Farmaci per i disturbi ostruttivi respiratori:
analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza in Lombardia
Olivia Leoni, Valentino Conti, Lucrezia Magistro*, Alfredo Cocci, Giuseppe Vighi
Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Lombardia
* Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano
Il presente documento illustra i risultati di un’analisi sull’uso in SSN e sulle segnalazioni di
sospette reazioni avverse a “farmaci per i disturbi ostruttivi respiratori” (=ATC R03) negli
anni 2001-2014 in Regione Lombardia.
I gruppi terapeutici compresi nell’ATC R03 sono i seguenti:
- R03AC beta2 agonisti (inalatori)
- R03AK beta2 agonisti + glicocorticoidi
- R03AL adrenergici + anticolinergici
- R03BA glicocorticoidi
- R03BB anticolinergici
- R03BC cromoglicati
- R03BX altri farmaci per via inalatoria
- R03CC beta2 agonisti (orali)
- R03DA derivati xantinici
- R03DC antileucotrieni
- R03DX altri farmaci per via sistemica
Vengono in particolare approfonditi i seguenti argomenti:
1. Aspetti farmacologici, collocazione terapeutica, rimborsabilità
a. Principali indicazioni all’uso
b. Rimborsabilità e prescrizione in SSN
c. Profilo di sicurezza e Note di Farmacovigilanza
2. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia (segnalazione
spontanea)
3. L’utilizzo in Regione Lombardia
Bibliografia
Appendice
1. Aspetti farmacologici, collocazione terapeutica, rimborsabilità
a. Principali indicazioni all’uso, con focalizzazione sulla BPCO
I farmaci compresi in R03 sono utilizzati principalmente per la prevenzione e il trattamento
dell’asma e della broncopatia cronica ostruttiva (BPCO), patologie con diversa prevalenza
nella popolazione generale in funzione dell’età e del genere dei soggetti.
Entrambe le condizioni sono caratterizzate da ostruzione delle vie aeree, infiammazione cronica ed
iperattività bronchiale, ma si differenziano per aspetti fisiopatologici e decorso clinico: ostruzione
bronchiale da infiammazione e broncospasmo con decorso variabile e reversibile nell’asma,
ostruzione persistente in genere evolutiva associata ad aumentata risposta infiammatoria cronica
agli inquinanti inalatori delle vie aeree e dei polmoni nel caso della BPCO.
Di seguito, viene analizzata con maggiore dettaglio la BPCO nelle sue caratteristiche
epidemiologiche, cliniche e terapeutiche, in quanto rappresenta un rilevante problema di salute
1
pubblica con crescenti costi sociali ed economici 1. Prevalenza, mortalità e morbosità della BPCO
variano nei diversi Paesi e per sottogruppi di popolazione per genere ed età, anche in funzione dei
diversi metodi d’indagine e dei criteri diagnostici utilizzati per rilevare i dati. A livello mondiale, il
Global Burden of Disease Study ha previsto che la BPCO, che era al 6° posto come causa di morte
nel 1990, diventerà la terza causa entro il 2020 e stime più recenti la collocano al 4° posto entro il
2030, in crescita per la continua esposizione ai fattori di rischio (fumo di tabacco, inquinamento
ambientale e professionale), per l’invecchiamento della popolazione e la maggiore capacità
diagnostica1,2. La BPCO rappresenta anche una frequente causa di ricovero, sia per gli episodi di
riacutizzazione con peggioramento dei sintomi respiratori e potenziale pericolo di vita dei pazienti,
sia per gli eventi correlati alle comorbidità3 (tra cui malattie cardiovascolari, osteoporosi, infezioni
respiratorie, ansia, depressione, diabete).
Dati nazionali di diversi Paesi registrano una prevalenza media della BPCO nella popolazione
generale del 6%4, mentre in Italia dati provenienti dalla medicina territoriale (Health Search 2011)
stimano una prevalenza del 3% circa con aumento in età avanzata (fino al 17% oltre gli 85 anni)
e nel genere maschile5.
La spirometria è indispensabile per porre la diagnosi di certezza, che si basa sulla documentazione
di un’ostruzione bronchiale fissa o parzialmente reversibile dopo broncodilatazione farmacologica
(rapporto fisso tra VEMS/CVS cioè tra Volume Espiratorio Massimo/Capacità Vitale Forzata che sia
<0,7).
Ai fini della scelta terapeutica più appropriata, la valutazione clinica è complessa e deve
considerare fattori quali la gravità della sintomatologia e dell’ostruzione bronchiale, l’impatto sullo
stato di salute globale del soggetto, il rischio di riacutizzazioni, la presenza di comorbidità.
Nelle linee guida GOLD (“Global Iniziative on Chronic Obstructive Lung Disease”)2, la BPCO viene
classificata in 4 gradi di gravità spirometrica dell’ostruzione bronchiale (1. lieve, 2. moderato, 3.
grave, 4. molto grave)2; un altro approccio classificativo basato sulla valutazione combinata della
gravità per sintomi, grado di ostruzione bronchiale e rischio di riacutizzazione, suddivide i pazienti
in 4 gruppi (A. basso rischio sintomi lievi, B. basso rischio sintomi gravi, C. alto rischio sintomi
lievi, D. alto rischio sintomi gravi).
La terapia farmacologica della BPCO subentra successivamente alla modifica delle scorrette
abitudini di vita ed in particolare dopo la cessazione del fumo di sigaretta, che rappresenta
l’intervento con maggiore capacità di influenzare la storia naturale della malattia. Sulla base delle
evidenze attuali, infatti, i farmaci disponibili consentono di controllare i sintomi, diminuire
frequenza e gravità delle riacutizzazioni e migliorare la qualità della vita dei pazienti, ma non
riducono il declino funzionale respiratorio a lungo termine.
