Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 1 MODULISTICA MODULO 1 - Dati generali TITOLO DEL PROGETTO (max 100 caratteri) Base molecolare delle malattie mieloproliferative croniche e sviluppo di nuove terapie COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO 550.000 FINANZIAMENTO RICHIESTO AD ACC/ISS 300.000 RISORSE PROPRIE COFINANZIAMENTI : 250.000 (SPECIFICARE ENTE EROGATORE, DATA INIZIO DISPONIBILITÀ FONDI E RELATIVO IMPORTO) FONDAZIONE CARIPLO, MILANO ENTE EROGATORE 20/02/06 GG NIH- MPD RESEARCH CONSORTIUM ENTE EROGATORE MM 170.000 AA 1/07/06 GG MM IMPORTO 80.000 AA IMPORTO DURATA (in mesi, massimo 36) : 36 I Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 1 COORDINATORE DEL PROGETTO: nominativo: MARIO CAZZOLA struttura di appartenenza : Università di Pavia-Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo funzione: Professore Ordinario di Ematologia indirizzo : Clinica Ematologica, Policlinico San Matteo, 27100 Pavia N. tel: 0382-526263 N. fax: 0382-502250 indirizzo E-mail : [email protected] DESTINATARIO ISTITUZIONALE PROPONENTE Destinatario Istituzionale Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia Rappresentante legale: Alberto Guglielmo Responsabile Scientifico UO 1: Mario Cazzola Gruppi di ricerca afferenti al DI (Dipartimento/Sezione e nominativo del Responsabile Scientifico): Clinica Ematologia: Prof. Mario Lazzarino Laboratorio di Epidemiologia Clinica, Centro per lo Studio della Mielofibrosi: Giovanni Barosi Gruppi di ricerca afferenti ad altre Istituzioni di Ricerca (Istituzione e nominativi del Responsabile Scientifico e del Rappresentante Legale) Experimental Hematology, Basel: Radek Skoda DESTINATARI ISTITUZIONALI PARTECIPANTI Destinatario Istituzionale: Istituto Superiore di Sanità, Roma Rappresentante legale: Enrico Garaci Responsabile Scientifico UO 2: : Anna Rita Migliaccio Gruppi di ricerca afferenti al DI (Dipartimento/Sezione e nominativo del Responsabile Scientifico) Università di Chieti, Dipartimento di Biomorfologia: Rosa Alba Rana Gruppi di ricerca afferenti ad altre Istituzioni di Ricerca (Istituzione e nominativi del Responsabile Scientifico e del Rappresentante Legale) Destinatario Istituzionale Rappresentante legale Responsabile Scientifico UO 3 Gruppi di ricerca afferenti al DI (Dipartimento/Sezione e nominativo del Responsabile Scientifico) Gruppi di ricerca afferenti ad altre Istituzioni di Ricerca (Istituzione e nominativi del Responsabile Scientifico e del Rappresentante Legale) II Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 2 MODULO 2 - DESCRIZIONE DEL PROGETTO (SINTESI DELLE ATTIVITÀ DI TUTTE LE UNITÀ OPERATIVE) BASE DI PARTENZA E RAZIONALE (max 4000 caratteri) Le malattie mieloproliferative croniche comprendono la leucemia mieloide cronica, la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi idiopatica. Questi disordini sono caratterizzati da proliferazione clonale di cellule emopoietiche, da eccessiva produzione di cellule ematiche con complicanze secondarie, da instabilità genomica delle cellule clonali e da variabile tendenza alla trasformazione blastica terminale. Mentre la base molecolare della leucemia mieloide cronica Philadelphia-positiva è nota da tempo, poco si sapeva fino a due anni fa circa le altre condizioni morbose, che vengono complessivamente definite malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative. Partendo da un’anomalia cromosomica (disomia uniparentale del cromosoma 9p), abbiamo studiato e ristretto la regione cromosomica di perdita di eterozigosità, identificando un gene candidato, JAK2, che codifica per una proteina importante per la transduzione del segnale indotto dai fattori di crescita emopoietici. Abbiamo sequenziato il gene JAK2 in diversi pazienti con malattia mieloproliferativa cronica ed abbiamo individuato in una parte dei casi un’unica mutazione somatica, la mutazione JAK2 (V617F). JAK2 (V617F) è una “gain-of-function mutation”, in quanto la proteina jak2 mutata transduce più efficientemente il segnale indotto dal legame dei fattori di crescita ai loro specifici recettori (eritropoietina, G-CSF, trombopoietina) e riduce l’apoptosi delle cellule emopoietiche. Abbiamo poi definito il seguente modello patogenetico multifasico: a) primo evento: mutazione somatica spontanea JAK2 (V617F) e proliferazione clonale di una cellula emopoietica eterozigote; b) secondo evento: ricombinazione mitotica in una cellula emopoietica eterozigote per JAK2 (V617F), perdita di eterozigosità del cromosoma 9p ed espansione di un clone di cellule omozigoti per JAK2 (V617F). Nonostante numerosi lavori recenti, rimane da definire il ruolo preciso di JAK2 (V617F) nella patogenesi delle malattie mieloproliferative croniche, ed in particolare si deve capire come una singola mutazione si associ a fenotipi clinici diversi. Si sa inoltre che nei pazienti JAK2 (V617F)-negativi possono riscontrarsi sia altre mutazioni di JAK2 sia mutazioni attivanti del gene MPL, che codifica per il recettore della trombopoietina. Infine, è di fondamentale importanza sviluppare nuove molecole che siano in grado di agire a livello dei meccanismi patogenetici molecolari, vale dire delle proteine jak2 ed mpl mutanti. La Mielofibrosi Idiopatica (IM) è una malattia mieloproliferativa caratterizzata da fibrosi del midollo, osteopetrosi, neo-angiogenesi ed estensiva ematopoiesi extramidollare. Sono stati sviluppati due modelli animali della malattia. Il primo modello è rappresentato da topi che sono stati soggetti a manipolazioni che aumentano i livelli in vivo di trombopoietina (TPO) (topi TPOhigh), il fattore di crescita che regola la megacariocitopoiesi. In fatti, sia topi trangenici per TPO che animali trapiantati con cellule staminali infettate con un retrovirus che contiene il gene per la TPO umana, o ancora, animali trattati sistematicamente con questo fattore di crescita, sviluppano tutti una sindrome simile alla IM e muoiono per le conseguenze della malattia in 2-3 mesi. Il secondo modello è rappresentato da animali geneticamente modificati in modo da esprimere bassi livelli del fattore di trascrizione Gata1, mediante delezione del primo enhancer e del promotore distale del gene (topi Gata1low). Questi mutanti sono vitali alla nascita ma i neonati sono trombocitopenici ed anemici. Gli animali recuperano dall’anemia a 3-4 settimane dalla nascita ma rimangono trombocitopenici per tutta la vita a causa di un blocco nella maturazione dei megacariociti (MK) in pro-piastrine, con conseguente accumulo di MK nel midollo. Questi mutanti sviluppano una sindrome simile alla IM nell’uomo caratterizzata dalla presenza di anemia, emazie a goccia e progenitori emopoietici in circolo, fibrosi midollare e foci di ematopoiesi nel fegato dopo 15 