baclofen

Trattamento farmacologico
dell’alcoldipendenza
Giovanni Addolorato
Istituto di Medicina Interna, Università Cattolica,
Roma
[email protected]
Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del
Consiglio dei Ministri
1
• L’alcolismo è una patologia caratterizzata da: craving,
perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica
Gianoulakis,
Gianoulakis, Alcohol Alcohol 1996
• I principali obiettivi del trattamento:
- il raggiungimento dell’astinenza
- la prevenzione della ricaduta
- la riduzione dell’assunzione alcolica
• L’approccio psicologico ed il counselling sono componenti
essenziali della terapia: efficacia 15-39%
Edwards and Rollnick,
Rollnick, Addiction 1997
• La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica ha
permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici
nel raggiungimento di tali obiettivi
Addolorato et al, Neuropsychobiol 2005
2
SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL
CRAVING
• Dopamina
• GABA
• glutamato
• serotonina
• opioide
3
FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL
MANTENIMENTO DELL’ASTINENZA
• NALTREXONE (NALOREX®)
• ACAMPROSATO (CAMPRAL®)
• GHB (ALCOVER®)
• BACLOFEN (LIORESAL®)
• TOPIRAMATO (TOPAMAX®)
4
Acamprosato
• Derivato sintetico di un aminoacido
strutturalmente simile al GABA
(omotaurinato),
• Effetto anti-craving mediato dalla modulazione
trasmissione GABAergica e glutamatergica
della
• Il trattamento con acamprosato induce un minor numero di
ricadute ed un maggior numero di giorni di sobrietà
Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of
alcohol dependence
120
% of patients with continuous abstinence
Follow up period
Treatment period
100
80
Acamprosate
Placebo
60
40
20
18.3%
7.1% p = 0.007
0
0
Sass et al, Arch Gen Psych 1996
85
120 200 300 360 450 540 630 720
time in study (days)
Whitworth AB et al., Lancet, 1996
Withworth et al, Lancet 1996
5
Studi Clinici
Acamprosato vs Placebo
% of Patients Completely Abstinent
P<.02
P<.05
P=.005
P=.02
P<.05
P<.05
P>.05
P<.01
P>.05
P>.05
P>.05
P<.05
P<.05
P>.05
P=.007
P=.04
P=.02
P>.05
6
Naltrexone
Antagonista dei recettori degli oppioidi, agisce con un
meccanismo di estinzione. Efficace nel ridurre il craving e
l’intake di alcol. Approvato dall’FDA nel 1994
Naltrexone
Placebo
Rates of continuous abstinence according to
treatment groups (n = 97)
-
p < 0.01
100
80
NTX/Coping skills
NTX/Supportive therapy
Placebo/Coping skills
Placebo/Supportive therapy
60
61%
40
28%
21%
20
0
20
40
19%
60
80
O'Malley et al, Arch Gen Psychitry, 1992
Volpicelli et al, Arch Gen Psychiat 1992
O’Malley et al, Arch Gen Psychiat 1992
DISULFIRAM
7
Naltrexone
Nessuna differenza
fra naltrexone e
placebo” in un ampio
studio multicentrico
Krystal et al, N Engl J Med 2001
Efficacia del
naltrexone vs placebo
Garbutt et al. JAMA 2005
Anton et al. JAMA 2006
p = 0.02
8
Metanalisi sull’efficacia di naltrexone ed
acamprosato nel trattamento dell’alcolismo
“….. i due farmaci sembrano possedere i medesimi ma
modesti effetti sul mantenimento dell’astinenza….”