Schematicamente, l’approccio farmacologico più appropriato dipende dalle caratteristiche della
BPCO e si differenzia se la malattia è stabile o in fase di riacutizzazione o se si associa a
comorbidità.
Nella BPCO stabile (cui unicamente si riferisce la breve trattazione seguente), la terapia
farmacologica è di tipo incrementale (“a scalini”), in relazione alla gravità clinica6. Le principali
Linee Guida (LG) internazionali raccomandano inizialmente un beta2-agonista a breve durata
d’azione (SABA) al bisogno e quindi, in successione, un beta2-agonista a lunga durata d’azione
(LABA) o un anticolinergico a lunga durata d’azione (LAMA) in monoterapia, successivamente
associati fra loro e/o ad un corticosteroide inalatorio (ICS)7-11.
La maggior parte delle LG considera la monoterapia con un broncodilatatore long acting (LABA,
LAMA) come prima scelta nelle forme moderate, con eventuale uso di SABA al bisogno.
Secondo le LG GOLD2, l’associazione di un LABA o un LAMA con un ICS è la terapia di scelta nelle
forme gravi e molto gravi (gruppi C e D); le associazioni LABA+LAMA possono rappresentare
un’alternativa quando la terapia con un solo broncodilatatore long acting non sia sufficiente nelle
forme gravi (gruppo C) e in quelle molto gravi insieme ad un ICS (gruppo D). In riferimento al
profilo rischio-beneficio dei diversi farmaci, queste LG evidenziano le seguenti raccomandazioni
generali: la terapia broncodilatatrice inalatoria è preferibile a quella sistemica, il trattamento
regolare combinato LABA e ICS può aumentare il rischio di polmonite e quindi non è
raccomandato, l’impiego a lungo termine di steroidi sistemici andrebbe evitato. Nella BPCO grave
2
e molto grave (gruppi GOLD 3 e 4), con anamnesi di riacutizzazioni e bronchite cronica,
roflumilast può ridurre le riacutizzazioni che richiedono l’uso di steroidi sistemici.
I gruppi di farmaci disponibili per il trattamento della BPCO sono riportati nella Tabella 1.
Occorre evidenziare che la terapia farmacologica deve essere individualizzata non solo in funzione
del profilo di efficacia e tollerabilità dei principi attivi, ma anche di fattori correlati alla compliance
del paziente (per cui è essenziale l’addestramento all’uso del dispositivo erogatore in caso di
terapia inalatoria) e alle risorse economiche disponibili.
Tabella 1 – Gruppi di farmaci, soli o in combinazione, in cui sono attualmente disponibili
prodotti per il trattamento della BPCO
Beta2-agonisti
A breve durata d’azione (LASA)
A lunga durata d’azione (LABA)
Anticolinergici
A breve durata d’azione
A lunga durata d’azione (LAMA)
Combinazione di LASA + Anticolinergici nello stesso inalatore
Combinazione di LABA + Anticolinergici nello stesso inalatore
Derivati xantinici
Steroidi inalatori (ICS)
Steroidi sistemici
Inibitori delle fosfodiesterasi 4
Combinazioni (nello stesso inalatore)
LASA + Anticolinergici
LABA + Anticolinergici
LABA + ICS
LABA + LAMA
Vengono di seguito richiamati alcuni principia attivi di recente commercializzazione e/o in fase di
immissione sul mercato.
Roflumilast (gruppo ATC R03DX “Altri farmaci per via sistemica”) – E’ registrato come aggiunta
al trattamento broncodilatatore, per la terapia di mantenimento nella BPCO grave (FEV1 “Volume
Espiratorio Forzato in 1 secondo” post-broncodilatatore <50% del teorico) associata a bronchite
cronica nei pazienti adulti con una storia di frequenti esacerbazioni. Il farmaco agisce come
inibitore della fosfodiesterasi 4 esercitando un ruolo antinfiammatorio nel trattamento della BPCO
di grado severo; è somministrato per via orale.
Aclidinio; glicopirronio (gruppo ATC R03BB “Anticolinergici”) – Sono anticolinergici inalatori a
lunga durata d’azione (LAMA) registrati come broncodilatatori di mantenimento per alleviare i
sintomi in pazienti adulti affetti da BPCO. Agiscono come antagonisti competitivi dei recettori
muscarinici con maggiore selettività per i recettori M3, che mediano la contrazione del muscolo
liscio delle vie respiratorie.
I dati disponibili documentano un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente sovrapponibile a
quello emerso per gli altri LAMA indicati nella BPCO, tuttavia la Commissione Tecnico-scientifica
(CHMP) dell’EMA, dato il potenziale rischio di eventi cardiovascolari legati al meccanismo d’azione
dei farmaci LAMA, ha previsto uno studio di coorte post-marketing sulla sicurezza per monitorare
gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari.
Indacaterolo (gruppo ATC R03BB “Anticolinergici”) – E’ un farmaco beta2-agonista a lunga
durata d’azione (LABA), registrato per la terapia broncodilatatrice di mantenimento nell’ostruzione
del flusso aereo in pazienti adulti con BPCO.