mesi. La storia naturale di questi animali, permette di definire almeno tre fasi distinte dello sviluppo della malattia. Una fase pre-sintomatica (da 1 a 6 mesi di età), una fase iniziale (8-12 mesi), in cui la malattia può essere documentata solo istologicamente, ed una fase mielofibrotica (15-mesi alla morte naturale), in cui gli animali sviluppano tutti i tratti della malattia umana. La causa genetica dell’insorgenza della IM nell’uomo non è ancora chiara. Infatti la mutazione V617FJak2, che risulta in una forma della proteina incapace di disattivarsi dopo aver tradotto il segnale, la cui presenza caratterizza le malattie mieloproliferative, è stata identificata in 30- 50% dei pazienti con IM. Jak2 rappresenta il primo elemento del segnale di traduzione della TPO. In questo senso, quindi, la presenza della mutazione V617FJak2 è funzionalmente equivalente alla mutazione TPOhigh. In contrasto, mutazioni nel gene Gata1 non sono state identificate fino ad ora in pazienti con IM (J. Crispino e A.M. Vannucchi, osservazioni non pubblicate). Tuttavia, i livelli della proteina GATA-1 negli MK di questi pazienti sono chiaramente ridotti. E’ interessante notare che sono i ridotti livelli di GATA1 negli MK e non la presenza della mutazione V617FJak2, che discrimina l’IM da tutte le altre malattie mieloproliferative. OBIETTIVO PRINCIPALE E OBIETTIVI SECONDARI DEL PROGETTO (max 4000 caratteri) III Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” Nei prossimi tre anni condurremo ricerche finalizzate a raggiungere i seguenti obiettivi. Innanzitutto, svilupperemo metodi che forniscano una valutazione quantitativa della percentuale di alleli JAK2 (V617F), utilizzando sia la PCR quantitativa sia la tecnologia dei microchip. Utilizzando queste tecnologie cercheremo poi altre mutazioni attivanti di JAK2 e di MPL nei pazienti JAK2 (V617F)-negativi. I dati molecolari verranno utilizzati per definire una classificazione molecolare delle malattie mieloproliferative croniche. Utilizzando le informazioni molecolari svilupperemo modelli murini transgenici di malattia mieloproliferativa basati su specifiche lesioni geniche, e li utilizzeremo per testare potenziali nuovi farmaci. Studieremo in particolare inibitori di TGF-beta nel modello murino GATA-1low della mielofibrosi. A partire dal terzo anno condurremo trial clinici di fase I-II per valutare l’efficacia clinica di nuove molecole aventi attività contro le proteine jak2 ed mpl mutanti, e di molecole capaci di inibire TGFbeta. I principali obiettivi del progetto di ricerca sono elencati di seguito. 1 - Svilupperemo metodi efficienti che forniscano una valutazione quantitativa della percentuale di alleli JAK2 (V617F), utilizzando in particolare la PCR quantitativa e la tecnologia dei microchip. Svilupperemo inoltre nuovi metodi per identificare altre mutazioni di JAK2 e mutazioni di MPL. Tali metodi verranno impiegati per analizzare DNA ed RNA estratti da granulociti circolanti e da altre popolazioni cellulari. 2 - Utilizzeremo i dati molecolari per stabilire correlazioni fra genotipo (stato mutazionale di JAK2 e di MPL, proporzione di cellule emopoietiche interessate) e fenotipo, ovvero alterazioni ematologiche e quadro clinico, con l’obiettivo di arrivare ad una classificazione molecolare delle malattie mieloproliferative croniche. Studieremo altresì l’impatto delle mutazioni di JAK2 e di MPL sull’attivazione granulocitaria e piastrinica, in quanto tale attivazione gioca verosimilmente un ruolo importante nella patogenesi di alcune complicanze (quali quelle tromboemboliche) e nella progressione verso la fibrosi midollare e la metaplasia mieloide. 3 - Svilupperemo modelli murini transgenici di malattia mieloproliferativa basati sulla specifica lesione genica e li utilizzeremo per testare potenziali farmaci anti-JAK2. Questa parte della ricerca verrà condotta in collaborazione con Radek Skoda, che ha già prodotto il primo modello murino transgenico. 4 - Studieremo nuove molecole che possano essere efficaci nel sopprimere i cloni mieloproliferativi attraverso un’azione inibitoria nei confronti delle proteine jak2 ed mpl mutanti, e le valuteremo sia in modelli cellulari sia in modelli murini. Studieremo inibitori di TGF-beta nel modello murino GATA-1low della mielofibrosi. 5 - A partire dal terzo anno, condurremo trial clinici di fase I-II per valutare l’efficacia di nuove molecole aventi attività anti-jak2 ed anti-mpl e di molecole capaci di inibire TGF-beta. METODOLOGIA (max 8000 caratteri) Studieremo pazienti ricoverati presso la Clinica Ematologica o afferenti al Centro per lo Studio della Mielofibrosi della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. Al fine di studiare le conseguenze fisiopatologiche e cliniche della variabile percentuale di alleli mutanti e di individuare un effetto di dosaggio del gene mutante, svilupperemo metodi quantitativi che consentono di misurare la percentuale di alleli mutanti in una popolazione cellulare. A questo scopo useremo sia la PCR sia la tecnologia dei microchip, e studieremo non solo cellule ematiche mature ma anche colonie di cellule emopoietiche al fine di identificare progenitori eterozigoti ed omozigoti. Useremo tali dati quantitativi per gli scopi seguenti: stabilire la proporzione di pazienti JAK2 (V617F)-positivi e di quelli JAK2 (V617F)-negativi in ciascuna categoria WHO: policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica cronica (p-CIMF, f-CIMF); definire le caratteristiche cliniche dei disordini JAK2 (V617F)-positivi, verificando se esista una relazione fra percentuale di alleli mutanti nei granulociti circolanti e fenotipo clinico (trombocitosi, eritrocitosi, leucocitosi, mielofibrosi); definire le caratteristiche cliniche dei disordini dovuti ad altre mutazioni di JAK2 e di MPL. Proseguiremo gli studi sul rapporto fra stato mutazionale di JAK2, attivazione granulocitaria e mobilizzazione costitutiva delle cellule CD34-positive nel sangue periferico, e cercheremo di definire l’utilità diagnostica e prognostica dello studio immunofenotipico dei granulociti circolanti nelle malattie mieloproliferative croniche. Per valutare l’attivazione granulocitaria, misureremo i livelli di espressione della fosfatasi alcalina leucocitaria (LAP), del CD16 e del CD157 sui granulociti circolanti. Svilupperemo modelli murini transgenici di malattia mieloproliferativa basati sulla specifica lesione genica. Questa parte della ricerca verrà condotta da Radek Skoda, che ha già prodotto il primo modello murino transgenico (vedasi sito http://abstracts.hematologylibrary.org/content/vol108/issue11/): IV Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” Ralph Tiedt, Hui Hao-Shen, and Radek C. Skoda A Transgenic Mouse Model To Study JAK2-V617F In Vivo . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2006; 108: 665. Su tali modelli verranno testate le nuove molecole. Studieremo nuove molecole anche nel modello murino di mielofibrosi rappresentato dal topo Gata1 low. L’ipoespressione del gene GATA1, fattore trascrizionale coinvolto nella maturazione della linea eritroblastica e megacariocitaria, produce un fenotipo simile alla mielofibrosi umana (Figura 2). Studi di microscopia elettronica nel topo Gata1low hanno evidenziato emperipolesi megacariocitaria con aumento della attività proteasica intramegacariocitaria e liberazione di TGF-beta. Colture di progenitori megacariocitari e di megacariociti maturi in pazienti affetti da mielofibrosi hanno dimostrato un’aumentata trascrizione del gene TGF-beta e aumentata produzione di TGF-beta intatto. Questi presupposti inducono a ipotizzare che un’azione inibente l’azione di TGFbeta possa essere efficace nel modificare il fenotipo clinico della malattia e nel ridurre fibrosi ed eccessiva proliferazione emopoietica. Attualmente non sono in commercio farmaci con azione anti-TGF-beta. Sono disponibili molecole che agiscono con attività anti-TGF-beta sia inibendo la via di segnale ALK-1 sia contrastando con meccanismo biochimico direttamente l’attività TGF-beta: studieremo quindi queste molecole. A partire dal terzo anno, condurre trial clinici di fase I-II per valutare l’efficacia di nuove molecole aventi attività anti-jak2 ed anti-mpl e di molecole capaci di inibire TGF-beta. Sia Mario Cazzola sia Giovanni Barosi hanno in corso contatti con aziende farmaceutiche interessati a sviluppare tali molecole e la previsione è che si possa arrivare a studi clinici di fase I-II nel giro di 2 anni. RISULTATI ATTESI (max 4000 caratteri) L’Unità Operativa 1 (Clinica Ematologica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia) ha condotto negli ultimi anni diversi studi sulle malattie mieloproliferative croniche ed ha contribuito all’identificazione della mutazione somatica del tipo “gain-of-function” di JAK2 in queste condizioni morbose in collaborazione con l’Ematologia Sperimentale di Basilea (N Engl J Med 2005, 28;352:1779-90). I medici di questa Unità (Mario Cazzola, Francesco Passamonti, Mario Lazzarino) seguono la numerosa casistica della Clinica Ematologica; gli studi di biologia cellulare e molecolare vengono condotti nei laboratori della stessa Clinica. L’Unità Operativa 1 studierà prevalentemente pazienti affetti da policitemia vera e da trombocitemia essenziale e collaborerà strettamente con l’Ematologia Sperimentale di Basilea, la quale condurrà gli studi sui modelli murini di malattia. Nella Clinica Ematologica sono attualmente seguiti oltre 250 pazienti con policitemia vera o trombocitemia essenziale, con un’affluenza di circa 50 nuovi casi per anno. Giovanni Barosi è responsabile del Registro Italiano della Mielofibrosi (RIMM), che ha sede presso l’IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. Nell’ambito del RIMM stati condotti negli ultimi anni non solo studi clinici (impiego della talidomide, trapianto di cellule staminale emopoietiche), ma anche ricerche sperimentali (caratterizzazione delle cellule staminali angiopoietiche). Il gruppo di ricerca di Giovanni Barosi si avvarrà di una stretta collaborazione con Alessandro Vannucchi dell’Università di Firenze. L’Unità Operativa 2 avrà come responsabile Anna Rita Migliaccio, Oncologia e Medicina Molecolare dell’Istituto Superiore di Sanità. Tale Unità si occuperà prevalentemente dei modelli murini di malattie mieloproliferative e collaborerà con il gruppo di ricerca di Rosa Alba Rana, del Dipartimento di Biomorfologia dell’Università di Chieti. Abbiamo in corso contatti con industrie farmaceutiche primarie per studi di fase I-II riguardanti nuove molecole aventi attività anti-jak2 ed anti-mpl e di molecole capaci di inibire TGF-beta. V Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 2 COMPOSIZIONE DEL COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO Voci di costo e breve descrizione Totale di cui a carico dei fondi ministeriali 1. Personale dipendente ________ NULLA 2. Personale a contratto/consulenza/borsa di studio 180.000 180.000 3. Missioni 60.000 28.000 4. Materiale di Consumo 240.000 62.000 5. Pubblicazioni/ organizzazione convegni, ecc. 6. Elaborazione dati : Data management and data analysis dei trias clinici ___________ 70.000 30.000 7. Spese generali delle strutture coinvolte (specificare) TOTALE 550.000 300.000 VI Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 2 Curriculum Vitae del Coordinatore del progetto (max 2 pagine) ( INDICARE ANCHE LE 10 PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE RITENUTE PIÙ SIGNIFICATIVE, CON PARTICOLARE RIFERIMENTO A QUELLE DELL’AREA TEMATICA SCIENTIFICA SULLA QUALE INSISTE IL PROGETTO) Mario Cazzola, nato a Cava Manara (PV) il 3-4-1947, è Professore ordinario di Ematologia presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università degli Studi di Pavia e svolge attività clinica presso la Clinica Ematologica dell'IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia quale responsabile della struttura “Diagnostica Ematologica Integrata ed Avanzata”. È coordinatore del Corso integrato “Malattie del sangue e degli organi emopoietici” della Facoltà di Medicina e Chirurgia e Pro-Rettore con delega alle relazioni internazioni dell’Università di Pavia. Negli anni ’70 e nei primi anni ‘80 ha condotto studi sulla fisiopatologia e la clinica delle anemie, collaborando da ultimo con il Prof. Clement A. Finch, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA. Dal 1995 al 2005 ha coordinato un gruppo di ricercatori italiani che studia le basi molecolari dei disordini del metabolismo del ferro, ed ha introdotto la nozione di “translational pathophysiology” come nuovo meccanismo molecolare di malattia. Nell’ambito delle anemie, ha condotto studi sull’impiego clinico dell’eritropoietina umana ricombinante in malattie ematologiche. Il principale campo di ricerca è attualmente rappresentato dalle sindromi mielodisplastiche e dalle malattie mieloproliferative croniche. Lo studio delle sindromi mielodisplastiche è condotto in collaborazione con la Molecular Haematology Unit, Nuffield Department of Clinical Laboratory Sciences, John Radcliffe Hospital di Oxford. Lo studio delle malattie mieloproliferative è condotto in collaborazione con l’Ematologia Sperimentale di Basilea: queste ricerche hanno condotto all’identificazione della mutazione V617F di JAK2 quale base molecolare di tali condizioni morbose. È autore di 230 pubblicazioni in extenso su riviste dotate di Impact Factor (SCI). Infine, Mario Cazzola è Editor della rivista Haematologica/The Hematology Journal, organo ufficiale della European Hematology Association, il cui Impact Factor 2006 è pari a 5,035. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C, Pietra D, Scapin M, Arcaini L, Tezza F, Moratti R, Pascutto C, Fabris F, Morra E, Cazzola M, Lazzarino M. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood. 2007 Jul 15;110(2):485-9. Epub 2007 Apr 10. Rumi E, Passamonti F, Pietra D, Della Porta MG, Arcaini L, Boggi S, Elena C, Boveri E, Pascutto C, Lazzarino M, Cazzola M. JAK2 (V617F) as an acquired somatic mutation and a secondary genetic event associated with disease progression in familial myeloproliferative disorders. Cancer. 2006 Nov 1;107(9):2206-11. Passamonti F, Rumi E, Pietra D, Della Porta MG, Boveri E, Pascutto C, Vanelli L, Arcaini L, Burcheri S, Malcovati L, Lazzarino M, Cazzola M. Relation between JAK2 (V617F) mutation status, granulocyte activation, and constitutive mobilization of CD34+ cells into peripheral blood in myeloproliferative disorders. Blood. 2006 May 1;107(9):3676-82. Epub 2005 Dec 22. Kralovics R, Teo SS, Buser AS, Brutsche M, Tiedt R, Tichelli A, Passamonti F, Pietra D, Cazzola M, Skoda RC. Altered gene expression in myeloproliferative disorders correlates with activation of signaling by the V617F mutation of Jak2. Blood. 2005 Nov 15;106(10):3374-6. Epub 2005 Aug 4. Passamonti F, Rumi E, Arcaini L, Castagnola C, Lunghi M, Bernasconi P, Giovanni Della Porta M, Columbo N, Pascutto C, Cazzola M, Lazzarino M. Leukemic transformation of polycythemia vera: a single center study of 23 patients. Cancer. 2005 Sep 1;104(5):1032-6. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, Tichelli A, Cazzola M, Skoda RC. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N. Engl. J. Med. 2005 Apr 28;352(17):177990. Passamonti F, Pietra D, Rumi E, Arcaini L, Della Porta MG, Malcovati L, Pascutto C, Lazzarino M, Cazzola M. PRV-1 and its correlation with treatments and disease status in 210 patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2005 May;19(5):888-9. Cazzola M, Skoda R. Gain of function, loss of control - a molecular basis for chronic myeloproliferative disorders. Haematologica. 2005 Jul;90(7):871-4. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, Malabarba L, Bertazzoni P, Valentini M, Orlandi E, Arcaini L, Brusamolino E, Pascutto C, Cazzola M, Morra E, Lazzarino M. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am. J. Med. 2004 Nov 15;117(10):755-61. VII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” Passamonti F, Cazzola M. Cytoreductive therapy for patients with essential thrombocythemia at high risk of thromboembolic complications. The difficult choice of the optimal drug. Haematologica. 2004 Nov;89(11):1284. VIII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 MODULO 3: DESCRIZIONE DEL CONTRIBUTO DI CIASCUNA UNITÀ OPERATIVA (Compilare un modulo per ciascuna UO) UNITÀ OPERATIVA: Clinica Ematologica RESPONSABILE SCIENTIFICO: nominativo: Mario Cazzola struttura di appartenenza : Fondazione IRCCSC Policlinico S. Matteo funzione: Professore ordinario di Ematologia indirizzo : Viale Golgi 19, 27100 Pavia N. tel: 0382-526263 N. fax:0382-502250 indirizzo E-mail: [email protected] RAPPRESENTANTE LEGALE: nominativo: Alberto Guglielmo CONTRIBUTO SPECIFICO FORNITO AL PROGETTO (max 2000 caratteri) Sviluppo di metodi efficienti che forniscano una valutazione quantitativa della percentuale di alleli JAK2 (V617F), utilizzando in particolare la PCR quantitativa e la tecnologia dei microchip. Sviluppo di nuovi metodi per identificare altre mutazioni di JAK2 e mutazioni di MPL. Tali metodi verranno impiegati per analizzare DNA ed RNA estratti da granulociti circolanti e da altre popolazioni cellulari. Utilizzo dei dati molecolari per stabilire correlazioni fra genotipo (stato mutazionale di JAK2 e di MPL, proporzione di cellule emopoietiche interessate) e fenotipo, ovvero alterazioni ematologiche e quadro clinico, con l’obiettivo di arrivare ad una classificazione molecolare delle malattie mieloproliferative croniche. Studio dell’impatto delle mutazioni di JAK2 e di MPL sull’attivazione granulocitaria e piastrinica, in quanto tale attivazione gioca verosimilmente un ruolo importante nella patogenesi di alcune complicanze (quali quelle tromboemboliche) e nella progressione verso la fibrosi midollare e la metaplasia mieloide. METODOLOGIA (max 4000 caratteri) Metodi quantitativi che consentono di misurare la percentuale di alleli mutanti in una popolazione cellulare. A questo scopo useremo sia la PCR sia la tecnologia dei microchip, e studieremo non solo cellule ematiche mature ma anche colonie di cellule emopoietiche al fine di identificare progenitori eterozigoti ed omozigoti. Useremo tali dati quantitativi per gli scopi seguenti: stabilire la proporzione di pazienti JAK2 (V617F)-positivi e di quelli JAK2 (V617F)-negativi in ciascuna categoria WHO: policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica cronica (p-CIMF, f-CIMF); definire le caratteristiche cliniche dei disordini JAK2 (V617F)-positivi, verificando se esista una relazione fra percentuale di alleli mutanti nei granulociti circolanti e fenotipo clinico (trombocitosi, eritrocitosi, leucocitosi, mielofibrosi); definire le caratteristiche cliniche dei disordini dovuti ad altre mutazioni di JAK2 e di MPL. IX Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 COMPOSIZIONE DEL COSTO DELL’UNITÀ OPERATIVA Voci di costo e breve descrizione Totale 1. Personale dipendente _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ 2. Personale a contratto/consulenza/borsa di studio _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 3. Missioni _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 60.000 60.000 18.000 18.000 4. Attrezzature (solo a noleggio o leasing): _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ ________ 5. Materiale di consumo ____________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ 90.000 6. Pubblicazioni / organizzazione convegni, ecc. ___________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ _________ 7. Elaborazione dati (specificare) Data mangement dei trias clinici ___________________________________________ ___________________________________________ 30.000 8. Spese generali delle strutture coinvolte (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ ___________________________________________ __________ TOTALE 198.000 di cui a carico dei fondi ministeriali NULLA 12.000 ___________ 10.000 _____________ 100.000 X Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 Curriculum Vitae del Responsabile Scientifico dell’Unità Operativa (max 1 pagina) (PERIODO DI RIFERIMENTO: ULTIMI 5 ANNI; INDICARE ANCHE LE 10 PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE RITENUTE PIÙ SIGNIFICATIVE, CON PARTICOLARE RIFERIMENTO A QUELLE DELL’AREA TEMATICA SCIENTIFICA SULLA QUALE INSISTE IL PROGETTO) vedi CV del coordinatore scientifico XI Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3BIS UNITÀ OPERATIVA: Oncologia e Medicina Molecolare RESPONSABILE SCIENTIFICO: nominativo: Anna Rita Migliaccio Struttura di appartenenza : Istituto Superiore di Sanità funzione: Dirigente di Ricerca indirizzo : Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare, ISS, Viale Regina Elena 299, 00161 – Roma - Italia N. tel:++39-06-49902690 N. fax:++39-06-49902530 indirizzo E-mail: [email protected] RAPPRESENTANTE LEGALE: nominativo: Prof. Enrico Garaci CONTRIBUTO SPECIFICO FORNITO AL PROGETTO (max 2000 caratteri) Studi preclinici per identificare agenti farmacologici (inibitori del pathway del TGF-β e della trombopoietina) per il trattamento di stadi specifici della mielofibrosi idiopatica nel modello murino Gata1low della malattia. Qualunque sia il meccanismo molecolare che determina l’insorgenza della mielofibrosi (TPO/Jak2 o GATA1), gli MK dei pazienti con IM, e quelli sia del modello TPOhigh che di quello Gata1low, esprimono anormalità comuni, che includono, come dicevo prima, ridotto contenuto della proteina GATA-1, scarsa organizzazione degli α-granuli, localizzazione anormale della P-selectina nella regione di demarcazione delle membrane ed aumentati livelli di paraapoptosi. Gli alti livelli di para-apoptosi comportano rilascio di alti livelli di TGF-β nel microambiente con conseguente attivazione dei fibroblasti. Sulla base di queste osservazioni è stato suggerito un modello patio-biologico unificato per l’insorgenza della malattia, riassunto nella Figura 2. Questo modello identifica due livelli di possibile intervento farmacologico per la cura della malattia: il pathway a valle della TPO (i.e. Jak2) e quello a valle del TGF- β. Grazie alla lentezza con cui la malattia si sviluppa nel topo Gata1low, proponiamo di usare questo mutante come modello per studi pre-clinici per il trattamento farmacologico della IM nell’ uomo mediante inibitori del pathway della TPO e/o del TGF- β. Le sostanze che saranno testate (ed i corrispondenti dosaggi) sono descritte in dettaglio nel progetto del Prof. Cazzola e Prof. Barosi. Gruppi di animali a stadi precisi della malattia saranno trattati sistematicamente con le diverse sostanze e sacrificati a tempi sequenziali per determinare lo sviluppo dei diversi tratti della malattia. METODOLOGIA (max 4000 caratteri) Per ciascuna sostanza determineremo: 1) Il grado di inibizione esercitata sul rispettivo pathway di segnale in vivo (mediante isolamento di tipi cellulari specifici per FACS e saggi in vitro sulle cellule purificate). 2) Efficacia per la cura a ciascuno stadio della malattia. End-points di questi esperimenti saranno rappresentati da livelli di Gata1 negli MK, numero di piastrine circolanti, e livello di osteogenesi, neo-angiogenesi, fibrosi nel midollo e/o nella milza e di ematopoiesi extramidollare nel fegato. 3) Tossicità e capacità di influenzare la sopravvivenza a lungo termine degli animali. Il finanziamento copre un tecnico per le manipolazioni degli animali e reagenti per microscopia ottica ed elettronica, citofluorimetria (analisi ed isolamento cellulare), biochimica (livello di proteine nei vari tipi cellulari) e molecolare (espressione genica per Taqman). XII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 COMPOSIZIONE DEL COSTO DELL’UNITÀ OPERATIVA Voci di costo e breve descrizione Totale di cui a carico dei fondi ministeriali 1. Personale dipendente _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ 2. Personale a contratto/consulenza/borsa di studio _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 3. Missioni _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 60.000 60.000 24.000 10.000 4. Attrezzature (solo a noleggio o leasing): _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ ________ NULLA 5. Materiale di consumo ____________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ 60.000 30.000 6. Pubblicazioni / organizzazione convegni, ecc. ___________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ _________ ___________ 8. Spese generali delle strutture coinvolte (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ ___________________________________________ __________ _____________ TOTALE 144.000 7. Elaborazione dati (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ 100.000 XIII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 Curriculum Vitae del Responsabile Scientifico dell’Unità Operativa (max 1 pagina) (PERIODO DI RIFERIMENTO: ULTIMI 5 ANNI; INDICARE ANCHE LE 10 PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE RITENUTE PIÙ SIGNIFICATIVE, CON PARTICOLARE RIFERIMENTO A QUELLE DELL’AREA TEMATICA SCIENTIFICA SULLA QUALE INSISTE IL PROGETTO) Dati anagrafici: nata il 31 ottobre, 1952 a Mesagne, (Br), con residenza in via Sabina, 20, 00010 Villa Adriana, Roma Titolo di Studio: Laurea in Scienze Naturali (110/110 cum laude, 1972-1975) e Biologiche (110/110 cum laude, 1975-1977), Università di Napoli, Napoli. Incarichi Professionali Correnti: Dirigente di Ricerca in Medicina Trasfusionale, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia (20/10/98-ad oggi); Professore di Patologia, Dipartimento di Medicina, University of Illinois at Chicago,Chicago, IL, USA (16/11/2006-ad oggi). Incarichi di Insegnamento: Embriologia Molecolare, Facoltà di Medicina, Università di Chieti (2002-ad oggi); Embriologia Molecolare, Scuola di Specializzazione in Genetica Medica, Università di Chieti (2003-ad oggi), Istologia, Corso di Laurea in Scienze Motorie, Università di Chieti, (2005-ad oggi). Riconoscimenti Scientifici: Membro di Comitati organizzativi di Società Scientifiche (Hematopoietic Growth Factors Subcommittee, ASH, 1996-2000; Councilor, International Society of Experimental Hematology, 19992001); Membro di comitati di revisione di progetti di ricerca: NIH (1992-1997), Comunità Europea (2001-ad oggi); CNR-FIRB (Italia, 2002); INSERM, (Francia, 2004-ad oggi); The Netherland Organization for Health Research and Development (The Netherlands, 2005-todate). Membro di Comitati di Redazione (Current Stem Cell Research and Therapy, (2005-ad oggi); Stem Cell (2004-ad oggi); Blood, (1996-2001); International Journal of Hematology, (1994-1999); Experimental Hematology, (1992-1995). Ulteriori Finanziamenti: EC FP-6 Marie-Curie RTN “EUrythron”, ruolo: partner (2005-2008); P01-CA10867101A2 MPD Research Consortium, NCI, USA, ruolo: PI del Progetto 4 (2006-2010); Ricerca Finalizzata Ministero della Salute 2005: Studio delle alterazioni proliferative dell’emangioblasto nella mielofibrosi con metaplasma mieloide, ruolo: partner (2006-2007). Pubblicazioni 1. Vannucchi A, Bianchi L, Cellai C, Paoletti F, Rana RA, Lorenzini R, Migliaccio G, Migliaccio AR. Development of myelofibrosis in mice genetically impaired for GATA-1 expression (Gata-1low mice), Blood, 100: 1123-1132, 2002 (Plenary Paper). 