Apparato Respiratorio

Farmacologia dell’
Apparato Respiratorio
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ASMA
BPCO
POLMONITE BATTERICA
TUBERCOLOSI
TUMORI
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Pneumologia – Farmaci I
Terapia delle pneumopatie ostruttive
asma
Broncopneumopatia ostruttiva
ASMA
E’ un’infiammazione cronica caratterizzata da broncocostrizione e iperreattività bronchiale. I
farmaci usati sono antinfiammatori e broncodilatatori.
Antinfiammatori:
- Glucocorticoidi
- Cromoni
Broncodilatatori:
- Agonisti β2–adrenergici
- Anticolinergici
- Metilxantine
Antinfiammatori/broncodilatatori:
- Anti-leucotrieni:
• Inibitori della sintesi dei LCT
• Antagonisti del recettore per i cistenil-leucotrieni
La via inalatoria è quella preferita, perché assicura alte [] del farmaco nel sito d’azione e basse []
sistemiche (buon I.T.). La somministrazione avviene attraverso:
- Nebulizzatori
- DPI (inalatori a polvere secca)
- MDI (inalatori con gas propellente, a dosi prefissate)
DPI ed MDI differiscono tra loro: nel primo la polvere secca è sotto forma di compressa ed è l’atto
inspiratorio la forza che disgrega la polvere in microparticelle, per cui c’è bisogno di un certo
sforzo, è un sistema poco adatto a pazienti con difficoltà respiratorie; il diametro della particella
deve essere compreso tra 1 e 5 µm: se è >5 le particelle sono troppo pesanti e si depositano
nell’orofaringe  effetti collaterali; se è <1 vanno oltre i bronchi, arrivano agli alveoli e vengono
respirate. In realtà il valore ideale sarebbe tra 2 e 3 µm ma è troppo preciso per essere raggiunto
facilmente e nessun sistema è in grado di fornire particelle tutte uguali.
Nell’MDI invece non c’è bisogno di grosse capacità polmonari perché è il gas propellente che
disgrega il farmaco in microparticelle, per cui è un sistema adatto a pazienti con difficoltà
respiratorie o poco collaborativi.
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ANTINFIAMMATORI:
Glucocorticoidi
Sono somministrati prevalentemente per via inalatoria, ma anche per via orale.
Per via inalatoria si somministrano:
- Beclometasone
- Budesonide
- Fluticasone
- Flunisolide
- Triamcinolone Acetonide
Per via orale si somministrano:
- Prednisone
- Prednisolone
- 6-metilprednisolone
Meccanismo d’azione:
Per l’attività antinfiammatoria sono essenziali:
- Il doppio legame in posizione 4-5
- Il chetone al C3
- Il gruppo –OH in C11
Il recettore per i mineralcorticoidi (MR) lega sia l’aldosterone che il cortisolo, quello per i
glucocorticoidi (GR) lega solo il cortisolo (con affinità più bassa).
La 11β-idrossisteroido-deidrogenasi (surrene) attacca il gruppo –OH in C11 del cortisolo e lo
trasforma in cortisone, che non può interagire con i recettori per i mineralcorticoidi. L’aldosterone
non può essere attaccato da quest’enzima perché è sottoforma di emiacetale:
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(aldosterone: emiacetale)
In questo caso non c’è il gruppo –OH libero in C11 e l’enzima non può agire.
I farmaci antinfiammatori per via inalatoria sono stati sintetizzati in modo da avere:
- Alta attività antinfiammatoria
- Basso assorbimento sistemico
- Alto effetto di metabolismo di primo passaggio
I farmaci sono sintetizzati a partire dal cortisolo a cui sono stati arbitrariamente attribuiti:
- Attività antinfiammatoria = 1
- Attività mineralcorticoide = 1
- Emivita = 8-12 h
- Dose equivalente (per la quale si hanno i precedenti valori) = 20-25 mg
Se si inserisce un doppio legame in posizione 1-2 si hanno il Prednisone, il Prednisolone (che ha un
chetone in più, che non ne influenza l’attività) ed il 6-metil-Prednisolone.
Questi farmaci hanno:
- Attività antinfiammatoria = 4
- Attività mineralcorticoide = 0.8
- Emivita = 18-36 h
- Dose equivalente = 4-5 mg
Se oltre al doppio legame in 1-2 si aggiunge in C9 un Fluoro ed in C16 un –OH si avrà il
Triamcinolone. Questo ha:
- Attività antinfiammatoria = 5
- Attività mineralcorticoide < 0.8
- Emivita = 12-36 h
- Dose equivalente = 4 mg
Se c’è il doppio legame in posizione 1-2, il Fluoro in C9 ed un gruppo –CH3 in C16 si ha il
Beclometasone (in cui il metile è sopra al piano della molecola –CH 3) ed il Desametasone (in cui è
al di sotto - - CH3). Questi hanno:
- Attività antinfiammatoria = 20-25
5
- Attività mineralcorticoide = 0
- Emivita = 36-72 h
- Dose equivalente = 0.05-0.25 mg
Sulla base di questi due farmaci (i più potenti) sono stati sintetizzati gli altri.
Se al cortisolo si aggiunge solo il Fluoro in C9 si ottiene:
- Attività antinfiammatoria = 10
- Attività mineralcorticoide = 250  terapia sostitutiva nel M. di Addison.
La biodisponibilità sistemica di questi farmaci è diversa; la più alta è quella del Beclometasone, per
gli altri è 10 volte più bassa.
Alcuni glucocorticoidi rimangono più a lungo nei bronchi (alta emivita polmonare), soprattutto il
Budesomide ed il Fluticasone: quest’ultimo è il glucocorticoide di scelta se si vogliono evitare
effetti collaterali sistemici (bambini).
Meccanismo d’azione:
Recettore dei glucocorticoidi:
E’ intracellulare (citosolico), ha diversi domini: all’N-terminale ha il dominio di transattivazione
(AF1), cui si legano i cofattori che potenziano o inibiscono l’effetto dei glucocorticoidi. E’ un
dominio indipendente dal ligando (cioè funziona anche senza); poi c’è il dominio che lega il DNA
(DBD), quello che lega il ligando (LBD) ed un altro dominio di transattivazione (AF2), dipendente
dal ligando:
AF1
DBD
LBD
AF2
H2N
COOH
Nel citosol il recettore è legato ad alcune proteine; quando si lega il ligando queste si staccano ed il
recettore va nel nucleo, dove si lega ad una sequenza GRE:
In questo modo viene indotta la trascrizione:
- Del gene per la lipocortina, che inibisce la Fosfolipasi A2 (che scinde l’acido arachidonico
dei fosfolipidi di membrana)  non vengono sintetizzate prostaglandine, che hanno un
effetto proinfiammatorio a livello dei bronchi.
- Del gene per il recettore adrenergico β2. La terapia congiunta di glucocorticoidi ed agonisti
del recettore β2  effetto sinergico.
