Gestione del MMG del paziente in terapia con
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Gestione del MMG del paziente in terapia con biologici Dott. Di Giacinto Giovanni Medico di Medicina Generale SpA: caratteristiche cliniche ASSIALE sacroileite, spondilite OCCHIO uveite ant. ARTRITE entesite dattilite CUTE psoriasi TRATTO URINARIO artrite reattiva INTESTINO malattia infiammatoria cronica artrite reattiva Farmaci biologici Negli ultimi anni i farmaci biologici hanno arricchito l’armamentario terapeutico nella cura di alcune patologie reumatiche e gastroenterologiche. Farmaci biologici Tra questi hanno dimostrato notevole efficacia clinica le molecole in grado di inibire, per legame selettivo e neutralizzazione, il Tumor Necrosis Factor alfa (TNF alfa), citochina proinfiammatoria che svolge un ruolo centrale nella patogenesi delle poliartriti croniche e delle malattie infiammatorie intestinali. Anti-TNF Proteina di fusione di due catene identiche del monomero p75 del recettore del TNF legate al frammento Fc delle IgG1. Etanercept (Enbrel®) Infliximab (Remicade®) Ac. monoclonale chimerico con regione variabile murina e regione costante IgG1 umana Adalimumab (Humira®) Ac. monoclonale anti -TNF completamente umanizzato; Anti-TNF Etanercept (Enbrel®) Somministrazione sottocute Infliximab (Remicade®) Somministrazione endovena Adalimumab (Humira®) Somministrazione sottocute Farmaci biologici “non anti-TNF” Anakinra (Kineret®) Antagonista recettoriale dell’ IL-1: uso s.c. Rituximab Anticorpo monoclonale anti-CD20 (Mabthera®) (linfociti B): uso e.v. Abatacept Proteina di fusione, inibisce la co(Orencia®) stimolazione linfociti T: uso e.v. Tocilizumab • Humanized monoclonal antibody1 • Binds to membrane-bound and soluble forms of IL-6R1 • Blocks IL-6 binding to its receptor1 • Blocks IL-6R signaling1 1Smolen 2Roche CDR Tocilizumab2 JS, et al. Arthritis Res Ther. 2006;8(Suppl 2):S5. generated image. Anti-TNF Indicazioni approvate Uso off label - Artrite reumatoide - Spondilite anchilosante - Artrite psoriasica - Vasculiti ANCA-correlate Amiloidosi PMR / Arterite di Horton Sarcoidosi Malattia di Behçet Malattia di Still dell’adulto Dermatomiosite Polimiosite Sindrome SAPHO Sclerosi sistemica Farmaci anti-TNF alfa in reumatologia • Migliorano segni e sintomi e rallentano il danno strutturale in pazienti con artrite reumatoide ed artrite psoriasica resistenti alla terapia convenzionale. • Rallentano il danno strutturale in pazienti con artrite reumatoide precocemente aggressiva. Farmaci anti-TNF alfa in reumatologia Migliorano il dolore e la funzione e rallentano la progressione del danno anatomico in pazienti con spondilite anchilosante. ACR 2008 recommendations for the use of Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis Patients with RA < 6 months Start here Low or moderate < 6 months Non Biologic DMARDs † Disease Activity •Low= DAS 28 ≤ 3.2 •Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1 •High= DAS28 ≥ 5.1 ‡ Features of poor prognosis: 1. Functional limitation (HAQ) 2. Extraarticular manifestations 3. RF+ 4. Anti-CCP+ 5. Bony erosions Disease Activity† High for < 3 months Poor prognosis‡ High for 3-6 months With Anti TNF and MTX Without Cost of Insurance Coverage Limitations Without Non Biologic DMARDs With Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784 ACR 2008 recommendations for the use of Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis Patients with RA > 6 months who failed prior MTX monotherapy Start here Low Disease Activity† High Moderate Non Biologic DMARDs † Disease Activity •Low= DAS 28 ≤ 3.2 •Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1 •High= DAS28 ≥ 5.1 ‡ Features of poor prognosis: 1. Functional limitation (HAQ) 2. Extraarticular manifestations 3. RF+ 4. Anti-CCP+ 5. Bony erosions Without Poor prognosis‡ With Anti TNF and MTX Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784 Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide Biologici/ Farmaci sperimentali DMARDs in combinazione DMARDs FANS SEVERITA’ Approccio classico a piramide Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide AR severa DMARDs in combinazione Biologici/ Farmaci sperimentali DMARDs FANS AR da lieve a moderata IT WON’T HAPPEN ANYMORE! ENBREL Indicazioni terapeutiche AR