LA DIAGNOSI MOLECOLARE DELLE MPN
Nella classificazione WHO delle neoplasie emopoietiche e dei tessuti linfoidi, le neoplasie
mieloproliferative Philadelphia-negative (MPN) includono la policitemia vera (PV), la
trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primari (PMF). Questi disordini condividono alcune
caratteristiche cliniche ed hanno una base molecolare comune. Infatti, circa i tre quarti di questi
pazienti hanno la mutazione somatica JAK2 V617F, che è presente in circa il 95% dei soggetti
affetti da PV ed in circa il 60% di quelli con ET o PMF.La distinzione tra una mieloproliferazione
clonale (ovvero neoplastica) ed una reattiva (ovvero secondaria) è stata ulteriormente migliorata
dalla scoperta delle mutazioni dell’esone 12 di JAK2 nei pazienti con PV V617F-negativa e
dall’identificazione di mutazioni in MPL (recettore della TPO) nel 10-20% di pazienti con ET o PMF
che sono negativi per la mutazione JAK2 V617F.
Sia le mutazioni di JAK2 che quelle di MPL sono lesioni somatiche che danno un “guadagno di
funzione” e determinano un’attivazione costitutiva della via JAK/STAT che trasduce il segnale
mediato da EPO, TPO e G-CSF. L’utilizzo di inibitori di JAK che vanno a colpire la proteina JAK2
attivata sta cambiando le possibilità terapeutiche delleMPN e nel 2012 la FDA e l’EMA hanno
approvato l’uso del Ruxolitinib, un inibitore di JAK2 e JAK1, come farmaco di prima scelta per il
trattamento della mielofibrosi.
La stretta associazione della mutazione JAK2 V617F con le MPN ha portato nel 2008 ad una
revisione da parte della WHO dei criteri diagnostici, che ha incluso la presenza di questa
alterazione, così come di mutazioni a livello dell’esone 12 di JAK2 e in MPL, tra i criteri maggiori di
diagnosi di PV, ET e PMF.
Recentemente, sono state identificate mutazioni somatiche nell’esone 9 del gene CALR che sono
mutalmente esclusive a quelle sia di JAK2 che di MPL. Queste lesioni sono delezioni ed inserzioni
che non sono state osservate nei pazienti con PV, una patologia che si associa in modo specifico ad
alterazioni di JAK2, mentre mutazioni in CALR sono presenti nel 25% dei pazienti con ET e nel 36%
di quelli con PMF, rappresentando il secondo gene più frequentemente mutato dopo JAK2 in
queste patologie.Inoltre dati preliminari suggeriscono importantiu correlazioni fenotipiche e
prognostiche: sia nella ET che nella PMF mutazioni in CALR sono associate ad una conta piastrinica
più alta, un’ età più giovane ed ad una conta leucocitaria più bassa rispetto alle mutazioni in JAK2.
Inoltre, nella ET, le mutazioni in CALR sono associate ad un minore rischio trombotico mentre nella
PMF ad una sopravvivenza maggiore.
Policitemia Vera
Trombocitemia Essenziale
JAK2
ex12
5%
Mielofibrosi Primaria
non
mutati
5%
non
mutati
12%
CALR
25%
JAK2
V617F
95%
MPL
4%
JAK2
V617F
59%
CALR
36%
MPL
6%
JAK2
V617F
53%
Da un punto di vista della pratica clinica, quindi, JAK2, MPL e CALR rappresentano 3
marcatorimolecolari fondamentaliper la diagnosi delle MPNe la ricerca di altre mutazioni oltre alla
JAK2V617F deve essere guidata dal sospetto diagnostico:le mutazioni dell’esone 12 devono essere
studiate nei casi sospetti di PV associata a livelli di EPO sierica bassi, mentre quelle in CALR ed in
MPL nei casi sospetti di ET e PMF, ma non durante la valutazione di pazienti con eritrocitosi.
Sospetto diagnostico
JAK2 V617F
JAK2 ex12
CALR
MPL
Policitemia Vera
✓
✓
Trombocitemia Essenziale
✓
✓
✓
Mielofibrosi Primaria
✓
✓
✓