Viene inibita la trascrizione:
- Del gene che codifica per la iNOS  i glucocorticoidi hanno come effetto collaterale
l’ipertensione se somministrati cronicamente per via sistemica.
Altri fattori di trascrizione interagiscono con il complesso recettore-ligando:
- AP1 (c-fos/c-jun)
- NFkB
sintesi di alcune citochine proinfiammatorie: IL1, 2, 3, 4, 6, 8, 12; TNFα; INFγ.
I glucocorticoidi bloccano l’azione di AP1 ed NFkB  NO citochine infiammatorie.
I glucocorticoidi diminuiscono l’infiltrato infiammatorio nei bronchi (basofili, monociti) e
l’iperreattività bronchiale a stimoli costrittivi (chimici e fisici); inoltre se la terapia è precoce si
riduce la massima riduzione del calibro dei bronchi: col procedere dell’asma infatti la reversibilità
della broncocostrizione di sminuisce fino al male asmatico. Quindi la terapia precoce non
dev’essere temuta per gli effetti collaterali, dal momento che migliora il decorso della malattia.
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Effetti collaterali:
Locali:
- Miopatia dei muscoli laringei che causa disfonia in circa 173 dei pazienti. La disfonia è
reversibile se si sospende il trattamento.
- Mucositi da Candida, che possono essere evitate o ridotte con l’uso di spaziatori (camere
distanziatrici), che trattengono in parte il farmaco (vi cadono le particelle più grandi) e
coordinano i movimenti (l’erogazione deve coincidere con un’inspirazione profonda). Per
gli anziani inoltre è consigliato di lavare spesso la dentiera e toglierla durante la
somministrazione per diminuire l’accumulo di farmaco in bocca.
- Tosse, causata dal surfattante usato per la sospensione e commisto al farmaco (di solito è
l’acido oleico, irritante).
Sistemici:
- Gluconeogenesi (con gli Aa sottratti alle proteine muscolari), glicogenosintesi (farmaci
sconsigliati ai diabetici per via orale). Se si supera 1 mg/die per via orale non migliora la
terapia e ci sono effetti collaterali. Per via inalatoria non ci sono effetti collaterali in questo
senso.
- Effetti su muscoli e pelle: farmaco somministrato per os (via sistemica) in terapia cronica
(>10 gg). Alcuni tessuti usano il trasportatore Glut4, la cui espressione è stimolata
dall’insulina, per assorbire il glucosio; i glucocorticoidi impediscono l’inserimento in
membrana del Glut4  miopatie  il muscolo perde Aa, utilizzati dal fegato per produrre
glucosio. A livello della cute diminuiscono i fibroblasti ed i cheratinociti  pelle sottile,
atrofica, smagliature, teleangectasie (viene prodotta meno matrice extracellulare che
sostiene la parete dei vasi), ecchimosi (aree emorragiche, reversibili), smagliature
(irreversibili).
- Effetti sul tessuto adiposo: terapia cronica per os: si mobilitano i grassi e si ridistribuiscono
 gibbo, obesità centripeta ecc. I glucocorticoidi facilitano l’azione lipolitica del GH e
dell’adrenalina (non sono lipolitici di per sé). Aumentano gli acidi grassi non esterificati 
circolo  aumenta la frequenza di trombi. Il tessuto lipidico demolito si riforma in altri
punti (alcuni tessuti rispondono più di altri all’insulina, i cui livelli sono elevati a causa
dell’iperglicemia indotta dai glucocorticoidi).
- Effetti sull’occhio: Glaucoma: è la seconda causa di cecità nell’anziano (la prima è la
neovascolarizzazione diabetica). I glucocorticoidi somministrati per via sistemica
aumentano la frequenza di glaucomi (danno da pressione sul N. Ottico  edema  atrofia
 perdita della vista). Aumentano inoltre la produzione di matrice extracellulare (↑
pressione); diminuiscono la sintesi di stromelisine (che demoliscono la M.E.) e quella delle
prostaglandine (nell’occhio hanno effetto ipotensivo). I soggetti a rischio per questi effetti
collaterali sono quelli con >40 aa, i diabetici, quelli predisposti geneticamente. Per via
inalatoria non ci sono questi effetti, ma sembra che la somministrazione topica (per la cura
di cheratocongiuntivite) aumenti il rischio di glaucoma, per cui è meglio evitare la
somministrazione inalatoria anche in assenza di evidenze dirette.
Cataratta: ispessimento del cristallino. I glucocorticoidi (per via orale) si legano a proteine
dette α-cristalline (non ci sono recettori GR) e producono danno. I soggetti più a rischio
sono gli anziani: 1.6-1.8 mg/die di glucocorticoidi per almeno due anni aumentano il rischio
di cataratta anche somministrati per via inalatoria. Per via orale il rischio è aumentano in
tutti i soggetti, anche nei bambini.
Effetti sull’osso: per via sistemica i glucocorticoidi riducono l’attività degli osteoblasti,
l’assorbimento di calcio nell’intestino e nel rene, la produzione di androgeni. La
diminuzione di calcio attiva il paratormone, che attiva gli osteoclasti  osteoporosi,
fratture. Per via inalatoria i soggetti più a rischio sono le donne in post-menopausa 
somministrazione a basse dosi. Sui bambini si ha una diminuzione della produzione e del
rilascio del GH e dell’espressione dei suoi recettori. Se somministrati per via sistemica i
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farmaci causano una riduzione dell’accrescimento. Per via inalatoria invece ritardano
l’accrescimento ma non influenzano la statura finale. Per quanto riguarda il periodo critico
di crescita (due anni prima della pubertà, accrescimento lento e GH dipendente) non sono
stati effettuati studi e non si hanno informazioni sugli effetti collaterali. Eventualmente si
potrebbe somministrare il glucocorticoide la mattina: non dovrebbe influenzare il picco di
GH, che è notturno.
- Effetti sull’asse ipotalamo/ipofisi/surrene: i glucocorticoidi somministrati per os per più di
10 gg deprimono l’asse  non si può interromperre bruscamente la terapia perché l’asse è
bloccato e si resta senza glucocorticoidi  paziente in pericolo di vita. Per via inalatoria non
ci sono effetti collaterali clinicamente significativi ed il trattamento può essere interrotto
bruscamente.
- Effetti sul SNC: per via orale  alterazioni dell’umore, depressione, agitazione ecc. Per via
inalatoria  nessun effetto.
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Cromoni
-
Nedocromile di sodio
Cromoglicato di sodio
Meccanismo d’azione:
Non è del tutto noto, ma i cromoni inibiscono:
- la degranulazione di mastociti e basofili
- le modificazioni dei leucociti (espressione di recettori di membrana ecc)
- la chemiotassi (inibendo il rilascio di sostanze proinfiammatorie)
Se somministrati per os l’1% della dose viene assorbito. Per via inalatoria sono ancora più sicuri.
Effetti collaterali:
- Tosse
- Irritazione
- Laringospasmo
Non vengono somministrati per un attacco acuto ma cronicamente  prevenzione (come i
glucocorticoidi). I cromoni sono meno efficaci dei glucocorticoidi; si usano da soli o associati a β2agonisti nell’asma lieve, altrimenti assieme ad altri farmaci antinfiammatori nell’asma più grave.
