Gestione del MMG del paziente
in terapia con biologici
Dott. Di Giacinto Giovanni
Medico di Medicina Generale
SpA: caratteristiche cliniche
ASSIALE
sacroileite, spondilite
OCCHIO
uveite ant.
ARTRITE
entesite
dattilite
CUTE
psoriasi
TRATTO URINARIO
artrite reattiva
INTESTINO
malattia
infiammatoria cronica
artrite reattiva
Farmaci biologici
Negli ultimi anni i farmaci biologici hanno
arricchito l’armamentario terapeutico nella cura
di alcune patologie reumatiche e gastroenterologiche.
Farmaci biologici
Tra questi hanno dimostrato notevole efficacia
clinica le molecole in grado di inibire, per
legame selettivo e neutralizzazione, il Tumor
Necrosis Factor alfa (TNF alfa), citochina proinfiammatoria che svolge un ruolo centrale nella
patogenesi delle poliartriti croniche e delle
malattie infiammatorie intestinali.
Anti-TNF
Proteina di fusione di due
catene identiche del
monomero p75 del recettore
del TNF legate al
frammento Fc delle IgG1.
Etanercept
(Enbrel®)
Infliximab
(Remicade®)
Ac. monoclonale chimerico
con regione variabile murina
e regione costante IgG1
umana
Adalimumab
(Humira®)
Ac. monoclonale anti -TNF
completamente umanizzato;
Anti-TNF
Etanercept
(Enbrel®)
Somministrazione sottocute
Infliximab
(Remicade®)
Somministrazione endovena
Adalimumab
(Humira®)
Somministrazione sottocute
Farmaci biologici
“non anti-TNF”
Anakinra
(Kineret®)
Antagonista recettoriale dell’ IL-1:
uso s.c.
Rituximab Anticorpo monoclonale anti-CD20
(Mabthera®) (linfociti B): uso e.v.
Abatacept Proteina di fusione, inibisce la co(Orencia®) stimolazione linfociti T: uso e.v.
Tocilizumab
• Humanized monoclonal
antibody1
• Binds to membrane-bound
and soluble forms of IL-6R1
• Blocks IL-6 binding to
its receptor1
• Blocks IL-6R signaling1
1Smolen
2Roche
CDR
Tocilizumab2
JS, et al. Arthritis Res Ther. 2006;8(Suppl 2):S5.
generated image.
Anti-TNF
Indicazioni
approvate
Uso
off label
- Artrite reumatoide
- Spondilite anchilosante
- Artrite psoriasica
-
Vasculiti ANCA-correlate
Amiloidosi
PMR / Arterite di Horton
Sarcoidosi
Malattia di Behçet
Malattia di Still dell’adulto
Dermatomiosite
Polimiosite
Sindrome SAPHO
Sclerosi sistemica
Farmaci anti-TNF alfa in
reumatologia
• Migliorano segni e sintomi e rallentano il
danno strutturale in pazienti con artrite
reumatoide ed artrite psoriasica resistenti
alla terapia convenzionale.
• Rallentano il danno strutturale in pazienti
con artrite reumatoide precocemente
aggressiva.
Farmaci anti-TNF alfa in
reumatologia
Migliorano il dolore e la funzione e
rallentano la progressione del danno
anatomico in pazienti con spondilite
anchilosante.
ACR 2008 recommendations for the use of
Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis
Patients with RA < 6 months
Start here
Low or moderate
< 6 months
Non Biologic
DMARDs
† Disease Activity
•Low= DAS 28 ≤ 3.2
•Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1
•High= DAS28 ≥ 5.1
‡ Features of poor prognosis:
1.
Functional limitation (HAQ)
2.
Extraarticular manifestations
3.
RF+
4.
Anti-CCP+
5.
Bony erosions
Disease
Activity†
High for < 3 months
Poor
prognosis‡
High for
3-6 months
With
Anti TNF and
MTX
Without
Cost of
Insurance
Coverage
Limitations
Without
Non Biologic
DMARDs
With
Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784
ACR 2008 recommendations for the use of
Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis
Patients with RA > 6 months who failed prior MTX monotherapy
Start here
Low
Disease
Activity†
High
Moderate
Non Biologic
DMARDs
† Disease Activity
•Low= DAS 28 ≤ 3.2
•Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1
•High= DAS28 ≥ 5.1
‡ Features of poor prognosis:
1.
Functional limitation (HAQ)
2.
Extraarticular manifestations
3.
RF+
4.
Anti-CCP+
5.