Efficacy of Naltrexone and Acamprosate for
alcoholism treatment: a meta-analysis
Reference (n for
naltrexone/n for
placebo)
Drinks/drinking
day
Percentage
drinking days
Percentage
abstinent
Percentage
relapse
Percentage
retention
Volpicelli et al. (1992)
(35/35)
-0,533*
0,114
-0,323
0,089
O'Malley et al. (1992)
(46/51)
-0,285*
0,245*
-0,236
0,104
-0,102
Oslin et al. (1997)
(23/21)
-0,454*
Volpicelli et al. (1997)
(48/49)
-0,163*
0,093
-0,178
-0,006
0,071
Hersh et al. (1998)
(31/33)
-0,013
-0,042
0,154
0,029
Kranzler et al. (1998)
(15/5)
-0,113
-0,132
0,182
-0,2
Anton et al. (1999)
(68/63)
-0,218*
-0,191*
0,14
-0,221*
0,118
Kranzler et al. (2000)
(60/63)
0,104
0,108
-0,058
-0,018
-0,221*
Chck et al. (2000)
(90/85)
* p < 0.05
Kranzler & Van Kirk, ACER 2001
0,017
Kranzler HR and Van Kirk J, Alcohol Clin Exp Res, 2001
9
EFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELL’ALCOLISMO
Agonista dei recettori GABA e GHB; interferisce con
l’attività cerebrale di alcuni sistemi neurotrasmettitoriali
Gessa et al, J Neurochem 1968
Alcolmimetico; efficace in studi a breve e medio termine nel:
- incrementare la percentuale di soggetti totalmente astinenti
- ridurre il numero di drinks giornalieri
- ridurre il craving
- incrementare il numero dei giorni di sobrietà
Gallimberti et al. Alcohol Clin Exp Res 1992
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996
Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998
Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati; deve
essere utilizzato sotto sorveglianza medica
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996
Gallimberti et al, Alcohol 2000
10
Acido Gamma Idrossi butirrico (GHB)
Studio multicentrico: somministrazione di GHB a medio
termine nell’uomo:
- 179 pazienti alcol dipendenti trattati (50 mg/kg/die per 6 mesi)
- drop out: 70 (39.1%); 109 (60.9%) hanno completato lo studio
- astinenti: 84 (78%)
- abuso del farmaco: 11 (10.2%); 6-7 volte la dose somministrata
Pazienti
Totale
Gruppo A
Gruppo B
n
109
84
25
Craving score
Inizio
Fine
9.01±2.64
3.72±2.84
9.16±2.71
3.09±2.53
8.51±2.32
5.75±2.95
<0.001
<0.001
<0.001
Addolorato et al. Alcohol Alcoholism 1996
11
Acido Gamma Idrossi butirrico (GHB)
• Craving per il GHB
- azione sostitutiva
- breve emivita del farmaco
Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998
• Un maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abuso e
incrementa l’efficacia
- 119 pazienti arruolati;
dropdrop-out: 28 (23.5%)
- 66 (72.5%) astinenti
91 Fase 1
- 25 (27.5%) nonnon-astinenti
Fase 2
• abuso del farmaco: no
- 19 (76%) astinenti
Addolorato et al, Lancet 1998
12
GHB e Naltrexone: studio di comparazione
13
Associazione del GHB con il Naltrexone (NTX)
L’associazione GHB + NTX riduce il rischio di abuso e incrementa
l’efficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTX
14
IN SINTESI
• Il GHB è efficace nel trattamento dell’alcolismo:
razionale simile al metadone nella dipendenza da eroina
Colombo & Gessa; Addict Biol 2000
• Casi di craving per il GHB con abuso e possibile
dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e
pertanto deve essere usato sotto stretta sorveglianza
medica
Addolorato et al, Alcohol 2000
• Nei non-responder: incremento del frazionamento, non
della dose
Addolorato et al. Lancet 1998
15
BACLOFEN
• acido β-(4-clorofenil)-γγ-aminobutirrico
• agonista del recettore GABAB
• attuale uso clinico: controllo della spasticità
Davidoff, Ann Neurol 1985
16
BACLOFEN E PREVENZIONE DEL RELAPSE
• in modelli animali riduce