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Agonisti dei recettori β2
Si dividono in due classi principali:
A breve emivita (SABA, <6 h):
- Salbutamolo (Ventolin)
- Terbutalina
- Fenoterolo
- Bitolterolo
A lunga emivita (LABA, ≥12 h):
- Salmeterolo
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-
Formoterolo
Quelli a breve T/2 si utilizzano al momento del bisogno (attacco acuto). Non vanno usati
cronicamente  danno facilmente tachifilassi (tolleranza veloce) e non funzionano più.
Quelli a lunga T/2 non si usano al momento della crisi ma costantemente (1 o 2 volte al giorno) in
associazione con un glucocorticoide. Se usati da soli aumentano la possibilità di esacerbazione
dell’asma.
I due farmaci a lunga T/2 differiscono tra loro per la latenza d’azione: il Formoterolo ha latenza = 3
minuti (ma non ha molta importanza perché la somministrazione non viene effettuata durante una
crisi), il Salmeterolo ha latenza = 30 minuti (e infatti non va mai somministrato durante un attacco,
perché non funziona velocemente e ad altre dosi ha effetti collaterali).
Struttura base di un β2-agonista:
* Quelli a lunga emivita hanno in questo punto una lunga coda idrofobica. Il Salmeterolo si lega
con la coda idrofobia al sito idrofobico del recettore β2 e solo dopo al sito attivo (per questo c’è una
latenza di 30 minuti); il Formoterolo ha una coda idrofobica con lipofilicità intermedia, perciò metà
della dose si lega direttamente al sito attivo (latenza di soli 3 minuti), mentre la metà si lega prima
al sito idrofobico ed è responsabile dell’ultima parte dell’emivita (più lunga di quella del
Salmeterolo).
Somministrare un agonista β2 per via sistemica dà subito degli effetti cardiaci, quindi si preferisce
la via inalatoria. Anche in questo caso però una piccola quota viene assorbita, causando tremori
muscolari e nei cardiopatici aritmie.
Gli agonisti β2 a breve T/2 sono i farmaci di elezione per l’asma intermittente, la forma più lieve,
che presenta:
- Di giorno meno di 2 attacchi a settimana
- Di notte meno di 2 attacchi al mese
- PEF e FEV1 ≥ 80%
In questo caso non si fa terapia preventiva, si usano solo i SABA al momento dell’attacco.
L’asma cronico lieve presenta:
- Di giorno più di 2 attacchi alla settimana ma meno di 1 al giorno
- Di notte meno di 2 attacchi alla settimana
- PEF e FEV1 ≥ 80%
In questo caso si usano SABA che si possono associare a glucocorticoidi a basse dosi (250 µg/die).
L’asma cronico moderato presenta:
- Di giorno 1 attacco/die
- Di notte 2 o meno attacchi alla settimana
- PEF e FEV1 = 60-80%
In questo caso si usano SABA associati a glucocorticoidi (500 µg/die) + LABA.
L’asma cronico grave presenta:
- Di giorno sintomi continui
- Di notte 2 attacchi a settimana
- PEF e FEV1 <60%
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In questo caso si usano SABA assieme a glucocorticoidi (1 mg/die) + altri farmaci (cromoni,
anticolinergici, metilxantine; tutti e tre si possono usare anche nella forma moderata e lieve per
attenuare i sintomi).
(N.B.: I pazienti che assumono glucocorticoidi costantemente hanno più giorni liberi da attacchi
d’asma, ma non hanno una riduzione della violenza degli attacchi rispetto a chi è meno costante).
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Anticolinergici
-
Bromuro di Ipratropio (ogni 4-6 h)
Bromuro di Ossitropio (ogni 4-6 h)
Bromuro di Tiotropio (1 somministrazione/die, lunga emivita)
I recettori muscarinici si trovano nei bronchi sia sulle terminazionei del N. Vago (m2) sia sul
muscolo liscio (principalmente m3).
Il recettore m2 (presinaptico) è associato a proteina Gi  inibisce, il recettore m3 (postsinaptico) a
proteina Gq  contrazione della muscolatura liscia. Il Tiotropio blocca l’m3, l’Ossitropio e
l’Ipratropio sia m3 che m2.
Gli anticolinergici sono utili nell’asma scatenato da infezione virale (virus influenzali e
parainfluenzali)  80% dei bambini e 50% degli adulti asmatici.
Il virus dell’influenza possiede la neuroaminidasi, che stacca le molecole di acido sialico dal
recettore m2 disattivandolo  l’acetilcolina attiva m3 ma non c’è il feedback negativo di m2.
Gli anticolinergici sono usati anche nell’asma allergico (anche se meno efficaci), in cui gli
eosinofili rilasciano fattori attivanti il N. Vago, nell’asma notturno e nell’asma psicogeno (da
stress), in cui c’è un’iperattivazione vagale (un soggetto soffre di asma psicogeno se dopo la
somministrazione di una polvere priva di effetto sviluppa un attacco asmatico, se gli si dice che
quella polvere gli provocherà un attacco).
Effetti collaterali:
-
Secchezza delle fauci
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Metilxantine
-
Teofillina
Aminofillina
Doxifillina
Banfillina
Vengono somministrati per via orale, intramuscolare, endovenosa, non per via inalatoria.
Meccanismo d’azione:
Agiscono in 2 modi:
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-
Inibiscono i recettori per l’adenosina: il recettore 1A dà broncocostrizione (muscolatura
liscia dei bronchi), il recettore 2A facilita il rilascio di acetilcolina (terminazioni del N.
Vago).
Inibiscono le fosfodiesterasi (per le PDE 3 e 4 bastano le concentrazioni che si usano in
vivo). Le PDE 3 e 4 degradano i nucleotidi ciclici (cAMP); inibendole si ha un aumento del
cAMP, che impedisce la degranulazione di mastociti e basofili  No fattori
proinfiammatori.
Le metilxantine si usano in situazioni di emergenza, come nelle esacerbazioni degli attacchi
(soprattutto per via endovenosa). Sono farmaci a basso costo, si usano nei paesi in via di sviluppo.
In Italia solo in ospedale.
Scarso utilizzo nell’asma lieve o moderato perché possiedono:
- Un assorbimento erratico (variabile da paziente a paziente), influenzato dal cibo (i cibi
grassi aumentano l’assorbimento, la dieta povera di proteine diminuisce l’eliminazione);
- Molti effetti collaterali, e alle dosi sicure sono inefficaci.
Le metilxantine sono metabolizzate da:
CYP 1A2
CYP 3A4
Fenobarbital e Fenitoina, più debolmente il fumo di sigaretta e gli estroprogestinici inducono il
CYP 3A4 e riducono gli effetti della Teofillina; i Macrolidi (Eritromicina e Claritromicina) ed il
succo di pompelmo inibiscono i CYP ed aumentano gli effetti collaterali.
