7th AISF Single Topic, Roma 3-4 Dicembre 2010 Alcol, fegato e farmaci Giovanni Addolorato Istituto di Medicina Interna, Università Cattolica, Roma; [email protected] Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri 1 unità alcolica (≈12 g di alcool) 1 bicchiere (125 ml) = 12 g* vino 12 G° 1 boccale (330 ml) = 11 g birra 1 bicchierino (40 ml) = 13 g superalcolici * grammi alcol = ml di bevanda alcolica x grado alcolico x 0.8/100 Alcol e mortalità Prevalenza della dipendenza da alcol nella popolazione generale bbbbbbbbbb Ricoveri ospedalieri alcol-correlati bbbbbbbbbb National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 9th Special Report, 1997. PATOLOGIE ALCOL - RELATE CARDIOPATIA ENCEFALOPATIA MIELOPATIA INFEZIONI ULCERA GASTRICA E DUODENALE EPATOPATIA PANCREATITE IMPOTENZA NEOPLASIE TUBO DIGERENTE MIOPATIA E MALNUTRIZIONE ALCOL E FEGATO RISCHIO DI EPATOPATIA CRONICA 20 Epatopatia cronica alcolica 20 Cirrosi alcolica Maschi Femmine Maschi Femmine 16 Rischio relativo Rischio relativo 16 12 8 12 8 4 4 0 0 <1 1-6 7-13 14-27 28-41 42-69 >/=70 <1 1-6 7-13 14-27 28-41 42-69 >/=70 Becker et al, Hepatology 1996 Relationship between daily alcohol consumption and non-cirrhotic (NCLD) and cirrotic (CLD) alcohol induced liver Damage as derived from the cohort Dionysos population. No Alcohol intake damage (g per day) (%) Teetotaler 99,9 NCLD CLD (%) (%) OR for NCLD OR for CLD 0 0,04 0 0 0 0 < 30 99,3 0,5 0,15 31-60 97,2 1,8 1 61-90 93 4,7 2,3 20,2 25 91-120 91,6 3,5 4,9 15,1 52,9 >120 86,5 7,8 5,7 35,8 63,2 7,5 10,9 Bellentani S et al, Gut 1997 ALCOL E FEGATO L’abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica nei Paesi Occidentali Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 21% 36% HCV ALCOL HBV CBP HCV+ALCOL HBV + ALCOL EMOCROMATOSI CRIPTOGENETICA Bellentani S et al, Hepatology 1994 HCV HCV+ALCOL ALCOL HBV + ALCOL HBV ALTRO Sagnelli E et al, J Med Virol 2001 ALCOL E FEGATO MORTALITÀ PER CIRROSI Sud Europe WHO – HFA Database ALCOL E FEGATO PATOGENESI DEL DANNO Alcol & Metaboliti Genere Razza Modalità Nutrizione Virus Farmaci Co-fattori METABOLISMO ALCOL (danno diretto) • ↑acetaldeide e addotti dell’acetaldeide tossica per membrane e citoscheletro → lipoperossidazione → stress ossidativo • Attivazione MEOS produzione RLO2 → lipoperossidazione → stress ossidativo ↓ NAD/NADH; ↓ NADP/NADPH; GSH/GSSG (↓ anti-ossidanti, ↑ pro-ossidanti → stress ossidativo) Lieber, N Eng J Med, 1995 Addolorato et al, Dig Dis Sci 2001 Oxidative damage and alcohol intake caused by free radical intermediates Addolorato et al. Dig Dis Sci, 2001 ALCOL E FEGATO PATOGENESI DEL DANNO EPATICO ACETALDEIDE ADDOTTI PROTEICI reazioni immunitarie NECROSI EPATOCITI ALCOL stress ossidativo perossidazione lipidica FIBROSI ↑ permeabilità intestinale ENDOTOSSINE cellule di Kuppfer Gramenzi et al, Aliment Pharm Ther 2006 ALCOL E FEGATO PATOGENESI DEL DANNO Alcol & Metaboliti Genere Razza Modalità Nutrizione Virus Farmaci Co-fattori ALCOL E FEGATO IL SUBSTRATO GENETICO • GENERE • RAZZA • MODALITA’ DI ASSUNZIONE ↓ volume di distribuzione ↓ ADH gastrica < estrogeni ↑ risposta immunitaria ALCOL E FEGATO IL SUBSTRATO GENETICO • GENERE • RAZZA • MODALITA’ DI ASSUNZIONE < < ALCOL E FEGATO MODALITÀ DI ASSUNZIONE prevalenza