3
Pur con i limiti emersi negli studi pre-registrativi, i dati disponibili documentano per indacaterolo
un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente sovrapponibile a quello emerso per gli altri
farmaci indicati nella BPCO
Nel breve periodo è prevista la commercializzazione di nuovi farmaci broncodilatatori e steroidi
inalatori nell’ambito dei seguenti gruppi farmacologici:
- LABA
- LAMA
- Combinazioni LABA + ICS
- Combinazioni LAMA + LABA (una è di recente commercializzazione)
- Combinazioni LAMA + LABA + ICS
Numerosi studi sono stati completati o sono in corso con diverse combinazioni di broncodilatatori a
lunga
durata
d’azione
e
diverso
meccanismo
d’azione
(tra
cui
quella
di
indacaterolo+glicopirronio è stata recentemente immessa sul mercato).
Considerati i risultati finora ottenuti, l’azione associata di broncodilatatori a lunga durata e
differente meccanismo d’azione mantiene una maggiore broncodilatazione senza comportare
significative reazioni avverse. Sembrano ancora scarsamente documentati, invece, i risultati su
sintomi, qualità della vita, tolleranza allo sforzo e riacutizzazioni, in quanto gli studi attualmente
condotti sono stati focalizzati sulla funzionalità respiratoria (il principale parametro dell’efficacia è
stato l’aumento alla spirometria del volume espiratorio forzato - FEV1).
In termini di sicurezza, è opportuno sensibilizzare alla possibile comparsa di ADR nei soggetti con
comorbidità cardiovascolare (aritmiche, ischemiche, scompenso cardiaco), già emerse con singoli
principi attivi.
Occorre inoltre considerare il rischio di errate prescrizioni e/o assunzioni di farmaci che può
conseguire all’introduzione nello schema terapeutico di nuovi potenti broncodilatatori a lunga
durata d'azione da soli o in combinazione, in associazione alla terapia già praticata dal paziente.
In base a tali considerazioni, si sottolinea la necessità di attenersi alle condizioni di prescrivibilità
previsti dalla normativa vigente, di effettuare un attento monitoraggio del paziente sia in termini
di efficacia che di sicurezza e di seguire le indicazioni generali anche richiamate nelle LG.
b. Rimborsabilità e prescrizione in SSN
In Italia sono attualmente in commercio 339 specialità medicinali a base di farmaci in R03, il 91%
delle quali rimborsabile in classe A-SSN (Fonte: Farmadati, aggiornamento all’11/06/2015).
Gli antileucotrienici (zafirlukast e montelukast) sono regolamentati dalla Nota AIFA 82,
che limita la prescrizione a carico del SSN alle seguenti condizioni: trattamento di “seconda
linea” dell’asma moderata persistente, in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando
questi non garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo associazione
con beta2 agonisti, profilassi dell’asma da sforzo. Le specialità medicinali comprese in
questa Nota sono 78.
Roflumilast, inibitore della fosfodiesterasi 4, è prescrivibile con ricetta limitativa ripetibile,
su diagnosi e piano terapeutico (PT) di centri ospedalieri o di specialisti (pneumologo,
geriatra, internista, allergologo); il farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale delle
sospette reazioni avverse, in base alla normativa in materia di farmacovigilanza.
La combinazione indacaterolo+glicopirronio (LABA+LAMA) è stata recentemente
commercializzata come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in
pazienti adulti con BPCO (Determine AIFA n. 416 e 417/2015); il farmaco è rimborsabile in
classe A ed è soggetto a prescrizione medica limitativa con diagnosi e PT rinnovabile ogni 6
mesi di centri ospedalieri o di specialisti. In Lombardia sono stati individuati come
4
prescrittori per il PT e per la prima prescrizione a carico del SSN: Medici specialisti delle
U.O. (degenza, day hospital, ambulatori) di pneumologia, allergologia, geriatria, medicina
interna, delle strutture sanitarie di ricovero e cura pubbliche e private accreditate. Il
farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale delle sospette reazioni avverse.
Occorre precisare che i formalismi prescrittivi ed il regime di fornitura dei prodotti in commercio,
dipendono dalle specifiche indicazioni registrate (riportate nel RCP) e dalle condizioni di
rimborsabilità definite dall’AIFA, alle quali i prescittori devono pertanto attenersi nei singoli casi da
trattare.
c. Profilo di sicurezza e Note di Farmacovigilanza
AIFA – Note Informative importanti relative a prodotti contenenti principi attivi in R03
(anni 2014-2015)
A maggio 2014, AIFA ha pubblicato una nota informativa sulla corretta prescrizione e
dispensazione nei bambini dei medicinali contenenti budesonide nella forma farmaceutica
sospensione da nebulizzare, predisposta in collaborazione con le Aziende titolari
dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC)11.
In considerazione della possibile confusione generata dal fatto che alcuni di questi prodotti
riportavano nella denominazione la quantità di principio attivo espressa in mg (0,25 mg e 0,5 mg)
su unità di volume (1 ml) mentre altri indicavano la quantità doppia di principio attivo (0,5 e 1,0
mg) riferita al volume totale del contenitore (2 ml), AIFA ha infatti disposto di aggiornare e
uniformare la denominazione dei prodotti coinvolti affinché negli stampati la quantità di principio
attivo fosse espressa per unità di volume.
AIFA ha quindi raccomandato ai medici di specificare sempre, all’atto della prescrizione nei
bambini, il dosaggio di budesonide per unità di volume ed ai farmacisti, all’atto della
dispensazione, di prestare attenzione alla quantità del principio attivo prescritta, in riferimento al
volume.