Effetti collaterali:
- Cuore: tachiaritmie
- Convulsioni
- Nausea, vomito
------------------------------------------------------------oOo------------------------------------------------------ANTINFIAMMATORI/BRONCODILATATORI:
Antileucotrieni
Si dividono in 2 classi:
1) Inibitori della sintesi:
- Zileuton
2) Antagonisti recettoriali dei cistenil-leucotrieni
- Montelukast
- Zafirlukast
L’enzima di sintesi dei LCT è la 5’-lipossigenasi, inibita dallo Zileuton, che è un farmaco poco
usato per i suoi effetti collaterali a livello epatico.
I leucotrieni broncocostringono e promuovono l’infiammazione (chemiotattici), quindi gli
antagonisti del recettore per i cistenil-leucotrieni riducono entrambi gli effetti.
I pazienti rispondono ai farmaci in modo diverso  la 5’-lipossigenasi è polimorfa, può essere poco
attiva ed in tal caso l’asma non è data da un eccesso di leucotrieni, per cui i farmaci non funzionano.
Gli antileucotrieni sono attivi nell’asma da esercizio fisico e notturno e sono usati nell’asma lieve al
posto dei glucocorticoidi.
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Il Montelukast è metabolizzato dai CYP 3A4 e 2C9. Lo Zafirlukast è metabolizzato dal CYP 2C9
ma lo inibisce, così come inibisce il CYP 3A4. Lo Zafirlukast va dato lontano dai pasti (un’ora
prima o tre ore dopo) perché il cibo ne diminuisce la biodisponibilità (che può andare dal 90% al
40%).
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Broncopneomopatia ostruttiva - BPCO
Fumare minimo 20 pacchetti di sigarette all’anno è sufficiente per essere soggetti a rischio.
Farmaci di I scelta: antimuscarinici (Tiotropio)
Farmaci di II scelta: SABA
Farmaci di III scelta: LABA (anche senza glucocorticoidi)
Farmaci di IV scelta: Glucocorticoidi, molto meno efficaci che nell’asma, dove l’infiammazione è
per lo più sostenuta da eosinofili. Nella BPCO invece è sostenuta soprattutto da neutrofili.
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Terapia dell’asma:
LABA + Glucocorticoidi
Glucocorticoidi:
- Aumentano l’espressione dei recettori β2
- Aumentano il legame della proteina Gs al recettore β2  attivazione del recettore
- Riducono la desensibilizzazione del recettore β2 (che si desensibilizza molto velocemente)
LABA:
Potenziano gli effetti dei Glucocorticoidi:
- Aumentano il legame dei fattori di transattivazione al dominio AF1 (ligando indipendente)
- Determinano l’attivazione della PKA, che fosforica il recettore per i Glucocorticoidi, che
trasloca nel nucleo anche in loro assenza.
Pertanto l’associazione LABA + Glucocorticoidi è sinergica.
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POLMONITE BATTERICA
La terapia dipende dal batterio, ma questo non può essere riconosciuto subito; però la terapia va
iniziata precocemente (entro 6, massimo 24 h). Basta ritardare di 48-72 h per avere un incremento
della mortalità del 60-90%.
Per la scelta di una terapia precoce ci si regola in base ad i seguenti parametri:
- Gravità della malattia
- Conoscenza dei microrganismi più attuali
- Conoscenza delle resistenze batteriche
Polmoniti nosocomiali:
1) Staphyilococcus Aureus
2) Pseudomonas Aeruginosa
3) Haemophilus Influenzae
4) Gram –
5) Acinetobacter (Batteriacee)
6) Pneumococco (spesso Multi-drug Resistent)
Polmoniti comunitarie:
1) Pneumococco
2) Haemophilus Influenzae
3) Legionella Pneumoniae
4) Clamydia Pneumoniae
5) Moraxella Catarrhalis
6) Mycoplasma Pneumoniae
7) Gram –
8) Staphylococcus Aureus meticillino-resistente
Polmoniti nosocomiali:
Insorgono 72 h dopo il ricovero; i rischi dipendono dal tipo di malattia (predisponente o no), da
fattori meccanici (distruzione di barriere organiche), da trattamenti farmacologici (antiacidi,
immunosoppressori, antibiotici). Negli ospedali si selezionano i microrganismi più resistenti.
Le polmoniti nosocomiali possono essere:
- Ad insorgenza precoce (5 gg dal ricovero)
- Ad insorgenza tardiva (7 gg a partire dall’evento-fattore di rischio, come un’intubazione)
Le prime sono sostenute da:
- H. Influenzae
- Pneumococco
- S. Aureus
E di solito necessitano di una monoterapia.
Le seconde sono più gravi e sostenute da:
- Pseudomonas Aeruginosa
- Pneumococco M.D.R.
- Klebsiella
- Più batteri (Gram + e Gram - insieme)
- S. Aureus meticillino-R.
Di solito necessitano di una politerapia.
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Pneumococco:
Se non è M.D.R. risponde alle Penicilline.
E’ Penicillino-sensibile se la MIC90 è ≤ 0.1 µg/ml. Ha una sensibilità intermedia se la MIC90 è
compresa tra 0.1 ed 1 µg/ml. E’ resistente se la MIC90 è > 1 µg/ml.
In realtà si possono usare le Penicilline fino ad un valore di MIC 90 ≤ 4 µg/ml (gold standard). Si usa
quasi esclusivamente l’Amoxicillina (1-2 g/24 h). L’alternativa è la Penicillina G (10-12 x 106
U/12h, somministrando 106 U/h).
Se la MIC90 è >4 non si usano le Penicilline ma:
- Carbapenemi
- Cefalosporine di III generazione
- Fluorochinoloni  ci sono ancora poche resistenze verso questi; inibiscono la
topoisomerasi. I batteri ne sintetizzano 2 tipi
TOPO4 (omologa alla TOPO2 eucariotica)
DNA girasi
La TOPO4 è per lo più espressa dai Gram +, la DNA girasi dai Gram -.
Sulla TOPO4 agiscono:
- Levofloxacina
- Ciprofloxacina
Sulla DNA girasi agiscono:
- Moxifloxacina
- Gatifloxacina
- Sparfloxacina
Il Pneumococco ha una TOPO4 resistente, e in questo caso si usano la Moxifloxacina e la
Gatifloxacina.
Per i M.D.R. resistenti anche ai Fluorochinoloni si usano gli antibiotici Glicopeptidici, se sono
resistenti anche a questi si usa il Linezolid.
H. Influenzae:
Si usano i Fluorochinoloni. Il batterio produce β-lattamasi (quindi se si vogliono usare Penicilline
devono essere resistenti o somministrate assieme ad inibitori dell’enzima).
Si possono usare anche l’Aztreonam e le Cefalosporine di III generazione.