di vino prevalenza di birra prevalenza di superalcolici “BINGE DRINKING” VINO DURANTE IL PASTO ALCOL E FEGATO MODALITÀ DI ASSUNZIONE p < 0.001 Assunzione prolungata di bevande alcoliche > 30 g/die FUORI DEI PASTI p < 0.001 SOLO AI PASTI Bellentani et al, Gut 1997 ALCOL, DANNO METABOLICO E NUTRIZIONE • in pazienti con abuso alcolico: - incrementata REE - ridotta FM - incrementato WHR - incrementata ECW - ridotta ICW Spesa energetica/kg peso corporeo Velocità di ossidazione dei substrati 40 * g/min Kcal/24 h/Kg 24 16 ** 0.18 0.15 32 0.12 0.09 CONTROLLI ALCOLISTI ** 0.06 0.03 8 0 0 LIP Addolorato et al, Alcohol Clin Exp Res 1997 CHO Distribuzione del grasso corporeo: WHR WHR 1,1 1 * * P < 0.01 * 0,9 ** P < 0.001 0,8 0,7 0,6 Addolorato et al, Am J Gastroenterol 1999 Uomini Donne A) “BEVITORE SOCIALE” ATP SYNTHESIS CH3 -CH2 -OH (ETHANOL) NAD+ CH3 -CHO + NADH + H+ ADH (ACETALDEHYDE) FATTY ACIDS MITOCHONDRIA H2 O + CO2 FAT OXIDATION NADPH + H+ + O2 CH3 -CHO + NADP+ (ACETALDEHYDE) MEOS B) ABUSO CRONICO DI ALCOL Hypothalamic pituitary CH3 -CH2 -OH (ETHANOL) adrenal axis activation ADH NAD+ GLUCOCORTICOIDS CH3 -CHO + NADH + H+ (ACETALDEHYDE) stress FR NADPH + H+ + O2 MITOCHONDRIA ADAPTATION/ REARRANGEMENT FAT OXIDATION FR GIANT MITOCHONDRIA CH3 -CHO + NADP+ (ACETALDEHYDE) HEAT REDUCED FAT MASS AND ALTERATION OF FAT DEPOSITION ATP SYNTHESIS Oxidative MEOS INDUCTION W/H CATECHOLAMINE RELEASE ACETATE CARDIAC OUTPUT ENERGY EXPENDITURE Addolorato et al J Int Med 1998 ALCOL E FEGATO DANNO EPATICO 0 – 30% Fegato normale 60 – 100% Steatosi epatica 20 – 40% Steatoepatite 10 – 15% Fibrosi/Cirrosi VIRUS: HCV e alcol Il consumo di alcol in presenza di HCV aumenta la progressione verso la fibrosi e il rischio di HCC - Aumentata produzione di radicali liberi dell’ossigeno - Accumulo di ferro - Induzione di steatosi - Modulazione della risposta immunitaria e dell’apoptosi - Danno diretto sul DNA Corrao et al, Hepatology 1998 - Effetto sulla viremia: aumentata replicazione virale in presenza di uso/abuso alcolico Addolorato & Gasbarrini, Alcohol Res 2000 Zhang et al, Hepatology 2003 ALCOL E FARMACI Classi di farmaci che interagiscono con l’alcol * Ansiolitici/Sonniferi (Benzodiazepine: diazepam, alprazolam, etc) * Antibiotici (Cefalosporine) * Antidepressivi * Antiepilettici * Antistaminici * Antinfiammatori non steroidei (FANS) * Anticoaugulanti * Antipertensivi (Diuretici, ACE-inibitori, beta bloccanti) * Statine * Antidiabetici * Antiulcera (inibitori di pompa- anti H2) ALCOL E FARMACI Esistono due tipi di interazioni tra alcol e farmaci: • INTERAZIONI FARMACOCINETICHE: l’alcol interferisce con il metabolismo dei farmaci • INTERAZIONI FARMACODINAMICHE: l’alcol potenzia gli effetti dei farmaci, in particolare di quelli che agiscono sul SNC Le interazioni farmacocinetiche si manifestano soprattutto a carico del fegato dove alcol e farmaci vengono per la massima parte metabolizzati, frequentemente dagli stessi isoenzimi Weathermon and Crabb, Alcohol Research Health 1999 INTERAZIONE ALCOL-FARMACI Il sistema enzimatico dell’etanolo principalmente coinvolto nell’ interazione farmacocinetica tra alcol e farmaci è il sistema MEOS Lieber, Alcohol Res Health 2003 CYP2E1 • Un enzima-chiave del sistema MEOS coinvolto nella