Un’altra importante nota informativa, pubblicata da AIFA ad ottobre 2014 in accordo con l’Azienda
titolare dell’AIC, ha riguardato l’uso di Broncovaleas (salbutamolo), nella formulazione soluzione
da nebulizzare (5 mg/ml, flacone da 15 ml), e rischio di sovradosaggio per esposizione
accidentale12. Nonostante l’adozione di alcuni provvedimenti tra cui l’inserimento di una tabella di
correlazione posologica (milligrammi-millilitri-numero gocce) e di una avvertenza sul rischio di
sovradosaggio per errore di somministrazione, infatti, con l’uso di questo prodotto sono stati
segnalati ulteriori casi di reazioni avverse gravi in bambini, anche di età inferiore a 2 anni,
imputabili a errore posologico, via di somministrazione errata e a scambio di farmaco. Le reazioni
avverse inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), principalmente tremori e
tachicardia hanno richiesto ospedalizzazione ma si sono risolte con la sospensione del
trattamento.
AIFA ha pertanto limitato l’uso del medicinale ai bambini di età superiore ai 2 anni e ha disposto
l’aggiornamento del Riassunto alle Caratteristiche del Prodotto in relazione al dosaggio da
utilizzare nei bambini da 2 a 12 anni, espresso in milligrammi, millilitri e numero di gocce, anche
in rapporto al peso corporeo.
AIFA ha quindi raccomandato ai medici prescrittori di:
• prescrivere Broncovaleas soluzione da nebulizzare solo nei bambini al di sopra dei 2 anni di età,
indicando sempre il corretto dosaggio da utilizzare;
• prestare particolare attenzione alla corrispondenza tra gocce – millilitri - milligrammi, in
rapporto al peso corporeo del bambino;
• informare/educare i genitori, all’atto della prescrizione di Broncovaleas soluzione da nebulizzare
nei bambini, in merito al corretto dosaggio ed alla via di somministrazione da utilizzare.
5
Recentemente (8/5/2015), AIFA ha reso noto che EMA su richiesta della Commissione Europea, ha
avviato una revisione dei medicinali contenenti corticosteroidi impiegati per via inalatoria (ICS) nel
trattamento della BPCO, al fine di valutare il rischio di polmonite ad essi associato13. Tale rischio è
già noto ed è stato identificato nel 2007, quando uno studio ha dimostrato che i pazienti trattati
con un ICS a base di fluticasone erano a più alto rischio di sviluppare polmonite rispetto a quelli
che assumevano placebo. Da allora, nuovi studi su singoli ICS e meta-analisi sull’intero gruppo di
questi farmaci, hanno fornito ulteriori dati sul rischio di polmonite.
L’EMA riesaminerà pertanto tutti i dati disponibili sull’associazione tra polmonite e ICS utilizzati
nella BPCO e prenderà in considerazione la necessità di aggiornare le attuali modalità prescrittive
in tutta l’Unione Europea.
2 I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia (segnalazione spontanea)
Nel database della rete nazionale di farmacovigilanza (RNF), nel periodo 1/1/2001 – 31/12/2014,
sono state inserite dalla Regione Lombardia 519 schede riferite a sospette reazioni avverse (ADR)
attribuite a “farmaci R03”. Le schede rappresentano lo 0,65% delle schede totali lombarde e
corrispondono a 569 segnalazioni.
La maggior parte delle ADR riguarda salbutamolo, beclometasone per via inalatoria e montelukast,
rispettivamente con il 19,7%, il 18,1% ed il 12% delle segnalazioni totali relative a questo gruppo
ATC.
Nella Tabella 2 è riportato in dettaglio, per anno e per principio attivo, il numero delle ADR per
R03: si osserva un aumento progressivo a partire dal 2010 (n=47) fino al valore più alto nel 2014
(96), attribuibile in particolare a salbutamolo e beclometasone.
Per quanto concerne le caratteristiche generali dei pazienti riportati nelle schede, si rileva che
sono coinvolti soggetti di età compresa tra 18 e 64 anni nel 36,4% dei casi (189), tra 3 e 17 anni
nel 27,7% (144), anziani (età ≥65 anni) nel 27% (140) e bambini fino ai 2 anni nell’8,5%(44); in
2 schede non è riportata l’età. Si segnala un caso relativo ad un neonato di 3 giorni che ha
manifestato insonnia ed irrequietezza da salbutamolo somministrato per via inalatoria per
insufficienza respiratoria insieme ad ossigeno, paracetamolo e betametasone per via orale.
Nei 14 anni considerati, 149 segnalazioni riguardano casi gravi (26,2%) tra cui 1 decesso, mentre
391 (68,7%) sono casi non gravi; per 29 segnalazioni non è disponibile il dato sulla gravità.
L’unico caso di morte si riferisce ad un uomo di 74 anni, in terapia cronica con teofillina insieme
ad altri farmaci (tamsulosina, rivastigmina, candesartan, pantoprazolo, repaglinide e lorazepam),
che aveva assunto nei due giorni precedenti anche promazina per indicazione non nota. Il
paziente è stato trovato al domicilio in asistolia; dopo manovre rianimatorie è stato riscontrato
allungamento dell’intervallo QT e aumento dei livelli di teofillinemia (con concentrazione di
promazina in range terapeutico); il decesso è avvenuto il giorno successivo. Il segnalatore ha
ritenuto che la teofillina possa aver contribuito all’exitus del paziente, in ragione degli elevati livelli
del farmaco causati o da una possibile interazione con la promazina o da altri fattori non noti.
Per ciò che concerne l’esito delle ADR, il 57% è andato incontro a risoluzione completa, il 27,6% a
miglioramento, l’1,8% a risoluzione con postumi; il 4,7% degli eventi non si è risolto mentre
nell’8,9% l’esito non è disponibile.
Facendo riferimento alla classificazione per SOC (Tabella 3), le reazioni più numerose sono quelle
a carico della cute e del sottocute (21,3% delle reazioni totali), seguite da patologie cardiache
(13,7%) e del sistema nervoso (11,8%). Da notare che le ADR confluenti nel SOC “Traumatismo,
avvelenamento e complicazioni da procedura” nel periodo 2001-2013 erano 7 e sono salite a 18
nel 2014: ciò può essere spiegato considerando che da luglio 2012 è entrata in vigore la nuova
normativa di farmacovigilanza che prevede anche la segnalazione delle ADR per usi non conformi
all’AIC.
Le orticarie costituiscono la maggioranza degli eventi cutanei (40%), seguite da prurito (18,5%);
è presente un caso di AGEP (pustolosi esantematica acuta generalizzata) associata a salbutamolo
6
e beclometasone. Gli eventi cardiaci comprendono nel 53,6% dei casi tachicardia e nel 23,6%
palpitazioni, mentre le patologie neurologiche sono rappresentate soprattutto da tremore (31,3%)
e cefalea (19,2%).
La maggiore prevalenza di questi tre SOC riflette la distribuzione osservata nella fascia d’età
adulta (18-64 anni), che infatti registra il maggior numero di segnalazioni; nelle altre fasce di età
la distribuzione dei SOC risulta lievemente diversa. Nei neonati e infanti (0-2 anni), gli apparati
maggiormente coinvolti sono quello cutaneo (orticaria nel 66,7%), cardiaco (tachicardia nel
97,5%) e psichiatrico (agitazione nel 58%). Nei bambini e adolescenti (3-17 anni), gli apparati più
rappresentati sono quello cutaneo (orticaria nel 48,7%), respiratorio (tosse nel 50%) e
neurologico (tremore nel 44%). Negli anziani (≥65 anni) prevalgono le patologie cutanee
(orticaria nel 31,6%), gastrointestinali (17,9% rispettivamente diarrea e nausea) e, alla pari,
cardiache (tachicardia nel 43,5%) e neurologiche (tremore nel 21,7%).
I medicinali di recente immissione in commercio registrano le seguenti ADR: 9 da roflumilast (2
casi di insonnia), 7 da glicopirronio (tra cui un caso di tachicardia), 2 da aclidinio, 1 da ciclesonide
(broncospasmo).
In riferimento all’entrata in vigore della nuova normativa in base alla quale devono confluire nella
RNF anche gli eventi causati da uso del farmaco non conforme all’AIC, si osserva che sono stati
segnalati 17 casi di errore terapeutico. La maggior parte delle schede (11) riporta come farmaco
sospetto salbutamolo per via inalatoria (4 in bambini, 3 rispettivamente in infanti e in adulti, 1 in
un soggetto anziano); i rimanenti casi sono: 3 per salbutamolo + ipratropio (1 caso in un bambino
e 2 di overdose in infanti), 1 rispettivamente per salbutamolo orale (in un bambino), per
montelukast e per l’associazione beclometasone + formoterolo (negli ultimi 2 casi in adulti).
Tra questi dati, si evidenziano in particolare le 7 segnalazioni relative a bambini di età inferiore a
12 anni che hanno assunto salbutamolo per via inalatoria, in coerenza con la sopra citata
comunicazione AIFA del 2014, che ha posto l’attenzione sui rischi di sovradosaggio accidentale per
il farmaco in questa fascia di età12.
7
Tabella 2 – N° di ADR per principio attivo di R03 inserite nella RNFV dalla Lombardia nel
periodo 2001-2014 (in ordine decrescente)
Principio Attivo
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 TOTALE % TOTALE (%)
SALBUTAMOLO (INAL)
0
1
0
0
0
0
3
1
2
9
19 16 26 35
112 19,7 112 (19,7)
BECLOMETASONE
1
1
1
0
1
0
2
1
1
9
11 12 22 41
103 18,1 103 (18,1)
MONTELUKAST
0
10
3
4
1
0
2
7
1
7
4
9
9
11
68
12,0 68 (12,0)
SALMETEROLO E FLUTICASONE
1
1
1
0
1
0
2
3
5
2
4
3
6
10
39
6,9
39 (6,9)
OMALIZUMAB
0
0
0
0
0
0
3
1
0
3
4
9
2
7
29
5,1
29 (5,1)
SALBUTAMOLO E IPRATROPIO
0
0
1
0
0
0
0
0
1
1
2
5
7
10
27
4,7
27 (4,7)
BUDESONIDE
2
0
0
1
0
0
0
0
2
3
1
3
7
5
24
4,2
24 (4,2)
TEOFILLINA
0
0
0
2
0
1
1
0
2
1
2
3
1
3
16
2,8
16 (2,8)
TIOTROPIO
0
0
0
0
2
3
4
0
0
2
1
1
1
2
16
2,8
16 (2,8)
BECLOMETASONE E FORMOTEROLO
0
0
0
0
0
0
0
1
0
2
1
0
2
9
15
2,6
15 (2,6)
BUDESONIDE E FORMOTEROLO
0
2
1
3
0
0
1
0
1
1
0
2
1
1
13
2,3
13 (2,3)
FLUNISOLIDE
0
0
0
0
0
0
2
1
0
1
0
1
1
4
10
1,8
10 (1,8)
AMBROXOLO
0
1
0
0
0
0
2
0
0
1
0
0
3
2
9
1,6
9 (1,6)
INDACATEROLO
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
3
0
1
9
1,6
9 (1,6)
ROFLUMILAST
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
8
1
0
9
1,6
9 (1,6)
BECLOMETASONE E SALBUTAMOLO
0
1
0
0
0
0
1
0
1
1
1
0
1
2
8
1,4
8 (1,4)
SALBUTAMOLO (OSS)
0
0
0
0
0
0
1
1
0
1
1
0
0
4
8
1,4
8 (1,4)
AMINOFILLINA
0
0
0
0
0
0
3
0
1
0
1
1
1
0
7
1,2
7 (1,2)
GLICOPIRRONIO
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
