Storia Naturale dell`infezione da HIV

AIDS: Acquired Immunodeficiency syndrome
• AIDS e’ una malattia retrovirale caratterizzata
da una profonda immunodeficienza che rende
l’individuo infetto suscettibile ad infezioni
opportunistiche,
alcuni
tumori
e
manifestazioni neurologiche.
AIDS eziologia
AIDS e’ causata da HIV, un retrovirus umano non
trasformante appartenente alla famiglia dei Lentivirus.
Due specie virali HIV-1 e HIV-2 sono state identificate
in pazienti in AIDS.
HIV1: Europa, USA, Africa Centrale
HIV-2: Africa Occidentale
HIV-1 e 2 possono essere suddivise in due gruppi M ed
O
Gruppo M puo’ essere ulteriormente suddiviso in
sottospecie HIV-1 = A-J, HIV-2 = A-E.
Trasmissione HIV
• La trasmissione di HIV viene favorita in condizioni che
facilitano lo scambio di sangue o di liquidi biologici
contenenti il virus o cellule infettate dal virus– Trasmissione sessuale: Omosessuale
Eterosessuale
_ Trasmissione parenterale
Tossicodipendenza
Trasfuzione di sangue e derivati
_ Trasmissione materno-fetale in utero transplacentare
durante il parto
allattamento materno
Genoma di HIV
• Due copie di RNA genomico
• Il genoma provirale di HIV contiene tre geni strutturali: gag,
pol, env.
• Gene gag e’ traslato in un precursore proteico p55 a
produrre le proteine mature del core p24, p17, p15
• Il gene pol e’ traslato in un precursore proteico che da
origine ai tre principali enzimi virali, transcriptasi inversa,
endonucleasi-integrasi, proteasi virale
• Gene env e’ traslato in un precursore proteico gp160 che da
orgine alle due principali proteine di superficie gp120, gp41
• LTR: long terminal repeats
• Inoltre HIV contiene altri geni incluso tat, rev, vif, nef, vpr,
vpu che regolano la sintesi e l’assemblaggio virale.
Patogenesi
• CD4 e’ il recettore ad alta affinita’ per gp 120
di HIV
• Due differenti targets
– Sistema immunitario: linfociti TH, Monociti,
Macrofagi e cellule dendritiche
– SNC: cellule della microglia
Ciclo di HIV I°
• IL legame del CD4 alla gp120 non e’ sufficiente per
l’infezione; la gp120 deve inoltre legare un corecettore
CCR5, CXCR4 per permettere l’ingresso del virus all’interno
della cellula target.
• Il legame della gp120 al CD4 induce una modificazione
conformazionale che risulta in un nuovo sito di
riconoscimento sulla gp120 per il corecettore di fusione
• Il cambio conformazionale che ne deriva permette alla
gp41 di inserire il peptide di fusione all’interno della cellula
T o macrofagica
• Dopo la fusione il core virale che contiene il genoma di HIV
entra nel citoplasma della cellula.
Ciclo virale HIV II°
• Una volta internalizzato il genoma virale viene retrotrascritto con la
formazione del cDNA (DNA provirale)
• Nelle cellule T quiescenti cDNA di HIV puo’ rimanere nel citoplasma
in forma lineare episomale
• Nelle cellule in divisione il cDNA circolarizza, entra nel nucleo ed e’
poi integrato nel genoma dell’ospite
• Dopo questa integrazione il provirus puo rimanere bloccato nel
cromosoma per mesi od anni, e l’infezione rimane allo stato latente
• Alternativamente il DNA provirale può essere trascritto con la
formazione di particelle virali complete che gemmano dalla
membrana cellulare
• L’infezione produttiva quando associata ad una estensiva
replicazione virale induce morte cellulare
Rilascio dalla fase di Latenza
• Il completamento del ciclo virale nelle cellule infettate
in modo latente si verifica dopo attivazione cellulare,
che per i linfociti Th si traduce in lisi cellulare
• Priming delle cellule T richiede attivazione del fattore
trascrizionale NF-kB
• Le sequenze LTR che fiancheggiano il genoma di HIV
contengono dei siti kB che sono attivati dallo stesso
fattore NF-kB
• L’induzione di NF-kB in una cellula CD4 T infettata in
modo latente attiva la trascrizione del DNA provirale di
HIV e porta alla formazione di nuovi virioni e lisi
cellulare.