metabolizzazione dell’alcol e di numerosi farmaci è rappresentato dal citocromo P450-2E1 (CYP2E1) Onishi & Lieber, J Biol Chem 1977 • Tale enzima è etanolo-inducibile e sono stati riscontrati livelli di CYP2E1 410 volte più elevati nelle biopsie epatiche di soggetti che consumano alcol Tsutsumi et al, Hepatology 1989 • Il CYP2E1 svolge un ruolo chiave nello sviluppo della tolleranza metabolica all’etanolo • Inoltre, il CYP2E1 è coinvolto nel metabolismo di numerosi farmaci: aspirina, eparina, tolbutamide, antidepressivi, benzodiazepine, barbiturici, antistaminici, oppiacei… Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 In acuto… • La contemporanea somministrazione di alcol e farmaci metabolizzati dal CYP2E1 determina inibizione del metabolismo ed allungamento dell’emivita dei farmaci Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 • Meccanismi coinvolti: » » » Legame competitivo dei substrati al CYP2E1 Inibizione della reazione di riduzione del citocromo da parte del NADPH Inibizione della reazioni di glucuronazione (reazione di fase II) da parte dell’etanolo Lieber, Drug Metab Rev 2004 • L’allungamento dell’emivita dei farmaci determina un prolungamento della durata d’azione ed un potenziamento del loro effetto Effetti in acuto dell’alcol sul metabolismo epatico dei farmaci ¾ Paracetamolo aumento della tossicità ¾ Aspirina allungamento del tempo di sanguinamento ¾ Eparina allungamento del tempo di sanguinamento ¾ Tolbutamide potenziamento dell’ipoglicemia ¾ Antidepressivi potenziamento dell’effetto ¾ Benzodiazepine riduzione della clearance, aumentata sedazione ¾ Barbiturici aumento dell’emivita ¾ Antistaminici potenziamento dell’effetto ¾ Fenotiziana aumento degli effetti extrapiramidali ¾ Cimetidina aumento delle concentrazioni plasmatiche ¾ Propranololo riduzione della clearance ¾ Fenitoina riduzione della clearance ¾ Oppiacei riduzione della clearance Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 In cronico… • Sviluppo di tolleranza metabolica verso l’etanolo e i farmaci metabolizzati dal CYP2E1 - aumentata ossidazione dell’etanolo e dei farmaci Lieber, Drug Metab Rev 2004 - maggiore dose di farmaco per ottenere gli effetti Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 In cronico… • Aumentata suscettibilità agli agenti epatotossici - stress ossidativo - attivazione di substrati farmacologici in metaboliti tossici Lu & Cederbaum, Free Radic Biol Med 2008 - incrementato rischio di epatite acuta da farmaci insufficienza epatica acuta Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 INTERAZIONE ALCOL-FARMACI Aumento del potere cancerogeno Il consumo cronico di alcol non solo induce stress ossidativo e danno del DNA, ma compromette anche i sistemi di riparazione del DNA Seitz and Stickel, Nature Reviews Cancer 2007 Trattamento dell’epatopatia alcolica ¾ Terapia nutrizionale ¾ Corticosteroidi (prednisolone) ¾ Pentossifillina ¾ Anti-TNFα (infliximab, etanercept) ¾ Propiltiouracile ¾ Colchicina ¾ Agonisti/antagonisti dei recettori NCB1 ¾ Antiossidanti ¾ Astinenza da alcol Addolorato et al, Alcohol Clin Exp Res 2009 ¾ La persistenza di abuso di alcol in pazienti affetti da cirrosi alcolica è associato ad elevata mortalità Pessione et al, Liver Int 2003 ¾ La terapia