Bony erosions
Without
Poor
prognosis‡
With
Anti TNF and
MTX
Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784
Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide
Biologici/
Farmaci sperimentali
DMARDs in
combinazione
DMARDs
FANS
SEVERITA’
Approccio classico a piramide
Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide
AR severa
DMARDs in
combinazione
Biologici/
Farmaci sperimentali
DMARDs
FANS
AR da lieve a
moderata
IT WON’T HAPPEN ANYMORE!
ENBREL
Indicazioni terapeutiche
AR
moderata-grave in combinazione con MTX nei pazienti con
risposta inadequata a DMARDs
AR
moderata-grave in monoterapia in pazienti intolleranti a MTX
AR
grave, attiva e progressiva nei pazienti non precedentemente
trattatati con MTX
Artrite
giovanile poliarticolare idiopatica
Artrite
psoriasica non responsiva a trattamento con DMARDs
Spondilite
anchilosante non responsiva a trattamento con almeno
2 FANS
Psoriasi
a placche non responsiva a trattamento convenzionale
REMICADE
Indicazioni terapeutiche
• In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite
reumatoide in fase attiva con risposta inadeguata a DMARDS
•In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite
reumatoide grave, in fase attiva e progressiva, non precedentemente
trattati con MTX o altri DMARDs.
•Artrite psoriasica
•Spondilite anchilosante
•Psoriasi a placche
•Malattia di Crohn
•Colite ulcerosa
HUMIRA
Indicazioni terapeutiche
Artrite Reumatoide:
• Trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a
severo in pazienti adulti quando la risposta ai DMARDs, MTX incluso, è
risultata inadeguata.
•In monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento
continuo con MTX è inappropriato.
•In combinazione con metotressato e' indicato per il trattamento dell'artrite
reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati
con metotressato
Artrite psoriasica
Spondilite anchilosante
Psoriasi a placche
Malattia di Crohn
Ruolo MMG nella gestione del
paziente in terapia con biologici
• Verifica dell’efficacia clinica
• Riconoscimento precoce e gestione degli
eventi avversi
• Gestione delle vaccinazioni e degli
interventi chirurgici
Ruolo MMG nella gestione del
paziente in terapia con biologici
• Verifica dell’efficacia clinica
• Riconoscimento precoce e gestione degli
eventi avversi
• Gestione delle vaccinazioni e degli
interventi chirurgici
Efficacia clinica
• Miglioramento delle condizioni cliniche
generali (astenia, malessere, dimagramento,
febbre)
• Riduzione del numero delle articolazioni
dolenti e tumefatte
• Miglioramento dello stato funzionale
Efficacia clinica
• Riduzione o scomparsa delle scariche
diarroiche, dell’emissione di feci
sanguinolente
• Riduzione o scomparsa dei dolori addominali
• Miglioramento dei parametri di laboratorio
(VES, PCR, fibrinogeno, emocromo, ecc.)
• Miglioramento della qualità di vita
Ruolo MMG nella gestione del
paziente in terapia con biologici
• Verifica dell’efficacia clinica
• Riconoscimento precoce e gestione degli
eventi avversi
• Gestione delle vaccinazioni e degli
interventi chirurgici
Eventi avversi: reazioni cutanee ed
infusionali
Reazioni cutanee sede inoculazione: prurito,
irritazione, reazione eritematosa locale
Reazioni infusionali: rash cutaneo, prurito (lievi),
ipotensione, dispnea, tremore, agitazione (gravi)
Eventi avversi: infezioni
Le infezioni, favorite dalla depressione della
risposta del sistema immunitario, rappresentano
l’effetto collaterale più frequente in corso di
terapia con anti-TNF alfa!
Sono localizzate prevalentemente a livello dei
tessuti molli, delle vie aeree e delle vie urinarie
e richiedono un precoce utilizzo di una terapia
antibiotica ad ampio spettro.
Eventi avversi: infezioni
La più temibile tra le potenziali infezioni
correlate all’utilizzo dei farmaci anti-TNF alfa è
l’infezione tubercolare, in soggetti con
tubercolosi latente, misconosciuta prima della
terapia con i biologici.
Eventi avversi: infezioni
Il rischio di tubercolosi in corso di trattamento
con questi farmaci è da imputare al ruolo
essenziale del TNF alfa nei meccanismi di difesa
nei confronti del bacillo tubercolare, in
particolare nella formazione e nel
mantenimento del granuloma.
Anti-TNF alfa e rischio infettivo
Prima di iniziare la terapia va effettuato lo
screening della tubercolosi: anamnesi per
pregressa infezione, Rx torace ed esecuzione del
test cutaneo con proteina purificata derivante
(PPD).
N.B. Il rischio di tubercolosi attiva è ridotto, ma
non abolito, dall’utilizzo dello screening!!