4
7
1,2
7 (1,2)
FLUTICASONE
0
1
0
1
0
0
0
0
1
0
1
2
0
2
8
1,4
8 (1,4)
OXITROPIO
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
2
0
0
5
0,9
5 (0,9)
SALMETEROLO
0
1
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
5
0,9
5 (0,9)
FORMOTEROLO
1
0
0
1
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
4
0,7
4 (0,7)
IPRATROPIO
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
0
2
4
0,7
4 (0,7)
ZAFIRLUKAST
2
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
0,5
3 (0,5)
ACLIDINIO
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
2
0,4
2 (0,4)
MOMETASONE
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
0
2
0,4
2 (0,4)
BAMIFILLINA
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0,2
1 (0,2)
CICLESONIDE
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0,2
1 (0,2)
FENOTEROLO
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0,2
1 (0,2)
FENOTEROLO E IPRATROPIO
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0,2
1 (0,2)
SALBUTAMOLO E FLUNISOLIDE
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
0,2
1 (0,2)
SALBUTAMOLO E GUAIFENESINA
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0,2
1 (0,2)
TEOFILLINA
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0,2
1 (0,2)
TOTALE
569 100,0 569 (100,0)
Nota: Il numero delle ADR è superiore al numero di schede di segnalazione perché ciascuna scheda può riportare più
reazioni
8
Tabella 3 – N° di ADR per R03 inserite nella RNF dalla Lombardia nel periodo 20012014, accorpate per SOC
SOC
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Patologie cardiache
Patologie del sistema nervoso
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Patologie gastrointestinali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Disturbi psichiatrici
Esami diagnostici
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Patologie dell'occhio
Patologie vascolari
Infezioni ed infestazioni
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Disturbi del sistema immunitario
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Patologie del sistema emolinfopoietico
Patologie renali e urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Patologie epatobiliari
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Totale
n (%)
163 (21,3)
105 (13,7)
90 (11,8)
71 (9,3)
70 (9,2)
54 (7,1)
41 (5,4)
28 (3,7)
27 (3,5)
24 (3,1)
19 (2,5)
14 (1,8)
13 (1,7)
13 (1,7)
10 (1,3)
9 (1,2)
4 (0,5)
4 (0,5)
3 (0,4)
2 (0,3)
1 (0,1)
765 (100,0)
Nota: Il numero delle ADR per SOC è superiore al numero di schede di segnalazione perché ciascuna scheda può riportare
più reazioni he possono confluire in diversi SOC.
3 L’utilizzo in Regione Lombardia
Spesa e consumo
Nel 2014 in Regione Lombardia la spesa lorda in A-SSN per R03 è di 149,4 milioni di € che,
nell’ambito della prescrizione a carico del SSN, rappresenta l’8,7% della spesa farmaceutica totale
ed il 92,7% di quella per farmaci respiratori. In base ai dati più aggiornati disponibili in Lombardia
(anno 2013), l’acquisto di R03 è quasi interamente pubblico (92,8%) e solo per il 7,2% è privato
in classe A e per lo 0,4% in classe C.
Il consumo in A-SSN di R03 corrisponde a 30,8 DDD/1000 abitanti die, pari al 2,9% delle DDD
totali e al 73,9% di quelle per farmaci respiratori. Analogamente alla spesa, anche il consumo di
R03 è prevalentemente a carico del SSN (86,8%), con minore quota in classe A-acquisto privato
(13,2%) e in classe C (0,6%) (dati 2013).
Rispetto al 2013, gli R03 in A-SSN aumentano per spesa (+3,1%) e consumi (+2,5%).
I primi 4 gruppi per entrambi gli indicatori di prescrizione sono i beta-2 agonisti associati a
glicocorticoidi (53,9% della spesa e 35,9% delle DDD totali per R03, Tabella 4), gli anticolinergici
9
(22,2% e 19,2%), i glicocorticoidi (12,7% e 17,4%) e i beta-2 agonisti inalatori (6,9% e il
16,9%).
Per i primi 2 gruppi, si registra un aumento di spesa e consumo rispetto al 2013: i beta-2 agonisti
associati a glicocorticoidi (+5,1% per spesa e +6,8% per DDD) soprattutto per l’aumento della
prescrizione di formoterolo+beclometasone, e gli anticolinergici (+7% e +8%) per la maggiore
diffusione sul mercato delle nuove molecole. Si osserva al contrario una riduzione nella
prescrizione di glicocorticoidi (-3,5% e -4,5%) e di beta-2 agonisti inalatori (-1,6% e -1,2%) non
associati.
Tra i gruppi restanti, prosegue la riduzione di spesa per antileucotrieni (-11,4%) a fronte di
consumi stabili (+1,6%), già evidente nel 2013 come effetto della genericazione di montelukast, e
gli Altri farmaci sistemici presentano un aumento di spesa e prescrizione (rispettivamente: +3,8%
e +3,9%) per il crescente impiego di medicinali di recente autorizzazione a base di roflumilast nel
trattamento della BPCO.