Pseudomonas Aeruginosa, Serratia, Acinetobacter:
Causano le polmoniti più gravi e necessitano di una multiterapia, nelle seguenti combinazioni:
1) Aminoglicosidi o Fluorochinoloni (di solito Ciprofloxacina)
+ uno dei seguenti:
- Cefalosporina anti-Pseudomonas
oppure
- Penicillina anti-Pseudomonas
2) Vancomicina + Aztreonam nelle infezioni da Gram – assieme a Gram + (se il Gram + è lo S.
Aureus MetR).
Pazienti neutropenici, intubati, con fibrosi cistica sono i più a rischio di infezioni gravi (P.
Aeruginosa).
Terapia contro Pseudomonas  Aminoglicosidi + Penicilline
Nei pazienti con fibrosi cistica aumentano le infezioni da Pseudomonas negli adulti, da Stafilococco
nei bambini.
Polmoniti comunitarie:
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La terapia è di 7-10 giorni, ma se l’infezione è sostenuta da più microrganismi o il paziente è in
condizioni gravi (malattie concomitanti cardiache, epatiche o renali, EGA alterata, altro) è di 14 gg
o più, e se è necessario si passa al ricovero.
TERAPIA DELLA TUBERCOLOSI
L’agente eziologico della tubercolosi è il Mycobacterium Tubercolaris, che esiste in due varianti:
o Hominis, responsabile del contagio uomo-uomo e transplacentare);
o Bovis, responsabile del contagio attraverso latte bovino e derivati.
Anche alcuni batteri saprofiti possono causare tubercolosi in soggetti immunodepressi. Tra questi il
più frequente è il Mycobacterium Fortuitum.
Gli immunodepressi possono essere infettati anche dall’Avium Complex, che causa una tubercolosi
grave caratterizzata da atipie nella presentazione (anergia alla tubercolina, manifestazioni cliniche
anomale, diagnosi difficile) e che non risponde ai soliti farmaci, tant’è che la terapia deve
continuare per tutta la vita.
In ogni caso, la terapia per la tubercolosi è sempre:
− una multiterapia;
− protratta nel tempo (minimo 6 mesi).
La ragione della necessità di attuare una multiterapia risiede nel fatto che ci sono Mycobatteri
naturalmente resistenti ad alcuni farmaci:
• nei confronti della ISONIAZIDE sono resistenti 1 batterio su 105;
• nei confronti della RIFAMPICINA 1/107.
Il numero di batteri capaci di colonizzare il sistema respiratorio durante un’infezione tubercolare è
molto elevato e va dai 104 microrganismi presenti in un solo macrofago ai 105 batteri nelle lesioni
chiuse e, infine, ai 107-108 batteri presenti nelle caverne.
Il motivo per cui la terapia si protrae nel tempo è dato dal fatto che il batterio per proliferare deve
sintetizzare la parete, una struttura complessa, la cui sintesi richiede molto tempo. Molti dei farmaci
usati nella tubercolosi hanno, infatti, come bersaglio proprio la parete batterica.
La parete è formata da acidi grassi a lunga catena, detti acidi micolici, disposti a palizzata lungo lo
strato più interno e sovrastati da un secondo strato composto da due zuccheri: Arabicosio e
Galattano. Lo strato più esterno è infine costituito dal peptidoglicano.
peptidoglicano
PARETE
BATTERICA
strato arabino-galattano
Acidi micolici
15
Gli acidi micolici sono α-alchil-β-idrossi acidi grassi. La lunga catena in α è sintetizzata per prima
dalla enoil-ACP-reduttasi; in seguito viene sintetizzata la catena in β, alla quale vengono poi
aggiunti vari sostituenti (gruppi che tonici, metossi, alchilmetossi).
Una denaturasi aggiunge poi un doppio legame in posizione 4-5.
5
5
4
4
α
β
COOH
OH
ISONIAZIDE
L’ISONIAZIDE è l’idrazide dell’acido isonicotinico
O
NHNH2
N
È attiva contro Mycobacterium Tubercolaris Hominis e Bovis, ma non contro Avium Complex.
Viene somministrata per os e, essendo un “pro-farmaco”, per essere efficace deve essere attivata da
una catalasi-perossidasi (detta KatG), che la trasforma due specie:
• una specie elettrofila, che agisce bloccando la enoil-ACP-reduttasi (si blocca l’elongazione
della catena carboniosa degli acidi micolici);
• una specie radicalica, che ossida proteine deputate all’aggiunta dei sostituenti (blocca la
sintesi delle proteine carrier dei gruppi che tonici e chetoalchilici).
MECCANISMI DI RESISTENZA:
1. Completa assenza della catalasi-perossidasi. (raro)
2. Diminuita attività della catalasi-perossidasi.
3. Modificazione del bersaglio, ossia la enoil-ACP-reduttasi. Questo enzima funziona con il
cofattore NAD. L’Isoniazide agisce legandosi al NAD. Modifiche nel sito di legame e nel
pool cellulare di NAD/NADH rendono il Mycobatterio resistente.
16
METABOLISMO:
L’Isoniazide è metabolizzata dal NAT2 (N-Acetil Trasferasi), un enzima polimorfo.
A causa del polimorfismo di NAT2, nella popolazione possono distinguersi acetilatori veloci e lenti:
• i Caucasici sono al 50% lenti e al 50% veloci;
• gli Asiatici sono al 70% lenti;
• gli Eschimesi Canadesi (Inuit) sono al 90% velocissimi, perciò ad essi vanno somministrate
alte dosi di Isoniazide perché metabolizzano subito il farmaco.
L’acetilazione determina il distacco dell’acido isonicotinico dall’acetilidrazina.
O
O
NHNH2
COOH
N
+
O
NH2NHCCH3
N
EFFETTI COLLATERALI:
Negli acetilatori lenti gli effetti tossici sono:
1. Neuropatie periferiche (controllate bene con somministrazione di vit. B6);
2.  della soglia delle convulsioni per interferenza con l’enzima GAD che trasforma il
Glutammato (stimolo eccitatorio) in GABA (inibitorio);
3. Associazione Isoniazide + Fenitoina: l’Isoniazide blocca il metabolismo della Fenitoina che
si accumula e causa:
 nistagmo (movimenti orizzontali dei bulbi oculari),
 diploidia (visione doppia),
 nausea e vomito,
 allucinazioni.
Negli acetilatori veloci, dopo l’acetilazione, il CYP450 aggiunge un OH all’acetilidrazina formando
un acido carbossilico tossico per il fegato che causa epatopatie.
O
NH2NHCOOH
Se però un acetilatore è molto veloce, dopo la prima acetilazione, acetila di nuovo l’acetilidrazina
sull’N libero:
17
Quest
O
O
CH3CNHNHCCH3
o protegge la molecola dall’attacco del CYP450, evitando l’epatotossicità.
RIFAMPICINA
È un antibiotico prodotto dallo Streptomyces Mediterranei. Agisce sia sul Mycobacterium
Tubercolaris sia sull’Avium Complex; viene somministrato per os e si distribuisce bene in tutti i
distretti dell’organismo colorando di rosso i fluidi corporei.
La RIFAMPICINA blocca la subunità β della RNA polimerasi DNA dipendente, inibendo così la
sintesi.
