Glucocorticoidi
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di
Neuroscienze”Bernard B. Brodie”
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
I Corticosteroidi, prodotti dalla parte corticale della ghiandola surrenale,
vengono distinti sulla base della loro attività principale in:
glucocorticosteroidi (attivi sul metabolismo dei carboidrati) e
mineralcorticoidi (attivi sul metabolismo degli elettroliti). Il cortisolo,
principale glucocorticoide naturale, è dotato sia di effetti sul metabolismo
glucidico ed elettrolitico sia di attività infiammatoria
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Glucocorticoidi nel trattamento dell’asma
Il controllo dell’infiammazione rappresenta
uno dei principali obiettivi del trattamento
farmacologico dell’asma.
Tra tutti i farmaci disponibili nel trattamento
dell’asma i glucocorticoidi rimangono il
trattamento farmacologico di elezione.
I Glucocorticoidi occupano sicuramente un posto di primo piano nel
trattamento farmacologico dell’asma bronchiale.
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Meccanismo d’azione
GLUCOCORTICOIDI
RECETTORI NUCLEARI
DNA
MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA
Le azioni fisiologiche dei glucocorticoidi si esplicano attraverso un
meccanismo di tipo recettoriale e la quasi totalità delle azioni conosciute
dei glucocorticoidi sono mediate dalla isoforma α del recettore.
L’effetto antinfiammatorio prodotto dai glucocorticoidi (GC) è legato all’
occupazione del recettore nel tempo pertanto l’effetto clinico è misurabile
nel lasso di settimane.
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Glucocorticosteroidi – Meccanismo d’azione
L’azione
antiinfiammatoria
di questa classe di
farmaci, profonda
e generalizzata,
spiega come
questi siano i
farmaci
attualmente più
efficaci nel
trattamento
dell’asma.
Il meccanismo alla base dell’effetto antiinfiammatorio dei glucocorticoidi
nell’asma comprende il controllo della sintesi delle citochine e delle
chemochine, l’inibizione della sintesi degli eicosanoidi, la marcata inibizione
dell’accumulo di basofili, eosinofili e altri leucociti nel tessuto polmonare e la
diminuita permeabilità vascolare. (Goodman Gilman XI ed.)
Dopo aver attraversato la membrana cellulare per diffusione passiva, il
glucocorticoide si lega a specifici recettori citosolici.
Il complesso glicocorticoide-recettore, trasloca nel nucleo dove il
recettore attivato promuove la trascrizione di geni target.
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Farmacocinetica dei glucocorticoidi
• Somministrazione: orale, topica e parenterale
• Biodisponibilità: considerare la biodisponibilità
polmonare +biodisponibilità orale
• Emivita: considerare l’emivita del farmaco nelle vie
aeree +emivita plasmatica
• Coniugazione ai lipidi: ( aumenta la permanenza
dei GC nel polmone)
• Legame farmaco-proteico: (beclometasone,
fluticasone, budesonide: elevato legame proteico)
E’ importante precisare che la biodisponibilità totale dei glucocorticoidi è
data dalla quota assorbita a livello polmonare ( biodisp.polmonare) + la
quota assorbita a livello sistemico (biodisponibilità orale). Riguardo all’
emivita dei GC è importante tenere presente l’emivita del farmaco nelle
vie aeree e l’emivita plasmatica ( fluticasone: emivita plasmatica 8 h,
emivita a livello delle vie aeree)
Altro parametro farmacocinetico importante è la coniugazione lipidica
che aumenta il tempo di permanenza del farmaco nel polmone,
fenomeno da non confondere con la lipofilia dei farmaci.
