P161 TERAPIA CON FENILBUTIRRATO PER IL DEFICIT

P161
TERAPIA CON FENILBUTIRRATO PER IL DEFICIT DI PIRUVATO DEIDROGENASI
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R. Ferriero , G. Manco , E. Lamantea , E. Nusco , M. Ferrante , P. Sordino , L. Bonafe' , P. Stacpoole , B. Lee , M.
4
1
Zeviani , N. Brunetti-Pierri
1
Telethon Institute of Genetics and Medicine, Naples, Italy
2
Institute of Protein Biochemistry, IBP, Naples, Italy
3
Stazione Zoologica Anthon Dohrn, Naples, Italy
4
Besta Institute, Milan, Italy
5
University of Lausanne, Lausanne, Switzerland
6
University of Florida, Gainsville, USA
7
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
Il deficit del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) è il più comune disordine genetico che porta ad acidosi lattica. La
fosforilazione di specifici residui di serina della subunità E1α della PDH da parte delle piruvato deidrogenasi chinasi (PDK)
inattiva l'enzima, mentre la defosforilazione ne ripristina l'attività. Attraverso studi in vitro ed in vivo abbiamo scoperto che
il fenilbutirrato incrementa l’attività enzimatica della PDH riducendo la porzione di enzima fosforilato attraverso l'inibizione
della PDK. Fibroblasti umani wild-type incubati con fenilbutirrato hanno mostrato livelli ridotti di E1α fosforilata rispetto alle
cellule non trattate ed un aumento dell’attività enzimatica della PDH. Il fenilbutirrato, somministrato per via orale a topi
C57Bl/6 wild-type, induce un aumento significativo dell'attività del complesso e una riduzione di E1α fosforilata nel cervello,
muscolo e fegato rispetto ai topi trattati con placebo. Utilizzando enzimi ricombinanti, abbiamo riscontrato che il fenilbutirrato
impedisce la fosforilazione di E1α inibendo la PDK, fornendo una spiegazione molecolare dell’azione del fenilbutirrato
sull'attività della PDH. Inoltre il fenilbutirrato aumenta l'attività della PDH nei fibroblasti di pazienti con deficit della piruvato
m631
deidrogenasi e corregge il fenotipo dei zebrafish noa
che sono deficienti per la PDH a causa di una mutazione missenso
nella subunità E2 del complesso della PDH. La somministrazione cronica del fenilbutirrato è generalmente ben tollerata
nell’uomo e questo farmaco potrebbe essere efficace per la terapia dei pazienti con deficit di PDH.