medica o chirurgica ha scarsa efficacia se persiste l’abuso di alcol Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING: FARMACI EFFICACI NEL MANTENIMENTO DELL’ASTINENZA • opioide • glutamato • GABA • Dopamina • serotonina • NALTREXONE • ACAMPROSATO • GHB • TOPIRAMATO • BACLOFEN …ma… DISULFIRAM Epatotossicità (epatite acuta fulminante) Mason. DICP 1989 NALTREXONE Epatotossicità Atkinson et al. Clin Pharm Ther 1985 Mosby's Drug Consult 2005 ACAMPROSATO Iperammoniemia Ahboucha et al. Metab Brain Dis 2004 TOPIRAMATO Iperammoniemia; epatotossicità Latour et al, Hum Psychopharmacol 1992 GHB ? Baclofen Agonista del recettore GABAB (IT) Baclofen e Funzionalità Epatica • Il Baclofen è metabolizzato solo per un 15% dal fegato ed è eliminato prevalentemente immodificato per escrezione renale Wuis et al, Eur J Clin Pharmacol 1989 • Non si sono verificati effetti collaterali renali e/o epatici nei pazienti trattati per: – Disturbi neurologici Davidoff RA, Ann Neurol 1985 – Alcol-dipendenza Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002 Flannery et al, Alcohol Clin Exp Res 2004 Addolorato et al, Am J Med 2006 • Significativa riduzione in GOT, GPT, GGT nei pazienti alcolisti trattati (riduzione intake di alcol; safety) Baclofen e Cirrosi Epatica Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel raggiungimento e mantenimento dell’astinenza e nel craving da alcol in pazienti alcoldipendenti affetti da cirrosi epatica Profilo del trial ed outcomes del trattamento p = 0.0002 CAD: 30.8 ± 5.5 p = 0.001 CAD: 62.8 ± 5.4 Astinenza dall’alcol valutata stratificando il campione per la severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh) Curve di Kaplan-Meier Percentuale di soggetti liberi da lapse o relapse maggiore nel baclofen Craving score OCDS totale *p= 0.0004 ODS (ossessivo) *p= 0.0012 CDS (compulsivo) *p= 0.0002 Parametri di funzionalità epatica e renale nei due gruppi durante lo studio CONCLUSIONI • Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo nell’induzione e nel mantenimento dell’astinenza in pazienti alcolisti con cirrosi epatica • E’ risultato ben tollerato dai pazienti con cirrosi Child A, B and C: nessun effetto collaterale epatico e/o renale • Per la sua azione anti-craving e la sua sicurezza, il baclofen può avere un ruolo importante nel trattamento dei pazienti con epatopatia avanzata e nell’OLT • Al momento rappresenta il primo farmaco anti-craving dotato di provata efficacia e sicurezza in tali pazienti Final remarks • Trials con farmaci per l’alcolismo escludono pazienti con patologie severe • Tale esclusione migliora l’omogeneità del campione ma riduce la validità clinico-pratica dei trials Garbutt & Flannery. Lancet 2007 • Questi risultati aprono la strada ad un trattamento farmacologico che si inquadra in una pratica clinica reale, quella di pazienti alcolisti affetti da comorbidità mediche, incluso le patologie severe come l’epatopatia avanzata Gache & Hadengue. J Hepatol 2008 Financial Support European Research Advisory Board (ERAB) Italian Ministry for University, Scientific and Technological Research (MURST) Ringraziamenti L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia, A. Mirijello, C. D’Angelo, A. Nesci, V. Leso, L. Abenavoli, G. Gasbarrini