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G L U C O R T IC O ID I P E R V IA IN A L A T O R IA
P r in c ip io a t t iv o
V ia d i
s o m m in is t r a z io n e
Nom e
c o m m e r c ia le
C o n f e z io n e
B e c lo m e t a s o n e
d ip ro p io n a t o
V ia in a la t o r ia
b r o n c h ia le
B e c o t id e
e ro ga to re d o sa to 5 0 µ g
B e c o t id e F o r t e
e ro ga to re d o sa to 2 5 0 µ g
B e c o t id e A
s o lu z a e r o s o l 0 . 0 2 %
C le n il A m o n o d o s e
f 2 m L so sp a e ro so l 0 .04 %
C le n il c o m p o s it u m A
f a e ro so l 8 0 0 µ g
( + 1 6 0 0 µ g s a lb u t a m o lo )
V e n t o lin flo g o
P u lm a x a n
e ro ga to re d o sa to 5 0 µ g
( + 7 5 µ g s a lb u t a m o lo )
t u r b o h a le r 1 0 0 - 4 0 0 µ g
M iflo n id e
a e r o liz e r p o lv In a l c p 2 0 0 - 4 0 0 µ g
A ir c o r t
e ro ga to re d o sa to 2 5 0 µ g
L u n ib r o n
s o lu z a e r o s o l 0 . 1 %
S y n t a r is b r o n c h ia le
s o lu z a e r o s o l 0 . 0 2 5 %
N is o lid
s o lu z a e r o s o l 0 . 0 5 - 0 . 1 %
e ro ga to re d o sa to 2 5 0 µ g
A liflu s D is k u s
F lix o t id e
d is c o p o lv 1 0 0 - 5 0 0 m g
( + s a lm e t e r o lo 5 0 µ g )
e ro ga to re d o sa to 2 5 0 µ g
F lix o t id e D is k u s
d is c o p o lv 5 0 -5 0 0 µ g
F lu s p ir a l
e ro ga to re d o sa to 2 5 0 µ g
F lu s p ir a l D is k u s
d is c o p o lv 5 0 -5 0 0 µ g
S e r e tid e D isk u s
d is c o p o lv 1 0 0 - 5 0 0 m g
( + s a lm e t e r o lo 5 0 µ g )
B u d e s o n id e
F lu n is o lid e
F lu t ic a s o n e
p ro p io n a t o
V ia in a la t o r ia
b r o n c h ia le
V ia in a la t o r ia
b r o n c h ia le
V ia in a la t o r ia
b r o n c h ia le
Le formulazioni per via inalatoria dei GC sono più efficienti rispetto a
quelle orali o parenterali in quanto il rapporto tra attività sistemica e
antiasmatica è molto favorevole, pertanto i GC somministrati per via
inalatoria occupano un posto di primo piano nella terapia dell’asma.
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G L U C O R T IC O ID I P E R V IA S IS T E M IC A
P R IN C IP IO
A T T IV O
N O M E C O M M E R C IA L E
V IA O R A L E
V IA P A R E N T E R A L E
B e ta m e ta so n e
C e le s t o n e
c p 0 .5 m g;
go c c e 0.5 m L
c p 0 .5 m g
f 4 m g, f 6 m g c ro n o d o se
f 1.5 -4 m g
B e n t e la n
D e f la z a c o rt
F la n t a d in
D e f la n
D e sa m e ta so n e
D ecadron
Id r o c o r t is o n e
e m is u c c in a t o
F le b o c o r t id
c p 6 -3 0 m g
go cce 1m g/gtt
c p 6 -3 0 m g
go cce 1m g/gtt
c p 0 . 5 - 0 .7 5 m g
f 10 0 -5 00 -1 0 0 0m g
S o lu - C o r t e f
M e t ilp r e d n is o lo n e
f 10 0 -2 50 -5 0 0 m g
U rbason
cp 4 m g
M edrol
c p 4 -1 6 m g
S o lu - M e d r o l
M e t ilc o r t e lo n e
f 40 m g
c p 2 .5 -5 m g
S o lu d a c o r t in
P r e d n is o n e
D e lt a c o r t e n e
T ria m c in o lo n e
K e n a co rt-A re ta rd
Ledercort P8
f 2 0 - 4 0 -2 5 0 m g
f 40 -1 2 5-5 0 0 -10 0 0 -20 0 0 m g
D e p o -M e d ro l
P r e d n is o lo n e
f 4-8 m g
f10 -2 5 m g
c p 5 -2 5 m g
f 40 m g
cp 8 m g
L’utilità della terapia con GC per via sistemica è stata ampiamente
dimostrata in molti studi clinici.Tuttavia occorrono alcune ore (5-9) per
ottenere un pieno effetto a seguito di somministrazione sistemica di GC.