Storia Naturale dell’infezione da HIV
• Tre fasi riflettono la dinamica delle interazioni
HIV/ospite:
•1. ACUTA
•2. CRONICA
• 3 CRISI (AIDS)
Fase Acuta
• La precoce fase acuta rappresenta la risposta di un
individuo adulto immunocompetente nei confronti di HIV.
• E’ caratterizzata da alti livelli di replicazione virale e
diffusione virale nei tessuti linfoidi
• L’infezione virale viene prontamente controllata da una
potente risposta anti-virale
• Clinicamente e’ limitata a malattia self limitante nel 50%
dei pazienti infetti da HIV
• I sintomi la dove presenti, sono aspecifici, mialgia, febbre
lieve, perdita di peso ed affaticamento
• Essi si sviluppano 3-6 settimane dopo l’infezione e risolvono
nel giro di 2-4 settimane
Fase acuta: risposta immunitaria
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Linfociti T CD4 precursori, naive, di memoria
Linfociti T CD8
Cellule NK
Linfociti B
Macrofagi
CKs
Fase cronica
• Rappresenta lo stato di relativo contenimento dell’infezione
virale associata ad una fase di relativa latenza clinica. Il
sistema immunitario e’ largamente intatto, ma c’e una
continua replicazione virale, in particolare a livello
linfonodale, che può durare per anni.
• Pazienti sono asintomatici, o sviluppano una piu’ o meno
generalizzata linfoadenopatia
• Linfoadenopatia persistente con sintomi costituzionali
significativi (febbre, rash cutanei, fatica) riflettono l’inizio
del decompenzamento del sistema immunitario,
l’escalation della replicazione virale e l’entrata del paziente
nella fase di AIDS.
Fase di Crisi
• E’ caratterizzata da una perdita dei meccanismi
immunitari, incremento massivo della
concetrazione virale plasmatica e malattia clinica
• I pazienti presentano febbre di lunga durata (>1
mese), perdita di peso, affaticamento e diarrea, e
la conta delle cellule CD4 < 350/microlitro di
sangue.
• Dopo un periodo variabile appaiono serie
infezioni da microorganismi opportunisti, tumori
secondari e malattie neurologiche ed il paziente
sviluppa AIDS.
Disordini quantitativi delle cellule CD4
• Meccanismi diretti
• Meccanismi indiretti
• Risposta immunitaria anti-HIV
• Apoptosi
• Autoimmunita’
Meccanismi diretti
• Formazione di sincizi cellulari (cellule giganti
mediante la fusione di cellule infette e non infette.
• Apoptosi dei linfociti CD4 non infetti previo legame
della gp120 solubile al recettore CD4
• Incrementata permeabilita’ della membrana
plasmatica delle cellule infette induce attivazione
della lisi colloido osmotica
• DNA ed RNA virali inducono effetti tossici nelle
cellule infettate.
Meccanismi indiretti
• Risposta immunitaria anti-HIV
– CITOSSICITA’ MEDIATA DAI CTL
– ADCC
Autoimmunita
Cross-reattivita’ tra la gp120 e gp41 con le molecole
HLA di classe II
Apoptosi
Aberrante attivazione del linfociti T CD4 e CD8 ed
apoptosi delle cellule B
Difetti qualitativi delle cellule CD4
• Riconoscimento antigenico:
• il legame della gp120 al CD4 delle cellule infettate ostacola
stericamente il legane del CD4 con le molecole HLA di Classe II
• Il legame della gp120 solubile al CD4 crea segnali aberranti
• Cross reattività tra la gp120 e le molecole HLA di classe II
• Legame di superantigeni di HIV alla catena beta del TCR
induce anergia dei linfociti T CD4
• Shift dei linfociti Th1 vs Th2:
• Favorisce la risposta umorale invece che attivare una risposta
fagocitica e citotossica
• Rende le cellule suscettibili all’apoptosi conseguente a
deprivazione di IL-2
Infezione di M/MO
• La maggiorparte dei MO infetti e’ presente a livello dei tessuti
e non nel sangue periferico
• L’infezione delle cellule MO da parte di HIV presenta tre
implicazioni principali:
– I MO rappresentano una “fattoria” ed una riserva di virus,
largamente protetti dal sistema immunitario
– I MO rappresentano un veicolo sicuro di trasporto del virus
a livello degli altri siti corporei (cervello)
– Nelle fasi tardive dell’infezione da HIV, quando il numero
delle cellule T CD4 declina grandemente, i MO CD4
rappresentano il sito migliore per continuare la
replicazione virale.