• intake giornaliero di alcohol in ratti alcolpreferenti
Colombo & Addolorato Alcohol Clin Exp Res 2000
• quantità di alcol extra consumato dopo periodo di
Colombo et al. Drug Alcohol Dep 2003
astinenza
Colombo et al. Psychopharmacology 2003
• propietà motivazionali dell’alcol
Liang et al. Neuropharmacology 2006
• auto-somministrazione di alcohol
Walker & Koob. Alcohol Clin Exp Res 2007
• severità della SAA
Colombo et al. Alcohol Clin Exp Res 2000
Knapp et et al. Alcohol Clin Exp Res 2007
17
Baclofen in studi clinici open-label
18
STUDIO IN DOPPIO CIECO
Efficace nel sopprimere il consumo di alcol e nel ridurre il craving
ANCOVA results
Ftreat(1,78)=5.65
p<0.05
ANCOVA results
Ftreat(1,78)=4.60
p<0.05
ANCOVA results
Ftreat(1,78)=10.71
p<0.005
ANCOVA results
Ftreat(1,78)=5.06
p<0.05
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002
19
Efficacia del baclofen nel ridurre l’ansia
STAI-y1 mean score
State anxiety: STAI-Y1
85
75
65
55
45
35
25
15
5
p= ns
ANCOVA: Ftreatment=4.62, p<0.05
T0
T1
T2
T3
T4
Time
baclofen
placebo
Addolorato et al. Alcohol Alcohol 2002
20
21
22
Effetto del baclofen nel sopprimere la sindrome d’astinenza e
il delirium tremens nei pazienti alcoldipendenti
Total score of the Clinical Institute Withdrawal
Assessment for Alcohol-revised scale
10 mg ogni 8 ore
25 mg ogni 8 ore
35
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
30
25
20
15
10
5
0
H-0 H-1 H-2 H-3
D-2
D-3 D-4 D-5 D-6 D-7 W-2 W-3 W-4
3 H-4 H-5 H-6 H-7 H-8
8
2
4
0
1
2
4
HOURS
5
6
7
3
4
5
6
DAYS
Addolorato et al, Am J Med 2002
7
2
3
WEEKS
Addolorato et al, Clin Neuropharmacol 2003
23
25
Total score
5
20
4
15
3
10
2
5
1
0
1
2
6
3
4
5
10
Diazepam
0
3.5
3.0
Anxiety score
5
Baclofen
Sweating score
1
2
3
4
5
Agitation score
10
2.5
2.0
1.5
1.0
4
3
2
1
0.5
0.0
0
1
2
3
4
5
10
1
2
3
4
5
10
one-way ANOVA for baclofen: p<0.001; one-way ANOVA for diazepam: p<0.001
2-way ANCOVA baclofen vs diazepam: p:ns
24
TOLLERABILITA’
• buona tollerabilità; nessun paziente ha sospeso il farmaco
- effetti collaterali (risolti dopo 1-2-settimane di trattamento)
sonnolenza
sintomi addominali
cefalea
vertigini
ipotensione
• assenza di euforia o altri effetti piacevoli
• assenza di craving per il farmaco
• alla sospensione del farmaco: no s. d’astinenza o effetti collaterali
• nessun effetto collaterale, epatico e/o renale
25
IN SINTESI
• La somministrazione di baclofen in soggetti alcolisti è
risultata significativamente efficace in
- induzione dell’astinenza da alcol
- riduzione dell’intake di alcol
- riduzione del craving
nella componente ossessiva
nella componente compulsiva
- induzione della remissione di
sindrome da astinenza alcolica
delirium tremens
• Il baclofen risulta molto maneggevole e sicuro e privo di
proprietà d’abuso
26
Topiramato
• Agonista del recettore GABAA
• Efficace nel ridurre il craving e l’heavy drinking e nell’indurre
l’astinenza in pz. alcol-dipendenti
Johnson et al, Lancet 2003
27
Ossessività
per il bere
Automaticità
del bere
Intereferenza
dovuta al bere
Johnson et al, Lancet 2003
28
Jun 9;168(11):1188-99, 2008
Il topiramato è risultato ben tollerato; efficace nel migliorare lo
stato di salute fisica e la qualità di vita dei soggetti alcoldipendenti
Top ira ma te
Pla c e b o
1 40
30
T o p i ra m a t e
P l a ce b o
p <0 .0 0 0 1
29
Body Mass Index (kg/m²)
Systolic Blood Pressure (mmHg)
p=0.02 4
1 30
1 20
1 10
28
27
26
1 00
25
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Stu d y W e e k
10
11
12
13
14
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