Tra i principi attivi, ai primi 3 posti per spesa e consumo si collocano l’associazione
salmeterolo+fluticasone (30,9% della spesa e 18,9%, Tabella 5), l’anticolinergico tiotropio (17,1%
e 13,9%) e l’associazione formoterolo+beclometasone (12% e 9,2%). Rispetto al 2013, si segnala
l’incremento dei consumi per formoterolo+beclometasone e per gli anticolinergici di nuova
commercializzazione, cui in parte si contrappone la riduzione nell’uso di tiotropio.
Salmeterolo associato a fluticasone, tiotropio e formoterolo in associazione rispettivamente con
beclometasone e con budesonide sono i primi 4 principi attivi in R03 compresi tra i primi 30 a
maggiore incidenza sulla spesa farmaceutica complessiva in SSN, mentre nessuna molecola di
questo gruppo è compresa tra i primi 30 per consumo.
Nel periodo osservato 2001-2014, la spesa per R03 (che incide in modo determinante su quella
complessiva dei farmaci respiratori) mostra un aumento progressivo del 3,3%, con una riduzione
di rilievo nel 2003 (-10,5% rispetto al 2002, Figura 1). I consumi presentano un andamento
sovrapponibile, ma con aumento progressivo (+0,3%) e riduzione nel 2003 (-9,7% rispetto al
2002) di minore entità rispetto a quanto evidenziato per la spesa.
Questi andamenti dipendono dall’effetto congiunto di diversi fattori, tra cui:
nel 2002, l’immissione in commercio di prodotti già presenti sul mercato riproposti in
nuove formulazioni (associazioni) e/o con nuovi dispositivi di somministrazione (tra beta-2
agonisti a lunga durata d’azione e cortisonici inalatori);
a gennaio 2003, le modifiche al Prontuario Terapeutico Nazionale che hanno comportato
tra l’altro l’esclusione dalla rimborsabilità in SSN dei cromoglicati per spostamento
temporaneo in classe C (poi reintrodotti nel 2004);
negli anni successivi, la progressiva diffusione sul mercato di molecole a maggior costo
(Figure 2 e 3), come le associazioni tra broncodilatatori e cortisonici inalatori (solo in parte
controbilanciata dal minore uso dei singoli principi attivi corrispondenti), gli antileucotrienici
e gli anticolinergici come tiotropio (commercializzato a partire dal secondo semestre 2004),
glicopirronio bromuro e aclidinio bromuro (di più recente commercializzazione). L’aumento
nell’uso delle associazioni formoterolo+budesonide e salmeterolo+fluticasone si correla in
parte alla diffusione delle linee-guida GOLD nella terapia della BPCO, che raccomandano
l’uso dell’associazione beta-2 agonista e cortisonico a lunga durata d’azione nei casi gravi e
molto gravi (stadio III e IV), indicazione recepita nel nostro Paese all’inizio del 2004.
I prodotti a brevetto scaduto (BRS) rappresentano il 7,3% della spesa e il 21,6% delle DDD per
R03, quote in diminuzione rispetto al 2013 in cui corrispondevano all’8,1% e al 22,3%, ad indicare
nel 2014 la maggiore tendenza all’uso di medicinali di più recente commercializzazione e a
brevetto valido (cosiddetto “effetto mix positivo”). Al contrario, nell’ambito della prescrizione a
BRS di R03, aumenta l’incidenza dei generici che determinano il 18,9% della spesa ed il 17,5% del
consumo (nel 2013 ne rappresentavano il 13,6% e il 13,9%).
Circa i 2/3 del consumo di R03 non più coperti da brevetto si concentra solo su due principi attivi:
salbutamolo e montelukast, rispettivamente con il 37,5% e il 30,4% delle DDD totali.
10
Nelle ASL lombarde esiste una variabilità di prescrizione di R03 come spesa, consumo e tipo di
molecole utilizzate (Tabella 6). Rispetto alle medie regionali, le ASL si distribuiscono in modo
disomogeneo per quantità di DDD e costo medio DDD (indicatore indiretto del costo dei farmaci
prescritti) (Figura 4), con valori compresi rispettivamente tra 25,6-35,2 DDD/1000 ab die e tra
1,26-1,52 €. In generale, una maggiore appropriatezza d’uso è riconoscibile alle ASL che
presentano, rispetto alla media regionale, una maggiore copertura farmacologica (in DDD) a costi
minori.
Considerando la spesa per principi attivi in R03 nelle diverse ASL, si evidenzia che l’associazione
salmeterolo+fluticasone è al 1° posto in tutte le ASL e in 2 rappresenta anche la molecola a
maggiore
spesa
in
assoluto
(Tabella
7).
Seguono
tiotropio
e
l’associazione
formoterolo+beclometasone, tranne in una ASL in cui l’ordine è invertito. L’incidenza di spesa per
molecola è comunque differente nelle diverse realtà territoriali, con i maggiori scostamenti riferiti
ai prodotti di più recente commercializzazione.
Profilo d’uso
Complessivamente in Regione Lombardia nel 2014 la prevalenza d’uso di R03 è pari all’11,1%
(1.109.871 assistiti), l’età dei trattati è di 42 anni, la durata della terapia è di 3,2 mesi (calcolata
come giorni di copertura farmacologica in DDD) e gli sporadici (soggetti che hanno ricevuto una
sola prescrizione di R03 nell’anno) sono il 50,8% (Tabella 8).