Le recenti linee guida raccomandano che tutti i pazienti che hanno
bisogno di un trattamento di emergenza per un attacco di asma severo
vengano trattati con
GC orale o intravenoso da iniziare
immediatamente dopo aver praticato terapia con broncodilatatore.
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EFFETTI COLLATERALI DEI GLUCOCORTICOIDI
Disfonia
Candidosi orale
Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene
Rallentamento della crescita
Osteoporosi
Miopatia
Cataratta, glaucoma
Immunosoppressione
Crampi muscolari
Alterazioni ematiche (eosinofilopenia, linfopenia)
Reazioni allergiche
Psicosi, alterazioni dell'umore
In generale il rischio di comparsa di reazioni avverse con GC è dose
dipendente, reazioni avverse gravi a seguito di somministrazione di GC
per via inalatoria sono abbastanza rare. Riguardo alla soppressione
dell’asse ipotalamo ipofisi-surrene è un effetto dose dipendente,
correlato alla variabilità individuale e al tipo di GC utilizzato, inferiore
comunque a quella ottenibile con dosi terapeutiche equivalenti
somministrate per os. Le reazioni a livello oculare sono molto più rare
con la terapia inalatoria rispetto a quella per via orale.
Gli effetti sulla crescita indotti dalla terapia con GC somministrati per via
inalatoria
sono legati all’effetto inibitorio indotto dagli stessi sul
metabolismo del collagene di tipo I e III, effetto ritenuto dose dipendente.
Una attenta e aggiornata valutazione della letteratura suggerisce che
l’altezza raggiunta da un bambino asmatico trattato con GC inalatori non
differisce rispetto a un bambino normale. Riguardo all’evento avverso
osteoporosi associato ad uso sistemico dei GC la reazione è stata
ampiamente dimostrata, al contrario gli studi presenti in letteratura non
mostrano una riduzione significativa nella densità ossea in risposta
all’uso di GC per via inalatoria. La disfonia sembra presentarsi in circa il
50%dei pazienti che utilizzano GC inalatori pressurizzati.
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INDICAZIONI
I glucocorticoidi trovano un posto di primo piano nel
trattamento dell’asma cronico, da quello lieve
persistente a quello grave persistente.
Le formulazioni inalatorie dei GC sono molto più
efficienti delle formulazioni orali o parenterali in
quanto il rapporto tra attività sistemica e attività
antiasmatica è molto favorevole.
I glucocorticoidi rappresentano un trattamento di scelta dell’asma
cronico da lieve persistente a grave persistente.
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Glucocorticosteroidi – Interazioni Farmacologiche
Beclometasone: interazioni non note (metabolismo prevalentemente
polmonare)
Flunisolide: la contemporanea assunzione con Bupropione è
controindicata. Abbassamento della soglia convulsiva.
Budesonide: (citocromo P450 isoenzima CYP3A4) l’uso contemporaneo
di barbiturici, CBZ, fenitoina, primidone o rifampicina (induttori del
CYP3A4) può ridurre l’effetto del corticosteroide
Fluticasone: Atazanavir, Fosamprenavir, Ketoconazole, Nelfinavir,
Ritonavir (inibitori del CYP3A4) aumentano i livelli plasmatici del
corticosteroide
L’uso concomitante di barbiturici, carbamazepina, fenitoina primidone, o
rifampicina può potenziare il metabolismo e ridurre gli effetti dei
corticosteroidi per uso sistemico. Contrariamente contraccettivi orali o
ritonavir possono incrementare le concentrazioni plasmatiche di
corticosteroidi. L’uso di corticosteroidi e diuretici depletori di potassio,
quali furosemide e tiazidici, possono determinare eccessiva perdita di
potassio. E’ possibile osservare un incremento di sanguinamento
gastrointestinale e ulcera quando i corticosteroidi vengono somministrati
in concomitanza con FANS. La risposta agli anticoagulanti può essere
alterata dalla concomitante assunzione di corticosteroidi e la richiesta di
farmaci antidiabetici e antiipertensivi può essere aumentata. I
corticosteroidi possono ridurre le concentrazioni sieriche di salicilati e
possono ridurre le concentrazioni degli anticolinesterasici in pazienti affetti
da Miastenia Gravis.
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