MECCANISMI DI RESISTENZA:
1. Espressione della glicoproteina P, la quale va fuoriuscire il farmaco dal batterio.
EFFETTI COLLATERALI:
•
•
•
Epatotossicità (il cui rischio è aumentato se alla Rifampicina si associa Isoniazide);
Febbre, nausea e vomito;
Mialgie.
ETAMBUTOLO
Viene somministrato per os e inibisce la formazione dello strato arabino-galattano bloccando la
proteina transfer dell’arabicosio che, pertanto, non può più legarsi al galattosio.
L’ETAMBUTOLO è un farmaco batteriostatico (impedisce la crescita batterica ma non uccide il
patogeno), attivo su Mycobacter Tubercolaris Hominis e Bovis e su Avium Complex.
EFFETTI COLLATERALI:
•
•
Neurite ottica (diminuzione della capacità di distinguere i colori verde e rosso e progressivo
calo della vista), per la quale c’è necessità di effettuare controlli mensili della vista e divieto
di somministrazione in bambini al di sotto dei 5 anni.
 escrezione dell’acido urico, che nel 50% dei pazienti causa attacchi di gotta.
PIRAZINAMIDE
Si somministra per os. È stato il farmaco che ha permesso di abbreviare la durata della terapia,
passando da 9 a 6 mesi. È attivo contro i mycobatteri ma non contro Avium Complex.
La PIRAZEMIDE è efficace soprattutto contro i micobatteri quiescenti: nelle lesioni chiuse infatti,
essendo in ambiente acido (pH ), i micobatteri entrano in quiescenza e non proliferano. Contro di
essi non hanno quindi effetto gli altri farmaci basati sull’inibizione della sintesi, mentre ha effetto la
Pirazemide.
18
Questa viene trasformata in acido pirazinoico dall’enzima pirazinamidasi. L’acido pirazinoico
rimane indissociato (protonato) in ambiente acido e come tale penetra nel batterio, nel quale fa
collassare il potenziale di membrana con conseguente morte del microrganismo per lisi osmotica.
Il farmaco è efficace anche nei confronti dei micobatteri non quiescenti, nei quali interagisce con la
sintesi degli acidi micolici.
EFFETTI COLLATERALI:
•
•
•
•
Epatotossicità ;
 escrezione dell’acido urico, con attacchi di gotta nel 100% dei casi.
Febbre, nausea, vomito;
Artralgie e mialgie.
PROTOCOLLI TERAPEUTICI:
ASSOCIAZIONI TRA FARMACI
La terapia della tubercolosi dura 6 mesi:
− Per i primi 2 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + PIRAZINAMIDE
− Per i successivi 4 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA
Se il Mycobacterium è sensibile c’è risoluzione della malattia e scomparsa dei sintomi in 3-4
settimane. La terapia va comunque sospesa solo alla fine dei 6 mesi, quando vi sarà
negativizzazione delle colture.
In gravidanza non può essere somministrata Pirazinamide perché ha effetti teratogeni. In questo
caso, viene sostituita la Pirazinamide con l’Etambutolo e la terapia si protrae fino a 9 mesi:
− Per i primi 2 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + ETAMBUTOLO
− Per i successivi 7 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA
Se i micobatteri sono resistenti ed i sintomi non regrediscono si associa un quarto farmaco:
− ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + PIRAZINAMIDE + ETAMBUTOLO
Questa terapia va prolungata finchè non si ottengono colture negative per 3 volte di seguito.
Se l’infezione è da Avium Complex si utilizza la RIFABUTINA al posto della Rifampicina (hanno
lo stesso meccanismo d’azione, ma la Rifambutina è più potente).
Questi due farmaci sono entrambi potenti induttori enzimatici (soprattutto di CYP3A4), perciò
bisogna tenere presente che saranno aumentati tutti gli enzimi. Ai pazienti HIV+ si danno farmaci
inibitori di proteasi (contro il capside virale), metabolizzati da CYP3A4: dare a questi soggetti la
Rifabutina o la Rifampicina, quindi, farà aumentare le concentrazioni di CYP3A4 che
metabolizzerà più rapidamente i farmaci inibitori di proteasi, contrastando la loro efficacia.
La terapia più usata è:
− ETAMBUTOLO + RIFAMPICINA (o RIFABUTINA) ± un MACROLIDE
(CLARITROMICINA O AZITROMICINA)
19
TUMORI POMONARI
I tumori polmonari sono:
o 1a causa di morte per carcinoma nei maschi;
o 2a causa di morte per carcinoma nelle femmine (dopo il tumore della mammella).
La suddivisione farmacologicamente più importante di tali tumori è la seguente:
TUMORE A PICCOLE CELLULE
TUMORE NON A PICCOLE CELLULE
Microcitoma (20-25%)
 Risponde
meglio
alla
terapia
farmacologica;
 Cresce poco e dà subito metastasi 
inutile operare;
 Associazione col fumo.
Carcinoma epidermoide
Adenocarcinoma
Carcinoma a grandi cellule




Terapia chirurgica (solo al III e IV stadio
si associa la chemio);
C. epidermoide: non dà subito metastasi;
correlazione col fumo;
Adenocarcinoma: cresce lento e dà subito
metastasi; non c’è correlazione col fumo;
C. a grandi cellule: cresce lentamente e dà
poche metastasi.
Il Microcitoma può essere a sua volta distinto in: malattia limitata (33%) e malattia estesa.
MALATTIA LIMITATA






Interessamento di 1 solo emitorace;
Linfonodi omolaterali;
Chemio + radioterapia;
% risposta al trattamento: 85-95%;
Risposta completa (RC): 50-55%;
Sopravvivenza media: 2-4 mesi dalla
diagnosi; se trattato: 14-20 mesi;
 Sopravvivenza a 2 anni: 20-30%;
 Sopravvivenza superiore a 2 anni: 5-10%;
 Protocolli:
CISPLATINO + ETOPOSIDE + radioterapia
oppure, se non si può usare Cisplatino
Regime CAV =
CICLOFOSFAMIDE +
ADRIAMOCINA/DOXORUBICINA +
VINCRISTINA
Si sceglie uno dei due trattamenti a seconda
della tossicità, ma se non si è responsivi ad
uno non lo si è neanche all’altro.
MALATTIA ESTESA



Solo chemio;
% risposta al trattamento: 70-80%;
Risposta completa (RC): 20-30%;
20

Sopravvivenza media (se trattato): 7-10
mesi dalla diagnosi;
 Sopravvivenza a 2 anni: < 5%;
 Protocolli basati su una terapia multidose
intensiva con cicli settimanali (è
preferibile aumentare la frequenza della
dose piuttosto che la dose stessa):
Regime CODE =
CISPLATINO + ONCOVIT/VINCRISTINA
+ DOXORUBINA + ETOPOSIDE
21
CISPLATINO
Il CISPLATINO è un composto di coordinazione del Platino (Pt), in cui il Pt coordina 2 Cl e 2 NH3.
