogni 24 incrementi 8/16/32 ore
Valsartan:
inizio 40mg ogni 12 ore incrementi 40/80/160
target 32mg ogni 24 ore
target 160mg ogni 12 ore
Controlli necessari
Beta-bloccanti
Verificare periodicamente la comparsa di sintomi di scompenso, ritenzione idrica, ipotensione e
bradicardia. Istruire i pazienti a pesarsi periodicamente e ad avvertire in caso di aumento (eventualmente
aumentando autonomamente il dosaggio del diuretico secondo modalità precedentemente concordate)
Sospendere il β-bloccante solo nel caso non sia possibile risolvere in altro modo la comparsa di
sintomi e/o effetti indesiderati
Riconsiderare sempre la possibilità di reintrodurre (o aumentare la dose) del β-bloccante una volta
raggiunta nuovamente la stabilità clinica
Richiedere la consulenza specialistica in caso di dubbio
ACE-I/Sartani
Ottimizzare terapia diuretica, correggere iponatriemia, limitare evitare uso di FANS.
Controllare creatininemia e K prima dell’inizio della terapia e dopo 1-2 settimane
Controlli dopo ogni incremento del dosaggio, soprattutto se fattori di rischio per insufficienza
renale e iperpotassiemia
Raggiunto il dosaggio ottimale (o il massimo tollerato), controllo a 1-3-6 mesi e poi semestralmente
Problemi particolari
Ipotensione sintomatica:(confusione, testa leggera, capogiri (ACE-I/Sartani e beta-bloccanti)
- se terapia concomitante con vasodilatatori e/o calcio-antagonisti rivalutane la necessità ed i dosaggi
- se terapia concomitante con diuretici e assenza di congestione venosa rivalutarne la necessità ed i dosaggi
Peggioramento segni/sintomi di scompenso:(dispnea, affaticamento, edemi, aumento di peso (betabloccanti)
- raddoppiare la dose di diuretico
- ridurre (dimezzare in caso di sintomi importanti) temporaneamente la dose di β-bloccante se l’aumento
del diuretico risulta inefficace; rivalutare il paziente dopo 1-2 settimane e richiedere consulenza
specialistica se il problema persiste
- sospendere il β-bloccante nel caso persistano sintomi importanti (evenienza rara) e richiedere consulenza
specialistica
Bradicardia (beta-bloccanti)
- ECG per escludere blocco atrioventricolare
- se in terapia con farmaci bradicardizzanti riconsiderarne la necessità o il dosaggio, eventualmente dopo
consulenza specialistica
- ridurre il dosaggio se insuccesso altri provvedimenti (la sospensione per bradicardia è raramente
necessaria)
- consulenza specialistica per eventuale pace-maker se comparsa di malattia del nodo del seno o
importante bradicardia subito dopo l’inizio della terapia
- consulenza specialistica urgente se severa bradicardia sintomatica e/o comparsa di blocco atrioventricolare
Peggioramento della funzionalità renale (ACE-I/Sartani
Ottimizzare dosaggio diuretici, evitare uso di FANS, limitare l’iponatriemia. In caso di dubbio consulenza
specialsitica
-aumenti di creatinine mia del 20-25% rispetto al basale non richiedono usualmente interventi i possono
essere reversibili spontaneamente;
- aumenti maggiori (fino a 50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono
ottimizzazione della terapia diuretica (e sospensione di FANS se utilizzati)
- creatininemie maggiori richiedo monitoraggio intensivo e sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl
Iperpotassiemia
Ridurre/eliminare farmaci risparmiatori di potassio/supplementi di potassio. In caso di dubbio consulenza
specialistica.
Stretto monitoraggio se K > 5,5 mMol/l; sospendere i farmaci se > 6 mMol/l
Scompenso acuto, edema polmonare (beta-bloccanti)
- ricovero immediato