Eventi avversi: infezioni
Nella popolazione generale sono frequenti le
infezioni epatiche da virus C e B.
Mentre non vi sono evidenze di evoluzione
sfavorevole dell’infezione da virus C, sono stati
osservati casi di riacutizzazione dell’epatite da
virus B in pazienti in terapia con farmaci antiTNF alfa.
Anti-TNF alfa e rischio infettivo
Prima di iniziare la terapia va effettuato lo
screening per HIV ed HBV, escludendo dal
trattamento i soggetti con HIV e HBsAg positivi
(anche se anti-HBc e/o anti-HBe positivi, HBVDNA negativi, transaminasi normali).
Anti-TNF alfa e rischio infettivo:
raccomandazioni per il MMG
I pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF
alfa vanno resi edotti del potenziale rischio
infettivo correlato alla terapia farmacologica e
sull’opportunità di rivolgersi senza indugio al
proprio MMG in caso di comparsa di febbre!!
Anti-TNF alfa e rischio infettivo:
raccomandazioni per il MMG
• In caso di comparsa di febbre correlata ad
infezioni delle vie respiratorie o delle vie
urinarie o dei tessuti molli, è opportuno
iniziare un trattamento antibiotico ad ampio
spettro.
• Se c’è miglioramento del quadro clinico dopo
alcuni giorni il paziente può essere gestito
esclusivamente dal MMG.
Anti-TNF alfa e rischio infettivo:
raccomandazioni per il MMG
In caso di mancato miglioramento della febbre e
dei segni e/o sintomi di infezione localizzata è
opportuno che il MMG contatti direttamente lo
specialista di riferimento per concordare le
decisioni successive (sospensione del farmaco
biologico, esecuzione di indagini strumentali in
regime di urgenza, eventuale ricovero
ospedaliero).
Anti-TNF alfa e rischio infettivo:
raccomandazioni per il MMG
Durante il trattamento prestare attenzione alla
comparsa di febbricola, tosse, sudorazione
notturna, linfoadenopatie cervicali,
dimagramento correlati ad una possibile
infezione tubercolare!
Eventi avversi: scompenso cardiaco
Lo scompenso cardiaco congestizio in classe
NYHA III o IV costituisce una controindicazione
assoluta all’utilizzazione degli anti-TNF alfa per il
pericolo di peggioramento del quadro clinico e
di decesso del paziente.
Chung ES et al. Circulation 2003; 107: 3133-40
Kwon HJ et al. Ann Int Med 2003; 138: 807-11
Anti-TNF alfa e scompenso cardiaco:
raccomandazioni per il MMG
E’ opportuno un precoce riconoscimento dei
segni e/o sintomi di scompenso cardiaco in
particolare nei pazienti con fattori di rischio
cardiovascolare (fumo, diabete mellito,
ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia,
sovrappeso) in terapia con anti-TNF alfa.
Eventi avversi: malattie demielinizzanti
In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati
osservati casi di comparsa e/o riattivazione di
malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite
ottica, mielite trasversa, sindrome di Guillan-Barré,
polineuropatia infiammatoria cronica
demielinizzante).
Mohan N et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9.
Eventi avversi: malattie demielinizzanti
Particolarmente a rischio di sviluppo di tali
manifestazioni sembrerebbero essere i pazienti
affetti da patologia infiammatoria intestinale.
Gupta G et al. Gastroenterology 2005; 129: 819-26.
Eventi avversi: malattie demielinizzanti
I casi sinora segnalati hanno presentato una stretta
correlazione temporale con l’inizio della terapia con
anti-TNF alfa, la cui sospensione ha determinato la
risoluzione parziale o completa del quadro
neurologico nella totalità dei pazienti.
Desai SB et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 757-90
Eventi avversi: linfomi
E’ stato segnalato un aumentato rischio di
sviluppare neoplasie, linfomi in particolare, nei
pazienti con artrite reumatoide in terapia con
anti-TNF alfa, che appare correlato sia con
l’attività della malattia che con l’uso di farmaci
immunodepressori.
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1740-51.
Geborek P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 699-703
Eventi avversi: linfomi
In contrapposizione, altri Autori non hanno
riscontrato un rischio addizionale di linfomi nei
pazienti con artrite reumatoide trattati con antiTNF alfa rispetto alla popolazione trattata con
farmaci di fondo (DMARD) tradizionali.
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 1433-9
Askling J et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1414-20
Eventi avversi: tumori solidi
Uno studio osservazionale ha mostrato un
incremento del rischio di melanoma (OR=2,3) e
di neoplasie cutanee non melanomatosiche
(OR=1,5) in pazienti con artrite reumatoide
trattati con biologici, ma non il rischio di altre
neoplasie e di linfomi.