2. Migliaccio AR, Rana RA, Sanchez M, Lorenzini R, Centurione L, Bianchi L, Vannucchi AM, Migliaccio G, Orkin SH: GATA-1 as a regulator of mast cell differentiation revealed by the phenotype of the GATA-low mouse mutant. J Exp. Med. 197:281-296, 2003. 3. Vannucchi AM, Migliaccio AR: Little steps toward the identification of the myelofibrotic locus. Blood, 101:50875089, 2003 4, Migliaccio AR, Lorenzini R, Vannucchi AM, Spangrude GJ, Migliaccio G: Robust levels of long-term multilineage reconstitution in the absence of stem cell self-replication in W/W v mice transplanted with purified stem cells. J Hematotherapy and Stem Cells, 12:409-424, 2003 5. Centurione L, Di Baldassarre A, Zingariello M, Bosco D, Gatta V, Rana RA, Langella V, Di Virgilio A, Vannucchi AM, Migliaccio AR. Increased and pathological emperipolesis of neutrophils within megakaryocytes associated with marrow fibrosis in GATA-1low mice. Blood, 104:3573-3579, 2004 6. Vannucchi AM, Pancrazzi A, Bianchi L, Guglielmelli P, Di Lollo S, Bogani C, Baroni G, Bosi A, Paoletti F, Migliaccio AR. Abnormalities of GATA-1 in megakaryocytes from patients with idiopathic myelofibrosis. Am J Pathol, 2005; 167: 849-858. 7. Vannucchi AM, Bianchi L, Paoletti F, Pancrazi A, Torre E, Nishikawa M, Zingariello M, Di Baldassarre A, Rana RA, Lorenzini R, Alfani E, Migliaccio G, Migliaccio AR, A patho-biological pathway linking thrombopoietin, GATA1 and TGF-1 in the development of myelofibrosis. Blood, 2005; 105: 3493-3501. 8. Martelli F, Ghinassi G, Panetta B, Elena Alfani, Gatta V, Di Baldassarre A, Pancrazi A, Bogani C, Vannucchi AM, Migliaccio AR: Effects of the genetic background on the myelofibrosis induced by the GATA-1low mutation, Blood, 2005; 106:4102-4113. 9. Zetterberg E, Vannucchi AM, Migliaccio AR, Vainchenker W, Tulliez M, Dickie R, Hasselbalch H, Rogers R, Palmblad J. Pericyte coverage of abnormal blood vessels in myelofibrotic bone marrows. Haematologica. 2007 May;92(5):597-604. 10. Guglielmelli P, Zini R, Bogani C, Salati S, Pancrazzi A, Bianchi E, Mannelli F, Ferrari S, Le Bousse-Kerdilès MC, Bosi A, Barosi G, Migliaccio AR, Manfredini R, Vannucchi AM. Molecular profiling of CD34+ cells in idiopathic myelofibrosis identifies a set of disease-associated genes and reveals the clinical significance of Wilms' tumor gene 1 (WT1). Stem Cells. 2007 Jan;25(1):165-73. Epub 2006 Sep 21. 11. Vannucchi AM, Migliaccio AR, Paoletti F, Chagraoui H, Wendling F. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia: lessons from mouse models of the disease. Semin. Oncol. 2005 Aug;32(4):365-72. XIV Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3BIS UNITÀ OPERATIVA: Laboratorio di Epidemiologia Clinica e Centro per lo Studio della Mielofibrosi RESPONSABILE SCIENTIFICO: nominativo: Giovanni Barosi Struttura di appartenenza : Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo funzione: Direttore indirizzo : Viale Golgi 19, 27100 Pavia N. tel: 0382-503636 N. fax:0382-503917 indirizzo E-mail: [email protected] RAPPRESENTANTE LEGALE: nominativo: Alberto Guglielmo CONTRIBUTO SPECIFICO FORNITO AL PROGETTO (max 2000 caratteri) La patogenesi della della trasformazione clonale della malattia e quindi della mieloproliferazione è ancora in gran parte sconosciuta. Una mutazione del gene JAK2 (JAK2 V617F) è stata osservata nel 50-60% dei casi, ma questa alterazione genica, pur essendo importante per la determinazione del fenotipo della malattia, non è l’evento mutante primario. Un ruolo non secondario nella mieloproliferazione è stato attribuito all’asse di segnale determinato dal TGF-beta e recettore II del TGF-beta. La patogenesi della fibrosi midollare è meglio documentata, ed è basata sulla alterazione del network citochinico che mantiene l’omeostasi del microambiente midollare. Ruolo determinante nella patogenesi della fibrosi midollare è stato attribuito al TGF-beta. Modelli murini hanno dimostrato che la ipoespressione del gene GATA-1, fattore trascrizionale coinvolto nella maturazione della linea eritroblastica e megacariocitiaria, produce un fenotipo simile alla mielofibrosi umana e studi di microscopia elettronica nel topo GATA_1 low hanno evidenziato emperipolesi megacariocitaria con aumento della attività proteasica intra-megacariocitria e liberazione di TGF-beta. Colture di progenitori megacariocitari e di megacariocitari maturi nella mielofibrosi umana hanno dimostrato un’aumentata trascrizione del gene TGF-beta e aumentata produzione di TGF-beta intatto. Questi presupposti inducono a ipotizzare che un’azione inibente l’azione di TGF-beta possa essere efficace nella modificazione del fenotipo clinico della malattia con riduzione della fibrosi e della mieloproliferazione. Attualmente non sono in commercio farmaci con azione anti-TGF beta. Sono disponibili molecole che agiscono con attività anti-TGF-beta sia inibendo la via di segnale ALK-1 sia contrastando con meccanismo biochimico direttamente l’attività TGF-beta. METODOLOGIA (max 4000 caratteri) La ricerca verte su tre linee di esprimenti: a) Documentazione preclinica dell’attività degli inibitori di TGF-beta mediante studio delle modificazioni fenotipiche, istologiche e ultramicroscopiche del modello murino GATA-1low della mielofibrosi (in collaborazione con Anna Rita Migliaccio) b) Documentazione preclinica della inibizione in vitro della crescita dei progenitori emopoietici ed endoteliali nella MF umana. c) Documentazione clinica (trial di fase I/II) dell’attività in vivo su pazienti affetti affetti da MF di molecole con attività inibitoria di TGF-beta XV Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 COMPOSIZIONE DEL COSTO DELL’UNITÀ OPERATIVA Voci di costo e breve descrizione Totale 1. Personale dipendente _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ 2. Personale a contratto/consulenza/borsa di studio _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 3. Missioni _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 60.000 60.000 18.000 0 4. Attrezzature (solo a noleggio o leasing): _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ ________ 5. Materiale di consumo ____________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ 60.000 6. Pubblicazioni / organizzazione convegni, ecc. ___________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ _________ 7. Elaborazione dati (specificare) (data mangement e data analysis dei trials clinic) ___________________________________________ 40.000 8. Spese generali delle strutture