S tu d y W e e k
29
Danno Metabolico
A
L
C
O
L
Epatopatia
Alcolica
Danno Diretto
Danno organico
sistemico
Sistema Nervoso
Centrale e periferico
Muscoli
Cuore
App. Respiratorio
App. Endocrino
Mid. Osseo
Tubo Digerente
Pancreas
Sist. Immunitario
• L’abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica
nei Paesi Occidentali Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007
• Il mantenimento dell’astinenza rappresenta il trattamento più
efficace per i pazienti alcolisti con cirrosi epatica e pac
30
Farmaci anti-craving e PAC
• I suddetti farmaci si sono dimostrati efficaci nel ridurre il
craving per l’alcol, nel prolungare l’astinenza e nel prevenire le
Addolorato et al, Neuropsychobiology 2005
ricadute
• Tuttavia, al momento non vi sono farmaci in uso per ridurre
l’intake di alcol in pazienti con cirrosi alcolica e pac
Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007
• Individui con elevati livelli di transaminasi, epatopatia avanzata
e/o pac sono tipicamente esclusi dai trial clinici farmacologici
anti-craving
Garbutt et al, JAMA 2005; Anton et al, JAMA 2006
• La strategia di trattamento più efficace per questi pazienti è il
raggiungimento dell’astinenza totale, dato che la terapia medica
o chirurgica ha scarsa efficacia se persiste l’abuso di alcol
• La persistenza di abuso di alcol in pazienti affetti da cirrosi
alcolica è associato ad elevata mortalità
Pessione et al, Liver Int 2003
31
…ma…
• ACAMPROSATO e GHB:
- Iperammoniemia
Laborit et al, Int J Neuropharmacol 1964
Ahboucha et al, Metab Brain Dis 2004
• NALTREXONE:
- controindicato nei pz epatopatici Atkinson et al, Clin Pharm Ther 1985
- causa epatotossicità
Weinrieb et al,
al, Psychosomatics 2001
• TOPIRAMATO
- Iperammonemia
Latour et al, Hum Psychopharmacol 1992
Harden, Epilepsia 2000
- induce alterazioni della funzionalità epatica Harden,
32
Baclofen e Cirrosi Epatica
• Il Baclofen è metabolizzato solo per un 15% dal fegato ed è
eliminato prevalentemente immodificato per escrezione renale
Wuis et al, Eur J Clin Pharmacol 1989
• Non si sono verificati effetti collaterali renali e/o epatici nei
pazienti trattati per:
– Disturbi neurologici Davidoff RA, Ann Neurol 1985
– Alcol-dipendenza
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002
Flannery et al, Alcohol Clin Exp Res 2004
Addolorato et al, Am J Med 2006
• E’ stata valutata l’efficacia e la sicurezza del baclofen come
anticraving nei pazienti alcol-dipendenti affetti da cirrosi epatica
33
Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel
raggiungimento e mantenimento dell’astinenza e nel
craving da alcol nei pazienti alcol-dipendenti affetti da
cirrosi epatica
34
PAZIENTI
• Sono stati considerati per lo studio 148 soggetti consecutivi
(2003-2006)
• Tutti i pazienti sono stati ricoverati per 3-4 giorni
- per esami emato-chimici e strumentali
- per trattare eventuale SAA
- per informazioni sullo studio e consenso informato
• 84 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi; la
sequenza di randomizzazione dei pazienti è stata originata
da un programma computerizzato e conservata dal
farmacista che ha preparato farmaco e placebo
• Baclofen e Placebo sono stati somministrati per os per 12
settimane in doppio cieco al dosaggio di:
- 15 mg/die frazionati in 3 dosi per i primi 3 giorni
- 30 mg/die frazionati in 3 dosi per i restanti giorni
35
METODI
• Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di
supporto psicologico (counselling)
• Il counselling è stato condotto da personale
specializzato, ad ogni visita, con una seduta