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
Si può usare anche il CARBOPLATINO, un ciclobutano dicarbossilico:
O
H3N
O
Pt
H3N
O
O
Il Cisplatino è in commercio in una polvere liofilizzata contenente anche HCl, NaCl e manitolo.
Solubilizzando la polvere in 10 ml di soluzione fisiologica, si libera molto cloro che permette al
Cisplatino di mantenere la sua forma indissociata, nella quale il farmaco non è attivo.
Nel sangue, dopo somministrazione per via e.v., il farmaco resta indissociato e come tale entra nelle
cellule. Nell’ambiente intracellulare la concentrazione di Cl è minore e il Pt perde i suoi 2 ioni cloro
e si dissocia.
In un primo momento viene sostituito un Cl con una molecola d’acqua, poi l’altro Cl viene
sostituito dall’azoto in posizione 7 della guanina del DNA (alchilante del DNA).
Cl-
H2O
H3N
Pt
H2O
H3N
Cl
(solvatato)
H3N
ClN7
della
G
G
della
stessa
elica
Pt
H3N
G
Generalmente 2 guanine della stessa elica prendono il posto dei due Cl originari. Con minor
frequenza si legano 2 adenine. Con ancora minor frequenza si legano 1 guanina e 1 adenina. Infine,
raramente, si legano 1 guanina di un’elica e 1 guanina dell’elica opposta.
In ogni caso, il Cisplatino blocca la trascrizione, la replicazione e la proliferazione cellulare.
EFFETTI COLLATERALI:
•
In caso di sovradosaggio di Cisplatino si cerca di bloccarne l’attivazione somministrando
composti con gruppi tiolici (SH, tiosolfati, tiofosfati) perché questi si legano ai Cl del
farmaco impedendo ad esso di alchilare il DNA.
•
Nefrotossicita: il Cisplatino, avendo escrezione renale, si accumula a livello del rene.
Bisogna sempre preidratare il paziente con 1-2 litri di fisiologica e continuare l’idratazione
per 24 ore dopo la somministrazione di Cisplatino.
• Danni all’apparato acustico.
• Neuriti periferiche.
• Nausea e vomito incoercibile (nel 100% dei casi), che può durare anche molti giorni e perciò
bisogna somministrare degli antiemetici, come gli inibitori dei recettori 5HT3 della
serotonina (ONDASETRONE, GRAMSETRONE).
• Reazioni anafilattiche.
• Tetania: è necessario monitorare le concentrazioni di Mg++ (una sua  è indice di rischio).
• Alopecia.
• Mielosoppressione (non grave).
A differenza del Cisplatino, il Carboplatino è meno nefrotossico ma più mielotossico.
ETOPOSIDE
È il glicoside della Podofillotossina e viene somministrato per os e per via e.v. La biodisponibilità
per os è ∼ 50% della dose.
L’ETOPOSIDE forma legami tra DNA e topoisomerasi II (TOPO2), impedendo la trascrizione e la
replicazione del DNA.
EFFETTI COLLATERALI:
La somministrazione per os causa:
• Nausea e vomito;
• Diarrea.
La somministrazione per via e.v. causa (sono effetti che si hanno anche quando il farmaco è dato
per os, ma per via e.v. sono più intensi):
• Mielosoppressione (che raggiunge un picco dopo 10-14 giorni dall’inizio della terapia e
cessa dopo 30 giorni);
• Alopecia;
• Nausea e vomito (anche se somministrati per os, ma in questo caso sono più intensi).
-----------------------------------------------------------oOo--------------------------------------------------------
Regime CAV
Ciclofosfamide:
E’ un profarmaco.
Struttura:
Metabolismo:
Il composto è attaccato dal CYP 2B6, indotto da Fenobarbital e Fenitoina. Il CYP 2B6 attacca un
gruppo –OH al C4  4-idrossi-ciclofosfamide (inattiva), in equilibrio tautomerico con l’aldeide
corrispettiva  4-aldo-ciclofosfamide (inattiva):
La 4-OH-ciclofosfamide è metabolizzata dal CYP 3A4  4-cheto-ciclofosfamide (inattiva).
La 4-aldo-coclofosfamide ha 2 destini metabolici:
1) Enzimatico: l’aldeide-deidrogenasi la trasforma nel corrispondente acido carbossilico
(inattivo).
2) Non enzimatico: si ottengono 2 tipi di composti, uno attivo ed uno tossico:
Fosforamide Mostarda
Ha attività antineoplastica, è una delle
Mostarde Azotate, che hanno tutte lo stesso
meccanismo d’azione  alchilanti del DNA
(legano N7 della Guanina  rottura della doppia
elica).
Acroleina
Composto tossico, induce cistite
emorragica, per limitare la quale si
somministra un composto detto MESNA,
ricco di gruppi –SH che inattivano la
Acroleina.
La Ciclofosfamide è somministrata per e. v.
Effetti collaterali:
- Mielosoppressione (con un culmine entro 10-14 gg e successivo calo); in realtà questa è
caratteristica perché manca la trombocitopenia
- Febbre
- Nausea, vomito
- Alopecia
- Disuria
- SiADH
- Fibrosi interstiziale polmonare
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Adriamicina/Doxorubicina
Della famiglia delle Antracicline.
Struttura:
Meccanismo d’azione:
1) Lega il DNA e la TOPO”  blocco sintesi e trascrizione
2) Produce radicali liberi: viene attaccata dalla citocromo-NADPH-reduttasi, che gli cede 1 etrasformandola in una struttura semichinonica:
Questa è altamente instabile, reagisce con l’O2 e si trasforma in Doxorubicina. L’O2 diventa
anione superossido (O2- ). Il semichinone può reagire anche con il Fe3+ e trasformarlo in Fe2+
ridiventando Doxorubicina. Il ferro bivalente va incontro alla reazione di Fenton:
Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH• + OHIl radicale idrossilico OH• è la specie più pericolosa dell’ossigeno, perché causa ossidazione
lipidica di membrana e danno al DNA.
L’anione superossido può anch’esso generare un radicale idrossilico.
Effetti collaterali:
La Doxorubicina si distribuisce bene ma soprattutto a livello di cuore, fegato, rene.
Il cuore è molto soggetto a tossicità, perché ha meno difese contro i radicali liberi (poche
catalasi e SOD). La cardiotossicità si manifesta come:
1) Precoce (subito dopo la prima dose di farmaco):
- Tachiaritmie con alterazioni dell’ECG (quasi sempre si risolve senza bisogno di trattamente)
- Raramente queste evolvono in miocardite/pericardite con alterazioni della conduzione +
versamento pleurico.
2) Ritardata (di solito dopo 6 mesi): è una tossicità da accumulo di dose; se l’accumulo suipera
i 550 mg/m2  alta probabilità di sviluppare tossicità tardiva (incidenza 20% dei pz).
Questa tossicità porta a un’insufficienza cardiaca che risponde poco alla Digitale e consiste
in alterazioni delle strie Z ed altre strutture della fibrocellula  morte nel 40-50% dei casi.