coinvolte (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ ___________________________________________ __________ TOTALE 208.000 di cui a carico dei fondi ministeriali NULLA 20.000 ___________ 20.000 _____________ 100.000 XVI Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3 Curriculum Vitae del Responsabile Scientifico dell’Unità Operativa (max 1 pagina) (PERIODO DI RIFERIMENTO: ULTIMI 5 ANNI; INDICARE ANCHE LE 10 PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE RITENUTE PIÙ SIGNIFICATIVE, CON PARTICOLARE RIFERIMENTO A QUELLE DELL’AREA TEMATICA SCIENTIFICA SULLA QUALE INSISTE IL PROGETTO) LUOGO E DATA DI NASCITA: CREMONA, 25 OTTOBRE 1944 Indirizzo di lavoro: Laboratorio di Informatica Medica. IRCCS Policlinico S. Matteo. Viale Golgi 19, 27100 Pavia. Tel: 0382-503636; Fax: 0382-503917; email: [email protected] Indirizzo di casa: Via Val Tanturla 1/D, 27020 Torre d’Isola, Pavia Posizione attuale: Dirigente di II livello. IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia. Titoli scolastici Laurea (1969): Laurea in Medicina e Chirurgia all'Università di Pavia Specializzazione (1972): Specializzazione in Ematologia Generale all'Università di Pavia; Specializzazione (1976): Specializzazione in Medicina Nucleare all'Università di Milano; Specializzazione (1981): Specializzazione in Medicina Interna all'Università di Pavia. Titoli professionali Assistente ospedaliero: Assistente a tempo pieno dal 1972 al 1990 presso il Servizio di Pronto Soccorso e quindi presso la Clinica Medica del Policlinico S. Matteo di Pavia. Aiuto ospedaliero: Aiuto di ruolo a tempo pieno dal maggio 1990 al marzo 1995 presso la Clinica Medica II dell'IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia. Primario ospedaliero: Primario (Dirigente di II livello) dal marzo 1995 presso il Laboratorio di Informatica Medica dell'IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia. Esperienza clinica - Durante il periodo di assistente e di aiuto ospedaliero, il candidato ha svolto costante attività clinica nei reparti di degenza, assumendo la funzione di Capo Reparto nella Clinica Medica II dal 1990 al 1995. Ha inoltre svolto attività clinica ambulatoriale, dedicandosi in particolare alla gestione dei pazienti affetti da anemie, disordini del metabolismo del ferro e malattie mieloproliferative croniche. Questa attività l’ha portato a coprire il ruolo di Dirigente di Modulo Organizzativo-Funzionale “Diagnostica e Terapia delle anemie” dal 1993 al 1995. - Dal 1995, anno in cui ha assunto l’incarico di Direttore dell’area di ricerca “Informatica Medica e Modelli Gestionali” dell’IRCCS Policlinico S. Matteo, il candidato ha svolto attività di consulenza clinica presso l’Unità Operativa Clinica Medica II dell’IRCCS Policlinico S. Matteo, mantenendo la precedente attività di gestione dei pazienti con le malattie ematologiche sopra indicate. In questa attività, il Laboratorio di Informatica Medica è attualmente un centro di riferimento nazionale per la cura e lo studio della Mielofibrosi con Metaplasia Mieloide, coordina un Registro Nazionale della malattia (RIMMM- Registro Italiano della Mielofibrosi con Metaplasia Mieloide) e partecipa all’European Working Group on Myeloproliferative Disorders. Esperienza didattica Attività tutoriale: Dal 1969 a tutt'oggi assiste studenti e specializzandi nella preparazione clinica e nello svolgimento delle Tesi di Laurea e di Specialità. Dal 1969 al 1975 ha tenuto regolari corsi annuali di Esercitazioni di Semeiotica Medica e dal 1976 al 1981 regolari corsi annuali di Esercitazioni di Patologia Medica agli studenti del IV e V Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia. Attività didattica: Dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell' Università di Pavia è stato ufficialmente incaricato di esercitazioni e lezioni per la Scuola di Specialità in Medicina Interna e per la Scuola di Specialità in Ematologia dal 1975 al 1990. Nel 1988 e nel 1989 gli sono state affidate le funzioni di Professore a Contratto del Corso integrativo "L'informatica nella diagnostica clinica" afferente all'insegnamento ufficiale di Clinica Medica Generale e Terapia Medica presso la Scuola di Specializzazione in Medicina Interna dell'Università di Pavia. Nell’anno accademico 1989/1990 gli sono state affidate le funzioni di Professore a Contratto presso la Scuola di Specializzazione in Ematologia dell’Università di Pavia per lo svolgimento di Corso Integrativo di "Diagnostica Radioisotopica dei disturbi del metabolismo del ferro" nell'ambito dell'insegnamento ufficiale di "Medicina Nucleare; Corso Integrativo di "Marcatori radioisotopici in vivo" nell'ambito dell'insegnamento ufficiale di "Principi e metodiche radioimmunologiche"; Corso Integrativo di "Fisiopatologia delle anemie" nell'ambito dell'insegnamento ufficiale di "Fisiopatologia clinica e inquadramento nosografico dell'eritropoiesi". Nell'anno Accademico 1991/1992, 1992/93, 1993/1994, 1994/1995 e 1995/1996 gli sono state affidate le funzioni di Professore a Contratto presso la Scuola diretta a fini Speciali, e quindi Diploma di Laurea dell’Università di Pavia, per Tecnici di Laboratorio per l'Insegnamento di “Patologia Clinica Sistematica”. Dall’anno accademico 1996/1997 ad oggi gli sono state affidate le funzioni di Professore a Contratto presso il Diploma di Bioingegneria, e quindi di Laurea in Ingegneria, indirizzo Bioingegneria dell’Università di Pavia, per l’insegnamento di “Fisiologia Umana”. XVII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” Esperienza di ricerca Dal 1975 al marzo 1995 è stato responsabile del Laboratorio di "Fisiopatologia dell'eritropoiesi e del metabolismo del ferro" presso la Clinica Medica I e successivamente presso la Clinica Medica II dell’IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia. Dal 1993 al marzo 1995 è stato responsabile del Laboratorio di Metodologia Clinica e Analisi Decisionale della Clinica Medica II dell’IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia. Dal marzo 1995 è Direttore del Laboratorio Sperimentale di Ricerca e dell’Area di Ricerca di Informatica Medica e Modelli Gestionali dell'IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia. In questa posizione il candidato ha operato affinché il Laboratorio diventasse una struttura di ricerca e di sviluppo di metodologie informatiche di base con i seguenti obiettivi generali: a) avviare ricerche sui modelli cognitivi, computazionali e organizzativi della decisione e della valutazione medica, onde creare e diffondere una cultura del giudizio medico improntato a criteri di qualità, razionalità ed economicità; b) creare un ambiente di strumenti informatici che permettesse di sviluppare le metodologie e le tecnologie atte ad