moderata-grave in combinazione con MTX nei pazienti con risposta inadequata a DMARDs AR moderata-grave in monoterapia in pazienti intolleranti a MTX AR grave, attiva e progressiva nei pazienti non precedentemente trattatati con MTX Artrite giovanile poliarticolare idiopatica Artrite psoriasica non responsiva a trattamento con DMARDs Spondilite anchilosante non responsiva a trattamento con almeno 2 FANS Psoriasi a placche non responsiva a trattamento convenzionale REMICADE Indicazioni terapeutiche • In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide in fase attiva con risposta inadeguata a DMARDS •In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide grave, in fase attiva e progressiva, non precedentemente trattati con MTX o altri DMARDs. •Artrite psoriasica •Spondilite anchilosante •Psoriasi a placche •Malattia di Crohn •Colite ulcerosa HUMIRA Indicazioni terapeutiche Artrite Reumatoide: • Trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti quando la risposta ai DMARDs, MTX incluso, è risultata inadeguata. •In monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento continuo con MTX è inappropriato. •In combinazione con metotressato e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato Artrite psoriasica Spondilite anchilosante Psoriasi a placche Malattia di Crohn Ruolo MMG nella gestione del paziente in terapia con biologici • Verifica dell’efficacia clinica • Riconoscimento precoce e gestione degli eventi avversi • Gestione delle vaccinazioni e degli interventi chirurgici Ruolo MMG nella gestione del paziente in terapia con biologici • Verifica dell’efficacia clinica • Riconoscimento precoce e gestione degli eventi avversi • Gestione delle vaccinazioni e degli interventi chirurgici Efficacia clinica • Miglioramento delle condizioni cliniche generali (astenia, malessere, dimagramento, febbre) • Riduzione del numero delle articolazioni dolenti e tumefatte • Miglioramento dello stato funzionale Efficacia clinica • Riduzione o scomparsa delle scariche diarroiche, dell’emissione di feci sanguinolente • Riduzione o scomparsa dei dolori addominali • Miglioramento dei parametri di laboratorio (VES, PCR, fibrinogeno, emocromo, ecc.) • Miglioramento della qualità di vita Ruolo MMG nella gestione del paziente in terapia con biologici • Verifica dell’efficacia clinica • Riconoscimento precoce e gestione degli eventi avversi • Gestione delle vaccinazioni e degli interventi chirurgici Eventi avversi: reazioni cutanee ed infusionali Reazioni cutanee sede inoculazione: prurito, irritazione, reazione eritematosa locale Reazioni infusionali: rash cutaneo, prurito (lievi), ipotensione, dispnea, tremore, agitazione (gravi) Eventi avversi: infezioni Le infezioni, favorite dalla depressione della risposta del sistema immunitario, rappresentano l’effetto collaterale più frequente in corso di terapia con anti-TNF alfa! Sono localizzate prevalentemente a livello dei tessuti molli, delle vie aeree e delle vie urinarie e richiedono un precoce utilizzo di una terapia antibiotica ad ampio spettro. Eventi avversi: infezioni La più temibile tra le potenziali infezioni correlate all’utilizzo dei farmaci anti-TNF alfa è l’infezione tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, misconosciuta prima della terapia con i biologici. Eventi avversi: infezioni Il rischio di tubercolosi in corso di trattamento con questi farmaci è da imputare al ruolo essenziale del TNF alfa nei meccanismi di difesa nei confronti del bacillo tubercolare, in particolare nella formazione e nel mantenimento del granuloma. Anti-TNF alfa e rischio infettivo Prima di iniziare la terapia va effettuato lo screening della tubercolosi: anamnesi per pregressa infezione, Rx torace ed esecuzione del test cutaneo con proteina purificata derivante (PPD). N.B. Il rischio di tubercolosi attiva è ridotto, ma non abolito, dall’utilizzo dello screening!! Eventi avversi: infezioni Nella popolazione generale sono frequenti le infezioni epatiche da virus C e B. Mentre non vi sono evidenze di evoluzione sfavorevole dell’infezione da virus C, sono stati osservati casi di riacutizzazione dell’epatite da virus B in pazienti in terapia con farmaci antiTNF alfa. Anti-TNF alfa e rischio infettivo Prima di iniziare la terapia va effettuato lo screening per HIV ed HBV, escludendo