Pertanto è sempre meglio tenersi al di sotto di 450 mg/m2, soprattutto nei pz a rischio:
- Pz precedentemente irradiati al torace (radioterapia)
- Pz che hanno ricevuto sostanze alchilanti
- Pz con insufficienza cardiaca
- Pz con aumento della P sulla parete del ventricolo
Altri effetti collaterali:
- Alopecia
- Nausea, vomito
- Mielosoppressione
--------------------------------------------------------ooo----------------------------------------------------------Vincristina:
Fa parte degli Alcaloidi della Vinca (una pianta).
Meccanismo d’azione:
Gli Alcaloidi della Vinca si legano ai monomeri di tubulina impedendone la polimerizzazione 
NO microtubuli  NO fuso mitotico. Agiscono durante la fase M del ciclo cellulare.
Non sono farmaci selettivi per il fuso mitotico, attaccano anche i microtubuli del trasporto assonale
 neuropatie  alterazione del riflesso tendineo.
----------------------------------------------------------oOo---------------------------------------------------------
ALTRI FARMACI ANTINEOPLASTICI
- Taxani
- Camptotecine
- Gambitacina
- Vinorelbina
Sono farmaci usati assieme al Cisplatino nel microcitoma come seconda scelta oppure per tumori
non a piccole cellule.
Taxani:
- Paclitaxel
- Docetaxel
Il Paclitaxel è estratto dalla corteccia del Taxus Brevifolia (coste del Pacifico).
Il Docetaxel è estratto dagli aghi del Taxus Baccata (più diffuso in Europa, dove il farmaco è più
usato).
I Taxani sono poco solubili in acqua  serve una miscela di etanolo ed olio di ricino, che però
possono indurre reazioni allergiche  vanno somministrati assieme ad antistaminici e se occorre
anche Desometasone.
Meccanismo d’azione:
Agiscono sulla tubulina, bloccandola dopo la polimerizzazione (quindi il fuso si forma ma non
scompare  NO segregazione).
Si somministrano per e.v., tramite infusioni rapide (1, 3 o 6 h) e lente (72-96 h).
Effetti collaterali:
Causano neuropatie.
Con effusioni lente si hanno inoltre:
- Mucositi
- Stomatiti
- Esofagiti
Con effusioni rapide:
- Ipersensibilità
- Tachicardia (che si risolve da sola)
I Taxani vengono somministrati assieme al Cisplatino; migliorano la sopravvivenza nel
microcitoma ad estensione limitata.
-----------------------------------------------------------ooo-------------------------------------------------------Camptotecine:
Sono estratte dalla Camptotheca Acuminata (albero orientale). Gli analoghi sintetici della
Camptotecina con minore tossicità sono:
- Irinotecan
- Topotecan
Meccanismo d’azione:
Entrambi i farmaci legano la TOPO1. Questa è diversa dalla TOPO2 perché fa un solo taglio e non
2 sul DNA; le cellule tumorali sono diventate resistenti a i farmaci contro la TOPO2, ma non a
quelli contro la TOPO1; tuttavia se si blocca la TOPO1 tendono a sintetizzare più TOPO2, per cui è
conveniente una terapia associata.
Le camptotecine devono la loro attività ad un anello lattone. Somministrate per e.v., entrano subito
in circolo, dove l’anello è attaccato da enzimi che lo trasformano nella forma carbossilata (inattiva)
(rompendolo). L’equilibrio tra la forma lattonica e quella carbossilata nel sangue dipende
dall’affinità delle due per le proteine plasmatiche  una volta che si legano non vengono più
attaccate dagli enzimi.
Metabolismo:
L’Irinotecan viene trasformato in un metabolita anch’esso attivo  SN38, che ha forma lattonica
con alta affinità per le proteine plasmatiche (albumina) e prevale nel sangue.
L’SN38 è metabolizzato dall’enzima UGT 1A1, un’isoforma polimorfa: l’enzima metabolizza anche
la bilirubina, per cui i soggetti in cui è poco attivo sviluppano iperbilirubinemia familiare; in questi
soggetti è sconsigliato un uso eccessivo di Irinotecan.
Dopo la coniugazione con acido glucuronico attuata da UGT 1A1, SN38 va nella bile  ricircolo
enteroepatico. Nell’intestino le glucuronidasi ripristinano la molecola SN38.
Effetti collaterali:
- Diarrea (tardiva) da SN38, indotta da tutto ciò che riduce la glicuronoconiugazione del
metabolita
- Diarrea (precoce) da Irinotecan: è precoce perché non si passa dalla trasformazione in SN38;
l’Irinotecan inibisce le colinesterasi (CE)  sindrome colinergica da iperattivazione dei
recettori.
- Nausea, vomito
-
Alopecia
---------------------------------------------------------ooo----------------------------------------------------------
Gemcitabina (Gemzar):
E’ un antimetabolita, analogo della citidina (2’-2’ difluoro-citidina).
E’ un profarmaco, per essere attivata ha bisogno dell’aggiunta di gruppi P (viene mono-, di- e trifosforilata).
E’ un farmaco di prima scelta nella terapia del T. polmonare non a piccole cellule, di seconda scelta
nella terapia del microcitoma.
Meccanismo d’azione:
Inibisce la ribonucleotide-reduttasi e quindi la disponibilità di deossi-ribonucleotidi per la sintesi di
DNA.
Effetti collaterali:
- Neutropenia, fino a morte per sepsi neutropenica se somministrata assieme al Cisplatino.
----------------------------------------------------------ooo--------------------------------------------------------Vinorelbina:
Agisce sulla tubulina, ma è più selettiva per il fuso mitotico, quindi causa meno neuropatie.
----------------------------------------------------------oOo---------------------------------------------------------
IRESSA
E’ un farmaco nuovo, si usa nella terapia del T. polmonare non a piccole cellule refrattario al
Cisplatino e al Paclitaxel. Si somministra da solo.
Meccanismo d’azione:
Agisce sui recettori dell’EGF (fattore di crescita epidermico). L’IRESSA è una piccola molecola
analoga all’ATP e compete con il legame di questa al recettore, che è una tirosinchinasi.
Effetti collaterali:
- Nausea, vomito
- Dermatiti (il recettore per l’EGF è molto espresso sui cheratinociti) se si supera la dose di
800 mg (la dose normale è 400 mg)/die.
----------------------------------------------------------oOo--------------------------------------------------------ASSOCIAZONI TRA FARMACI
Terapia classica: Cisplatino + Etoposide oppure Cisplatino + Irinotecan
I Taxani sono farmaci di seconda scelta, usati se il tumore si ripresenta: dopo la prima ondata di
chemioterapia, si stabilisce la modalità della seconda ondata  se il paziente ha risposto bene ai
farmaci e il tempo libero dal tumore è sufficientemente lungo, si utilizzano gli stessi farmaci della
prima ondata, altrimenti si cambiano, per esempio si utilizzano Taxani + Cisplatino.