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 2886-95
Anti-TNF alfa e neoplasie:
raccomandazioni per il MMG
• Le persone con anamnesi positiva per
melanoma vanno escluse dal trattamento con
anti-TNF alfa.
• Tutti i pazienti in terapia con anti-TNF alfa è
opportuno che si sottopongano a visita
dermatologica annuale per il controllo dei
nevi.
Eventi avversi: autoimmunità
Lo sviluppo di una risposta autoimmune,
caratterizzata da un incremento o comparsa di
autoanticorpi (ANA, anti-DNAn, anti-fosfolipidi)
in assenza di manifestazioni di malattia, è
significativamente più frequente in pazienti in
terapia con antagonisti del TNF alfa.
Eriksson C et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7.
Hoxha A el al. Reumatismo 2006; 58: 121-6.
Eventi avversi: anomalie ematologiche
In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati
osservati rari casi di aplasia midollare e di
citopenie.
Marchesoni A et al. Rheumatology 2003; 42: 193-4.
Kuruvilla J et al. Eur J Haematol 2003; 71: 396-8.
Anti-TNF alfa ed alterazioni
ematologiche: raccomandazioni MMG
E’ opportuno che il MMG faccia eseguire ai
propri pazienti in terapia con anti-TNF alfa, ad
intervalli almeno inizialmente trimestrali, il
dosaggio di alcuni indici di flogosi (VES, PCR,
fibrinogeno, alfa-2 globuline) per valutare
l’attività di malattia e l’efficacia del trattamento,
oltre alla determinazione dell’emocromo, delle
transaminasi e della creatininemia per escludere
una tossicità da farmaco.
Ruolo MMG nella gestione del
paziente in terapia con biologici
• Verifica dell’efficacia clinica
• Riconoscimento precoce e gestione degli
eventi avversi
• Gestione delle vaccinazioni e degli
interventi chirurgici
Anti-TNF alfa e vaccinazione
antiinfluenzale
• In corso di terapia con anti-TNF alfa le
vaccinazioni con virus vivi sono controindicate!
• Il titolo anticorpale che si sviluppa dopo
vaccinazione con virus influenzale inattivato è
protettivo tra l’80 e il 94% dei casi senza
differenze tra gli anti-TNF alfa.
Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:713-6
Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2007; 46-608-11.
Anti-TNF alfa e vaccinazione antiinfluenzale
In pazienti affetti da artrite reumatoide in
terapia con anti-TNF alfa trattati con vaccino
anti-influenzale non sono stati osservati effetti
collaterali né riattivazioni significative della
malattia.
Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 713-6
Anti-TNF alfa e vaccinazione antipneumococcica
La risposta immunologica al vaccino antipneumococcico non è influenzata dalla terapia
con farmaci anti-TNF alfa.
Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2006; 45: 106-11.
Anti-TNF alfa e vaccinazioni:
raccomandazioni per il MMG
• Eseguire la vaccinazione annuale antiinfluenzale (due dosi di vaccino) con virus
inattivati in tutti i pazienti in terapia con
farmaci biologici.
• Eseguire la vaccinazione anti-pneumococcica
ogni cinque anni in tutti i pazienti in terapia
con farmaci biologici.
Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici
• I farmaci anti-TNF alfa potrebbero favorire ed
aggravare possibili infezioni post-operatorie.
• Nel caso di interventi chirurgici programmati
(spesso di tipo ortopedico) è buona norma
che la somministrazione di questi farmaci non
sia concomitante o di poco precedente
l’evento operatorio.
Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici
• Per l’infliximab si consiglia di attendere
almeno 30 giorni prima di procedere
all’intervento e di non riprendere la
somministrazione prima che siano trascorse
almeno altre 4 settimane.
• Per adalimumab ed etanercept (minore
emivita) questo periodo di attenzione può
essere inferiore, ma non vi sono evidenze
univoche.
Conclusioni
La storia naturale dei pazienti affetti da
specifiche patologie reumatologiche e
gastrointestinali è cambiata radicalmente con
l’avvento dei farmaci biologici.
Conclusioni
Il trattamento con questi farmaci può peraltro
determinare la comparsa di manifestazioni
cliniche estremamente variegate, tra le quali
alcune particolarmente severe.
Conclusioni
Il MMG deve essere il principale riferimento sia
per il paziente in terapia con farmaci biologici sia
per lo specialista che ha indicato il trattamento.
In particolare, può svolgere un ruolo molto
importante nel riconoscimento precoce e nella
gestione degli eventi avversi, alcuni dei quali
potenzialmente pericolosi per i pazienti.