dal trattamento i soggetti con HIV e HBsAg positivi (anche se anti-HBc e/o anti-HBe positivi, HBVDNA negativi, transaminasi normali). Anti-TNF alfa e rischio infettivo: raccomandazioni per il MMG I pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF alfa vanno resi edotti del potenziale rischio infettivo correlato alla terapia farmacologica e sull’opportunità di rivolgersi senza indugio al proprio MMG in caso di comparsa di febbre!! Anti-TNF alfa e rischio infettivo: raccomandazioni per il MMG • In caso di comparsa di febbre correlata ad infezioni delle vie respiratorie o delle vie urinarie o dei tessuti molli, è opportuno iniziare un trattamento antibiotico ad ampio spettro. • Se c’è miglioramento del quadro clinico dopo alcuni giorni il paziente può essere gestito esclusivamente dal MMG. Anti-TNF alfa e rischio infettivo: raccomandazioni per il MMG In caso di mancato miglioramento della febbre e dei segni e/o sintomi di infezione localizzata è opportuno che il MMG contatti direttamente lo specialista di riferimento per concordare le decisioni successive (sospensione del farmaco biologico, esecuzione di indagini strumentali in regime di urgenza, eventuale ricovero ospedaliero). Anti-TNF alfa e rischio infettivo: raccomandazioni per il MMG Durante il trattamento prestare attenzione alla comparsa di febbricola, tosse, sudorazione notturna, linfoadenopatie cervicali, dimagramento correlati ad una possibile infezione tubercolare! Eventi avversi: scompenso cardiaco Lo scompenso cardiaco congestizio in classe NYHA III o IV costituisce una controindicazione assoluta all’utilizzazione degli anti-TNF alfa per il pericolo di peggioramento del quadro clinico e di decesso del paziente. Chung ES et al. Circulation 2003; 107: 3133-40 Kwon HJ et al. Ann Int Med 2003; 138: 807-11 Anti-TNF alfa e scompenso cardiaco: raccomandazioni per il MMG E’ opportuno un precoce riconoscimento dei segni e/o sintomi di scompenso cardiaco in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (fumo, diabete mellito, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, sovrappeso) in terapia con anti-TNF alfa. Eventi avversi: malattie demielinizzanti In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati osservati casi di comparsa e/o riattivazione di malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica, mielite trasversa, sindrome di Guillan-Barré, polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante). Mohan N et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9. Eventi avversi: malattie demielinizzanti Particolarmente a rischio di sviluppo di tali manifestazioni sembrerebbero essere i pazienti affetti da patologia infiammatoria intestinale. Gupta G et al. Gastroenterology 2005; 129: 819-26. Eventi avversi: malattie demielinizzanti I casi sinora segnalati hanno presentato una stretta correlazione temporale con l’inizio della terapia con anti-TNF alfa, la cui sospensione ha determinato la risoluzione parziale o completa del quadro neurologico nella totalità dei pazienti. Desai SB et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 757-90 Eventi avversi: linfomi E’ stato segnalato un aumentato rischio di sviluppare neoplasie, linfomi in particolare, nei pazienti con artrite reumatoide in terapia con anti-TNF alfa, che appare correlato sia con l’attività della malattia che con l’uso di farmaci immunodepressori. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1740-51. Geborek P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 699-703 Eventi avversi: linfomi In contrapposizione, altri Autori non hanno riscontrato un rischio addizionale di linfomi nei pazienti con artrite reumatoide trattati con antiTNF alfa rispetto alla popolazione trattata con farmaci di fondo (DMARD) tradizionali. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 1433-9 Askling J et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1414-20 Eventi avversi: tumori solidi Uno studio osservazionale ha mostrato un incremento del rischio di melanoma (OR=2,3) e di neoplasie cutanee non melanomatosiche (OR=1,5) in pazienti con artrite reumatoide trattati con biologici, ma non il rischio di altre neoplasie e di linfomi. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 2886-95 Anti-TNF alfa e neoplasie: raccomandazioni per il MMG • Le persone con anamnesi positiva per melanoma vanno escluse dal trattamento con anti-TNF alfa. • Tutti i pazienti in terapia con anti-TNF alfa è opportuno che si sottopongano a visita dermatologica annuale per il controllo dei nevi. Eventi avversi: autoimmunità Lo sviluppo di una risposta autoimmune, caratterizzata da un incremento o comparsa di autoanticorpi (ANA, anti-DNAn, anti-fosfolipidi) in assenza di manifestazioni di malattia, è significativamente più frequente in pazienti in terapia con antagonisti del TNF alfa. Eriksson C et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7. Hoxha A el al. Reumatismo 2006; 58: 121-6. Eventi avversi: anomalie ematologiche In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati osservati rari casi di aplasia midollare e di citopenie. Marchesoni A et al. Rheumatology 2003; 42: 193-4. Kuruvilla J et al. Eur J Haematol 2003; 71: 396-8. Anti-TNF alfa ed alterazioni ematologiche: raccomandazioni MMG E’ opportuno che il MMG faccia eseguire ai propri pazienti in terapia con anti-TNF alfa, ad intervalli almeno inizialmente trimestrali, il dosaggio di alcuni indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno, alfa-2 globuline) per valutare l’attività di malattia e l’efficacia del trattamento, oltre alla determinazione dell’emocromo, delle transaminasi e della creatininemia per escludere una tossicità da farmaco. Ruolo MMG nella gestione del paziente in terapia con biologici • Verifica dell’efficacia clinica • Riconoscimento precoce e gestione degli eventi avversi • Gestione delle vaccinazioni e degli interventi chirurgici Anti-TNF alfa e vaccinazione antiinfluenzale • In corso di terapia con anti-TNF alfa le vaccinazioni con virus vivi sono controindicate! • Il titolo anticorpale che si sviluppa dopo vaccinazione con virus influenzale inattivato è protettivo tra l’80 e il 94% dei casi senza differenze tra gli anti-TNF alfa. Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:713-6 Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2007; 46-608-11. Anti-TNF alfa e vaccinazione antiinfluenzale In pazienti affetti da artrite reumatoide in terapia con anti-TNF alfa trattati con vaccino anti-influenzale non sono stati osservati effetti collaterali né riattivazioni significative della malattia. Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 713-6 Anti-TNF alfa e vaccinazione antipneumococcica La risposta immunologica al vaccino antipneumococcico non è influenzata dalla terapia con farmaci anti-TNF alfa. Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2006; 45: 106-11. Anti-TNF alfa e vaccinazioni: raccomandazioni per il MMG • Eseguire la vaccinazione annuale antiinfluenzale (due dosi di vaccino) con virus inattivati in tutti i pazienti in terapia con farmaci biologici. • Eseguire la vaccinazione anti-pneumococcica ogni cinque anni in tutti i pazienti in terapia con farmaci biologici. Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici • I farmaci anti-TNF alfa potrebbero favorire ed aggravare possibili infezioni post-operatorie. • Nel caso di interventi chirurgici programmati (spesso di tipo ortopedico) è buona norma che la somministrazione di questi farmaci non sia concomitante o di poco precedente l’evento operatorio. Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici • Per l’infliximab si consiglia di attendere almeno 30 giorni prima di procedere all’intervento e di non riprendere la somministrazione prima che siano trascorse almeno altre 4 settimane. • Per adalimumab ed etanercept (minore emivita) questo periodo di attenzione può essere inferiore, ma non vi sono evidenze univoche. Conclusioni La storia naturale dei pazienti affetti da specifiche patologie reumatologiche e gastrointestinali è cambiata radicalmente con l’avvento dei farmaci biologici. Conclusioni Il trattamento con questi farmaci può peraltro determinare la comparsa di manifestazioni cliniche estremamente variegate, tra le quali alcune particolarmente severe. Conclusioni Il MMG deve essere il principale riferimento sia per il paziente in terapia con farmaci biologici sia per lo specialista che ha indicato il trattamento. In particolare, può svolgere un ruolo molto importante nel riconoscimento precoce e nella gestione degli eventi avversi, alcuni dei quali potenzialmente pericolosi per i pazienti.
