La Malattia da HIV Dr. Adriano Paladini Malattie Infettive Ospedale di Prato Storia delle scoperte nella malattia 1981- prime segnalazioni di una nuova malattia 1983 - scoperta del virus 1985 - messa a punto test diagnostici 1987 - primo farmaco approvato, AZT 1995 - primo farmaco anti proteasi 1996 - approvazione terapia di combinazione, HAART l’Agente Etiologico Virus HIV è della famiglia Retroviridae e sottofamiglia Lentivirinae ( HIV-1 e HIV-2) Altissima variabilità genetica , con macrovarianti e nel singolo individuo frequenti microvarianti (eterogeneità) Ogni individuo ha una popolazione virale propria, una quasispecie, proteiforme, e variabile nel tempo e nel corso della malattia Alti tassi di mutazioni e di ricombinazioni genetiche Alti tassi di replicazione ed eliminazione del virus e delle cellule bersaglio 10 9 virioni al di Cellule bersaglio Recettore la molecola CD4 e corecettori molecole CCR5 e CXCR4,; Il linfonodo è l’organo bersaglio Linfociti CD4+ monociti Cellule di Langerhans del derma Cellule dendritiche linfonodali Macrofagi alveolari polmonari Cellule della cervice uterina Cellule retiniche Microglia Vie di trasmissione parenterale , sangue ed emoderivati, tossicodipendenza, ecc.. e parenterale inapparente Rapporti sessuali, eterosessuali ed omosessuali maschili, Verticale, durante la gravidanza , il parto e l’allattamento. NON SI TRASMETTE con la saliva, lacrime, sudore, con uso di oggetti di uso comune (stoviglie, posate, vestiario, telefoni, ecc..) né con uso di servizi igienici, né con insetti ematofagi, né con una vita di convivenza familiare o lavorativa Test principali per rilevazione HIV HIV-Ab con ELISA HIV-western blot HIV-DNA PCR HIV-RNA PCR, HIV branched DNA, NASBA Isolamento virale in coltura Sintesi cambiamenti epidemiologici in Italia Aumento della trasmissione sessuale (specie etero) e riduzione della parenterale Aumento delle donne infette Aumento dell’età media Riduzione della trasmissione verticale Aumento della malattia in stranieri Aumento della malattia nelle prostitute/i Aumento delle MTS Aumento dei soggetti già in pre-AIDS o AIDS alla diagnosi di primo riscontro di HIV-Ab+ Riduzione dell’attenzione dei mass-media a questa malattia e della educazione e informazione Decorso della malattia naturale (1°) A distanza di 3-6 sett. dal contagio compare in 50-70% la malattia acuta da HIV La malattia acuta dura da 1-2 sett. a 4-8 sett. con totale risoluzione sintomatologia La comparsa di anticorpi e positivizzazione del test ELISA avviene in 1-2 mesi (raramente di più), periodo finestra Periodo successivo, di diversi anni, con paziente asintomatico, con latenza clinica, ma non biologica , cosìdetto sieropositivo ( impropriamente). Durata 5-10 anni. Stadio intermedio (lesser AIDS, ARC, LAS, LGP) Paziente asintomatico con sintomi minori (candidosi orale o vaginale, dermatite seborroica ricorrente, leucoplachia orale, herpes zoster multidermatomerico, mollusco contagioso, febbre intermittente , sinusiti, bronchiti, polmoniti, ecc..); Linfociti CD4+ <500 e > 200/mm3. Durata 1-4 anni. Decorso della malattia naturale (2°) Stadio avanzato, di AIDS conclamato, (con linfociti CD4 <200/mm3 e/o) con infezioni opportunistiche maggiori e/o tumori. Solitamente della durata di 1-2 anni Il decesso avviene dopo 10-12 anni dal contagio (con eccezioni) Questo decorso e la prognosi sono oggi profondamente cambiati nei tempi e nelle modalità di espressione a seguito della terapia antiretrovirale. Infezioni opportunistiche inconsuete favorite da deficit immunità cellulomediata Molte da riattivazione endogena Spesso disseminate Localizzazioni atipiche Quadri clinici complessi ed atipici Eradicazione difficile e recidive frequenti Infezioni opportunistiche definenti AIDS Candidosi esofagea, bronchiale,polmonare Coccidioidomicosi disseminata Criptococcosi extrapolmonare Criptosporidiosi, con diarrea > 1 mese CMV polmonare o SNC, retinica Encefalopatia da HIV HSV disseminato o ulcerazione estesa e persistente Isosporiasi con diarrea>1 mese Istoplasmosi disseminata Micobatteriosi non tubercolare disseminata Polmonite da Pneumocystis jiroveci Leucoencefalopatia