Cancro colonrettale ereditario non poliposico o

La sindrome di Lynch
Cancro colonrettale ereditario non poliposico o HNPCC
G. A. Pablo Cirrone
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lunedì 11 marzo 2013
Caratteristiche generali I
✤
HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colonrectal Cancer) è
caratterizzato dalla comparsa, generalmente in soggetti di una
quarantina d’anni, di un
carcinoma del colon-retto, preceduta da formazione asintomatica di
un adenoma
✤
Associata in alcuni casi, alla più o meno contemporanea comparsa di
carcinomi in altra sede
✤
La HNPCC si presenta anche in forma sporadica:
✤
‣
Nel caso sporadico: localizzazione nella parte distale del colon e nel
retto
‣
Nel caso ereditario: preferenzialmente (>70%) nel
colon ascendente
La forma sporadica risulta più aggressiva sia relativamente agli
sviluppi metastatici che al decorso del paziente
lunedì 11 marzo 2013
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Caratteristiche generali II
✤
Sindrome ereditaria autosomica dominante legata a mutazioni sui geni che controllano il
Mismatch repairing del DNA
✤
Grado di penetranza: 30% - 70%
✤
Collega lo sviluppo del carcinoma colon-rettale
ad una predisposizione genetica ereditaria
✤
Due tipi
‣
Sindrome di Lynch I: caratterizzata dall’insorgenza specifica del tumore al colon
‣
Sindrome di Lynch II: oltre al tumore al colon, comprende lo sviluppo anche di tumori allo stomaco,
all’apparato urinario e alle vie biliari e pancreatiche
Lynch HT, Lynch PM,
‘The cancer-family syndrome: a pragmatic basis for syndrome identification’
Diseases of the colon and rectum, 1979 Mar; 22(2): 106-10
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From the OMIM database
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lunedì 11 marzo 2013
Carattere genetico I
✤
I microsatelliti sono parti del DNA con sequenze ripetute di nuccleotidi, particolarmente suscettibili di acquisire
errori per mutazioni
✤
La prima osservazione di carattere genetico della sindrome, consistette nell’osservazione di una notevole
condizione di instabilità e variabilità (rispetto i tessuti normali) dei microsatelliti delle cellule neoplastiche
✤
Tali instabilità sono legate a mutazioni di geni i cui prodotti riconoscono e rimuovono nucleotidi non complementari
✤
L’insieme di questi geni costituisce il sistema MMR, MisMatches Repair system.
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lunedì 11 marzo 2013
Carattere genetico II
✤
Nell’uomo si osservò originariamente, una mutazione a carico di un allele presente nel
cromosoma 2, non solo nelle cellule del carcinoma ma in tutte le cellule
‣
Indice della trasmissione di tipo ereditario: hMSH2 (2p21)
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lunedì 11 marzo 2013
Etereogenicità genetica di HNPCC (I)
E’ una malattia geneticamente eterogenea, nella quale, cioè il fenotipo patologico può
essere causato dalla mutazione anche di uno solo di vari geni: MLH1, PMS2, MSH6,
MLH3, MSH2, EPCAM (EPithelial Cellular Adhesion Molecule)
✤
Causata da mutazioni che coinvolgono le linee germinali e che compromettono il
pathway del sistema di riparazione dei disallineamenti del DNA (MMR, MisMatch
Repairing)
✤
In pratica, la maggior parte dei casi di HNPCC sono legati a mutazioni a carico di
MLH1 (50%) e MSH2 (40%)
✤
Lynch et al. (Cancer Genet. Cytogenet. 53: 143-160, 1991) hanno stimato che il HNPCC
rappresenta circa il 4-6% di tutte le neoplasie del colon-retto.
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lunedì 11 marzo 2013
Etereogenicità genetica di HNPCC (II)
Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome. 2004 Feb 5 [Updated 2012 Sep 20].
In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™ [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/
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Carattere genetico III
✤
Nell’uomo, la perdita di eterozigosità della mutazione ereditaria, non è un requisito
essenziale per l’insorgenza della Sindrome di Lynch:
‣
✤
questi geni, pur condividendo molte caratteristiche dei geni oncosoppressori, si comportano
come dominanti
Anche se non è dimostrata la relazione tra una mutazione dei MMR e decorso clinico
della malattia, si accetta la seguente interpretazione:
‣
la mutazione di uno o più geni di MMR produce, in cascata, una serie di mutazioni che,
accumulandosi, producono una generale destabilizzazione genomica predisponente, a sua
volta, ad altre mutazioni
‣
il fenotipo che si trova in queste condizioni è definito fenotipo mutante
lunedì 11 marzo 2013
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Etereogenicità genetica di HNPCC
Gene symbol
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
EPCAM
Proporzione della sindrome attribuita alla
mutazione del gene
Mutazione rivelata
50%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
40%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
7 - 10 %
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
<5%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
∼1-3%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
(*) piccole delezioni/inserzioni, mutazioni missense, nonsense e dei siti di splicing
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Etereogenicità genetica di HNPCC
Gene symbol
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
EPCAM
Proporzione della sindrome attribuita alla
mutazione del gene
Mutazione rivelata
50%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
40%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
7 - 10 %
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
<5%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
∼1-3%
1. Variazioni della sequenza (*)
2. Delezione dell’esone o dell’intero gene
(*) piccole delezioni/inserzioni, mutazioni missense, nonsense e dei siti di splicing
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✤
Individui che soffrono della Sindrome di Lynch, mostrano una elevatissima
probabilità di sviluppare neoplasie in vari distretti anatomici
Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome. 2004 Feb 5 [Updated 2012 Sep 20]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors.
GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/
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lunedì 11 marzo 2013
Correlazione genotipo-fenotipo
✤
Il rischio di progressione in fenotipo neoplastico varia in relazione al gene coinvolto
‣
Una eterozigosi per mutazione su MLH1 e MSH2 risulta in una probabilità di cancro al
colon del 66 - 69 % per gli uomini e 43 - 52 % per le donne; Età media della diagnosi 61
anni.
‣
Una eterozigosi per una mutazione MSH2 è associata con un’alta probabilità di
sviluppare tumori non endometriali
✤
Penetranza: < 100%
✤
Prevalenza: 1-3% dei cancri al colon e 0.8 - 1.4 %del cancro all’endometrio sono
dovuti alla Sindrome di Lynch
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lunedì 11 marzo 2013
Patogenesi genetico - molecolare (I)
✤
Causata da mutazione di geni dell’MMR Pathway
✤
La funzione dei geni MMR può essere persa per mutazioni missense, dei siti di
splicing, delezioni, riarrangiamenti cromosomici
✤
Inoltre, una delezione al livello delle cellule germinali del gene EPCAM (che
non è un gene MMR) può compromettere l’MRR Pathway
✤
La delezione di EPCAM produce infatti una inattivazione dell’adiacente MSH2,
anche se MSH2 non risulta mutato
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lunedì 11 marzo 2013
Patogenesi genetico - molecolare (II)
✤
✤
✤
MLH1
‣
Varianti alleliche normali: 57357 Kb con 19 esoni codificanti una proteina di 756 amminoacidi
‣
Varianti patologiche: sono state riportate più di 200 mutazioni differenti. Nel 5-10 % dei casi si tratta di mutazioni nella linea
germinale (mutazioni missense, mutazioni dei siti di splicing, delezioni, riarrangiamenti cromosomici)
MSH2
‣
Varianti alleliche normali: 16 esoni codificanti una proteina di 934 amminoacidi
‣
Varianti patologiche: più di 170 mutazioni identificate la maggior parte delle quali sono riarrangiamenti cromosomici;
Almeno il 20% delle mutazioni di MSH2 nella linea germinale, è costituito da ampie delezioni.
Peltomaki P.
Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer.
J Clin Oncol. 2003;21:1174–9. [PubMed: 12637487]
Peltomaki P, Vasen H.
Mutations associated with HNPCC predisposition -- Update of ICG-HNPCC/INSiGHT mutation database.
Dis Markers. 2004;20:269–76. [PubMed: 15528792]
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Approccio terapeutico
‣
La colectomia completa con anostomosi ileo-rettale, dovrebbe essere la terapia preferita piuttosto
che una resezione parziale a causa della natura metacronica della sindrome
Lynch HT et al.
Differential diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome I and Lynch syndrome II).
Dis Colon Rectum. 1988;31:372–7. [PubMed: 3366037]
‣
Tuttavia spesso la Sindrome di Lynch è diagnosticata solo dopo il primo intervento parziale di
resezione
‣
Ci sono studi che suggeriscono l’immediata analisi genetica nel momento della diagnosi e prima
dell’intervento
Porteouswt al
Is it acceptable to approach colorectal cancer patients at diagnosis to discuss genetic testing? A pilot study.
Br J Cancer. 2003;89:1400–2. [PMC free article: PMC2394344] [PubMed: 14562005]
‣
Tutti gli altri tumori della sindrome sono trattatati non in modo identico del resto della
popolazione
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Prevenzione
✤
Rimozione di utero e ovaie viene considerato, quando lo sviluppo
dell’individuo è completo
✤
Nel caso dei tumori al colon, la colonscopia (con eventuale rimozione di polipi
precancerosi) è considerata la misura preventiva più efficace
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Terapie in studio
✤
Cromoscopie, colonscopie intensive e, in genere, nuove metodologie
colonscopiche, al fine di anticipare il più possibile la diagnosi di polipi nello
stadio iniziale
✤
Sebbene i polipi siano frequentemente non diagnosticati ad una prima
colonscopia pare che cromoscopia e una colonscopia intensiva diano comunque
gli stessi risultati
Stoffel EM et al
Missed adenomas during colonoscopic surveillance in individuals with Lynch Syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).
Cancer Prev Res (Phila). 2008;1:470–5. [PubMed: 19138994]
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lunedì 11 marzo 2013
MisMatch Repair mechanism
✤
E’ uno dei meccanismi di riparazione del DNA che corregge per errori di non
corretto allineamento nucleotidico che si verificano durante le fasi della
duplicazione.
✤
I geni che agiscono nel MMR pathway identificano e riparano disallineamenti di
singoli nucleotidi così come inserzioni e delezioni
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