assicurare la accuratezza, completezza e accessibilità dell’informazione medica e utili per aiutare il medico e in genere l’operatore sanitario nella soluzione dei problemi clinici ed organizzativi della pratica medica. Le aree di attività di ricerca sono state le seguenti: - Regolazione dell'eritropoiesi nelle anemie. - Classificazione diagnostica e prognostica dei disordini mieloproliferativi. - Sviluppo di un sistema basato sulla conoscenza per la diagnosi delle anemie. - Ricerche nel campo delle tecniche di analisi decisionale. - Produzione di linee-guida diagnostiche e terapeutiche - Emocromatosi ereditaria e disordini del metabolismo del ferro - Registro Italiano Mielofibrosi con Metaplasia Mieloide Riviste - E' membro dell'Advisory Board di "Haematologica", organo ufficiale della Società Italiana di Ematologia. - E' referee delle seguenti riviste: "Haematologica", "British Journal of Haematology", "Annals of Haematology", “Euroepan Journal of Haematology”, “Cancer”, “Journal of Clinical Oncology”, “Thrombosis and Haemostasis”. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, Barosi G, Verstovsek S, Birgegard G, Mesa R, Reilly JT, Gisslinger H, Vannucchi AM, Cervantes F, Finazzi G, Hoffman R, Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW. Blood. 2007 May 1; [Epub ahead of print] Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Ciurea SO, Merchant D, Mahmud N, Ishii T, Zhao Y, Hu W, Bruno E, Barosi G, Xu M, Hoffman R. Pivotal contributions of megakaryocytes to the biology of idiopathic myelofibrosis. Blood. 2007 May 8; [Epub ahead of print] Guglielmelli P, Pancrazzi A, Bergamaschi G, Rosti V, Villani L, Antonioli E, Bosi A, Barosi G, Vannucchi AM; GIMEMA--Italian Registry of Myelofibrosis ; MPD Research Consortium . Anaemia characterises patients with myelofibrosis harbouring Mpl mutation. Br. J. Haematol. 2007 May;137(3):244-7. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Rambaldi A, Barosi G, Marchioli R, Marfisi RM, Finazzi G, Guerini V, Fabris F, Randi ML, De Stefano V, Caberlon S, Tafuri A, Ruggeri M, Specchia G, Liso V, Rossi E, Pogliani E, Gugliotta L, Bosi A, Barbui T. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007 Mar 22; [Epub ahead of print] Rosti V, Massa M, Vannucchi AM, Bergamaschi G, Campanelli R, Pecci A, Viarengo G, Meli V, Marchetti M, Guglielmelli P, Bruno E, Xu M, Hoffman R, Barosi G; Italian Registry of Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia ; Myeloproliferative Disorders Research Consortium . The expression of CXCR4 is down-regulated on the CD34+ cells of patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood Cells Mol. Dis. 2007 May-Jun;38(3):280-6. Epub 2007 Mar 9. Mesa RA, Verstovsek S, Cervantes F, Barosi G, Reilly JT, Dupriez B, Levine R, Le Bousse-Kerdiles MC, Wadleigh M, Campbell PJ, Silver RT, Vannucchi AM, Deeg HJ, Gisslinger H, Thomas D, Odenike O, Solberg LA, Gotlib J, Hexner E, Nimer SD, Kantarjian H, Orazi A, Vardiman JW, Thiele J, Tefferi A; On behalf of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) . Primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia vera myelofibrosis (post-PV MF), post essential thrombocythemia myelofibrosis (post-ET MF), blast XVIII Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” phase PMF (PMF-BP): Consensus on terminology by the international working group for myelofibrosis research and treatment (IWG-MRT). Leuk. Res. 2007 Jun;31(6):737-40. Epub 2007 Jan 8. MASSA M, ROSTI V, RAMAIOLI I, CAMPANELLI R, PECCI A, VIARENGO GL, MELI V, MARCHETTI M, HOFFMAN R, BAROSI G. Circulating CD34+, CD133+, and vascular endothelial growth factor receptor 2-positive endothelial progenitor cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23:5688-5695. CERVANTES F, BAROSI G. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: diagnosis, prognostic factors, and staging. Seminars in Oncology 2005;32:395-402 BAROSI G, BORDESSOULE D, BRIERE J, CERVANTES F, DEMORY JL, DUPRIEZ B, GISSLINGER H, GRIESSHAMMER M, HASSELBALCH H, KUSEC R, LE BOUSSE-KERDILES MC, LIBERATO NL, MARCHETTI M, REILLY JT, THIELE J. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European myelofibrosis network (EUMNET). Blood. 2005 Jun 30; [Epub ahead of print] BAROSI G, HOFFMAN R. Idiopathic myelofibrosis. Seminars in Hematology. 2005 Oct;42(4):248-58. XIX Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3BIS: DESCRIZIONE DEL CONTRIBUTO DI CIASCUN GRUPPO DI RICERCA (Si devono presentare tanti moduli 3bis quanti sono i gruppi di ricerca coinvolti) GRUPPO DI RICERCA: ________________________________________________________________________________ RESPONSABILE SCIENTIFICO: nominativo:____________________________________________________________ struttura di appartenenza : _______________________________________ funzione: ___________________ indirizzo : ____________________________________________________________________________________________ N. tel:_________________________ N. fax:__________________________ indirizzo E-mail: __________________________________________ RAPPRESENTANTE LEGALE: nominativo:____________________________________________________________ CONTRIBUTO SPECIFICO FORNITO AL PROGETTO (max 500 caratteri) METODOLOGIA (max 1000 caratteri) XX Alleanza Contro il Cancro (ACC) – Istituto Superiore di Sanità (ISS) Art.3 DM 21 luglio 2006 - Programma Straordinario di Ricerca Oncologica 2006 Programma 3 “Rete solidale e collaborazioni internazionali” MODULO 3BIS COMPOSIZIONE DEL COSTO DEL GRUPPO DI RICERCA Voci di costo e breve descrizione Totale di cui a carico dei fondi ministeriali 1. Personale dipendente _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ NULLA 2. Personale a contratto/consulenza/borsa di studio _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ 3. Missioni _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ ________ ________ ________ 4. Attrezzature (solo a noleggio o leasing): _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ _____________________________________________ ________ ________ 5. Materiale di consumo ____________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ _________ _______ __ 6. Pubblicazioni / organizzazione convegni, ecc. ___________________________________________ ____________________________________________ ____________________________________________ _________ ___________ 7. Elaborazione dati (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ ___________________________________________ __________ ____________ 8. Spese generali delle strutture coinvolte (specificare) ___________________________________________ ___________________________________________ ___________________________________________ __________ _____________ TOTALE ___________ ______________ XXI