multifocale progressiva Strongiloidiasi extraintestinale Toxoplasmosi cerebrale Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare Sepsi ricorrenti da salmonella non tifoidea >2 polmoniti batteriche in un anno Neoplasie definenti AIDS Sarcoma di Kaposi Linfoma cerebrale primitivo Linfomi non Hodgkin a cellule B o a fenotipo sconosciuto Carcinoma collo uterino invasivo ----------------------------------------- Wasting syndrome Follow-up del Paziente con malattia da HIV Visite di controllo ogni 3-6 mesi o più ravvicinate se iniziata HAART o se i sintomi lo richiedono Esami di laboratorio basali: conta CD4, carica virale, emocromo, profilo metabolico se in HAART (glicemia, trigliceridemia, colesterolemia, amilasemia) Resistenze genotipiche/fenotipiche in casi specifici Discutere e rafforzare fiducia e educazione sanitaria su attività sessuale, su aderenza terapie, su pianificazione gravidanze, su abuso di sostanze e relativi comportamenti, su comparsa di sintomi e su effetti collaterali di terapie. Esame obiettivo focalizzato Pianificazione vaccinazioni ed esami/ accertamenti particolari (visita oculistica, visita ginecologica e PAP test, sierologie per HBV,HCV, lue, toxoplasma, Mantoux ecc..) Pianificazione controlli successivi Terapia La terapia attuale agisce sulla replicazione virale , ma solo indirettamente sull’immunodeficit I farmaci antiretrovirali in commercio sono 19 : inibitori della transcrittasi inversa nucleosidici (sette) nucleotidici (uno), non nucleosidici (due), inibitori della proteasi (otto), inibitori della fusione (uno) La terapia deve essere sempre di associazione di almeno tre farmaci La terapia una volta iniziata è per sempre o per lunghissimi periodi Perché più farmaci e non un solo farmaco? Il più temibile e frequente fallimento terapeutico è legato alla comparsa e sviluppo di ceppi virali resistenti L’elevata replicazione virale ed i frequenti errori di trascrizione (mutazioni) rendono necessario un approccio con farmaci con diversità di punti di attacco e con molecola diversa tale da essere attivi anche con virus in mutazione ed eliminarlo. Problematiche della terapia La lunga durata nel tempo effetti collaterali a breve termine (e a lungo termine!) mancata aderenza cattiva scelta regime terapeutico comparsa di resistenze interferenze con altre terapie alti costi Fra gli effetti collaterali sottolineiamo ridistribuzione del grasso corporeo: lipodistrofia, lipoatrofia. dislipidemia alterazioni metabolismo glicidico per insulino resistenza acidosi lattica alterazioni del metabolismo osseo epatotossicità allergie cutanee neuropatie I test di resistenza genotipica ( o fenotipica) servono di guida alla terapia Cause di fallimento per resistenza Linee guida sempre in divenire Cosa è cambiato negli ultimi 10 anni dal punto di vista clinico-organizzativo TUTTO Marcata riduzione letalità Riduzione morbilità Riduzione morbosità per IO Riduzione marcata ospedalizzazione Miglioramento qualità della vita Aumento marcato gestione ambulatoriale Miglioramento inserimento sociale e lavorativo Aumento marcato costi farmaceutici Problemi clinici apertissimi preparazione di vaccini farmaci più “semplici” da usare dal Paziente e con minori effetti collaterali Farmaci con soglia di resistenza più alta Farmaci di classi diverse con target diverso Se trattare e come e per quanto l’infezione acuta Approntare una terapia anche patogenetica Ancora, dopo otre 20 anni si combatte con Carenza di conoscenza in molti sanitari Emarginazione e stigmatizzazione Carenze di supporto psico-sociale ed economico (case famiglia, case alloggio, ecc..) Garanzie sull’anonimato e la privacy (esenzioni, dispensazione farmaci, esami strumentali ecc..) Assicurare una sempre maggiore aderenza Problemi “etici” aperti Accesso alla diagnosi (PVS) Accesso alle terapie (PVS, ma anche detenuti ) Trasmissione verticale (PVS) Prevenzione trasmissione eterosessuale Prevenzione trasmissione parenterale ( TD, tatuaggi, riti tribali-PVS) Notifica anche dell’infezione da HIV Educazione sanitaria , quando, dove e come ? Ruolo dei mass-media Responsabilità legali nella trasmissione AIDS e carcerazione