individuale della durata di 30 minuti
• E’ stata incoraggiata la frequenza ai gruppi AA
• Parametri epatici e markers di abuso alcolico (AST,
ALT, GGT, bilirubina totale, INR, MCV), creatinina,
ammoniemia e NCT, monitorati a T0, T4, T6, T8, T10,
T12
• Dosaggio dell’albumina effettuato ai tempi T0, T4, T8,
T12
36
OUTCOMES DELLO STUDIO
OUTCOMES PRIMARI
• Astinenza totale da alcol
• CAD (Cumulative Abstinence Days): somma totale dei giorni
in cui il paziente è rimasto astinente
OUTCOMES SECONDARI
•
•
•
Lapse e Relapse *
Riduzione del craving
Miglioramento dei paramentri emato-chimici
Relapse: intake giornaliero di alcol pari a più
più di 4 drinks o un consumo totale
* Relapse:
di 14 o più
più drinks a settimana, per almeno 4 settimane; Lapse:
Lapse: un qualsiasi
episodio di consumo di alcol non classificabile come relapse
37
Profilo del trial ed outcomes del trattamento
p = 0.0002
CAD: 30.8 ± 5.5
p = 0.001
CAD: 62.8 ± 5.4
38
Astinenza dall’alcol valutata stratificando il campione
per la severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh)
39
Curve di
Kaplan–Meier
la percentuale di soggetti
liberi da lapse o relapse è
significantivamente
maggiore nel baclofen
40
Craving score
OCDS totale
*p= 0.0004
ODS (ossessivo)
*p= 0.0012
CDS (compulsivo)
*p= 0.0002
*ANCOVA mixed-model
41
Parametri di funzionalità epatica e renale nei due
gruppi durante lo studio
42
CONCLUSIONI-Efficacia del Baclofen
• Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo
nell’induzione e nel mantenimento dell’astinenza in
pazienti alcolisti con cirrosi epatica
• Tale effetto sembra essere correlato ad una
significativa capacità di riduzione del craving,
maggiore rispetto al placebo
• L’efficacia del baclofen è stata particolarmente
evidente nei pazienti con cirrosi epatica più severa
(Child B-C)
- pazienti più motivati
- motivazione e supporto psicologico non sufficiente
- la somministrazione del baclofen ha permesso a tali
pazienti di raggiungere la totale astinenza
43
CONCLUSIONI-Sicurezza del Baclofen
• E’ risultato ben tollerato dai pazienti con cirrosi Child
A, B and C: nessun effetto collaterale epatico e/o renale
• Non si sono verificati nel corso dello studio casi di
encefalopatia, per l’azione selettiva del baclofen sui
recettori GABAB, a differenza dei GABAA agonisti
Anboucha et al, Metab Brain Dis 2004
• Per la sua azione anti-craving e la sua sicurezza, il
baclofen può avere un ruolo importante nel
trattamento dei pazienti con epatopatia avanzata e
nell’OLT
• Al momento rappresenta il primo farmaco anticraving dotato di provata efficacia e sicurezza in tali
pazienti
44
Final remarks
• Trials con farmaci per l’alcolismo escludono pazienti
con patologie severe
• Tale esclusione migliora l’omogeneità del campione
ma riduce la validità clinico-pratica dei trials
Garbutt & Flannery. Lancet 2007
• Questi risultati aprono la strada ad un trattamento
farmacologico che si inquadra in una pratica clinica
reale, quella di
pazienti alcolisti affetti da
comorbidità mediche, incluso le patologie severe
come l’epatopatia avanzata
Gache & Hadengue. J Hepatol 2008
45
Gache & Hadengue, J. Hepatol 2008
Journal Club
46
Financial Support
European Research Advisory Board
(ERAB)
Italian Ministry for University, Scientific
and Technological Research (MURST)
47
Ringraziamenti
L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia,
A. Mirijello, C. D’Angelo, A. Nesci, V. Leso, G. Gasbarrini
48
Andrea e Matteo: la mia migliore produzione
Grazie per l’attenzione!
49