Le donne, che costituiscono il 52,2% dei trattati, hanno maggiore prevalenza d’uso (11,3% vs
10,9%), età (44,4 vs a 42 anni) e incidenza di sporadici (53,3% vs 48,1%), mentre presentano
un trattamento di minore durata (3,2 vs 3,8 anni).
L’analisi del consumo per fascia d’età e genere conferma una variabilità d’utilizzo di R03 in base
alle caratteristiche della popolazione ed alle differenti indicazioni cliniche per l’impiego di questi
medicinali (Tabella 9).
Considerando 3 ampie fasce di età (età giovanile fino ai 14 anni, medio-adulta tra 15 e 64 anni,
anziana ≥65 anni), la prevalenza è superiore nelle fasce estreme, con il 21,3% tra i giovani ed il
14,2% tra gli anziani, mentre corrisponde solo al 7,7% nella fascia intermedia.
Nei soggetti anziani l’uso è caratterizzato da una maggiore prevalenza negli uomini (15,9% vs
13,8% delle donne) e, rispetto alle due fasce di minore età, da una maggiore durata del
trattamento (6,4 anni vs 1,3 anni dell’età giovanile e 3 anni dell’età medio-adulta) e una minore
incidenza di sporadici (36,5% vs rispettivamente 52,6% e 58,7%).
Queste differenze tra gli indicatori analizzati sono pertanto riconducibili alle seguenti condizioni ed
indicazioni all’uso:
in età giovanile: trattamento delle infiammazioni delle vie respiratorie e dell’asma (elevata
prevalenza, limitata durata del trattamento, frequente uso sporadico);
in età medio-adulta: prevenzione e trattamento delle malattie allergiche e dell’asma
(scarsa prevalenza, durata e sporadicità intermedie);
in età anziana: trattamento della BPCO e dei disturbi associati (maggiore prevalenza tra gli
uomini, maggiore copertura farmacologica nell’anno ed uso più continuativo).
Analizzando i dati per fasce di età più ristrette (ogni 10 anni, Figure 5 e 6) i precedenti andamenti
vengono confermati ed emerge anche un preponderante consumo tra gli uomini a partire dai 75
anni (1,4 superiore a quello delle donne), che riflette un effetto coorte determinato dalla maggiore
prevalenza maschile di abitudine al fumo e di malattie occupazionali nelle coorti di alcune decenni
fa, differenza destinata ad attenuarsi negli anni futuri.
In conclusione, occorre evidenziare che il profilo d’uso di R03 nei soggetti anziani emerso nella
presente analisi, sebbene presenti un migliore livello di appropriatezza rispetto alle altre fasce di
età, risulta comunque caratterizzato da elementi di criticità in termini di durata e persistenza in
trattamento. Sarebbe pertanto opportuno verificare ulteriormente l’uso di R03 in soggetti con
diagnosi certa di BPCO e stadiazione clinica di malattia, al fine di ridurre l’inappropriatezza
prescrittiva e riorientare eventualmente le risorse disponibili verso l’elezione al trattamento dei
soggetti più gravi e occasionali alla terapia.
11
Figure e Tabelle per spesa e consumo
Tabella 4 – R03 anno 2014: spesa e consumo per i diversi gruppi, con confronto rispetto
al 2013
GRUPPO FARMACOLOGICO
Spesa lorda
Δ % 14/13
% su
tot R03
R03AC beta2 agonisti (inalatori)
R03AK beta2 agonisti + glicocorticoidi
R03AL adrenergici + anticolinergici
R03BA glicocorticoidi
R03BB anticolinergici
R03BC cromoglicati
R03CC beta2 agonisti (orali)
R03DA derivati xantinici
R03DC antileucotrieni
R03DX altri
R03 Totale farmaci per disturbi ostruttivi
10.347.038
80.462.122
844.838
18.953.365
33.193.953
135.601
8.422
348.154
4.882.491
224.944
149.400.929
-1,6
5,1
-1,2
-3,5
7,0
-16,7
12,8
-16,6
-11,4
3,8
3,1
6,9
53,9
0,6
12,7
22,2
0,1
0,0
0,2
3,3
0,2
100
DDD/1000
ab die
5,2
11,1
0,7
5,4
5,9
0,1
0,0
0,4
2,0
0,0
30,8
Δ % 14/13
% su tot
R03
-1,2
6,8
-3,4
-4,5
8,0
-17,7
18,1
-17,3
1,6
3,9
2,4
16,9
35,9
2,2
17,4
19,2
0,2
0,0
1,4
6,6
0,1
100
Tabella 5 – R03 anno 2014: spesa e consumo per i primi 10 principi attivi (come spesa),
con confronto rispetto al 2013
posiz
spesa*
Principio attivo
Spesa lorda
Δ%
14/13
%
su
tot
R03
posiz
consumo*
DDD/1000
ab die
Δ%
14/13
%
su
tot
R03
1 (2)
R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE
46.129.881
0,5
30,9
1 (44)
5,8
0,5
18,9
2 (8)
R03BB04 TIOTROPIO BROMURO
25.619.913
-9,3
17,1
2 (59)
4,3
-9,3
13,9
3 (17)
R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE
17.946.360
15,1
12,0
4 (81)
2,8
15,5
9,2
4 (28)
R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE
12.912.346
-1,6
8,6
7 (116)
1,7
-1,5
5,4
5 (43)
R03BA01 BECLOMETASONE
9.999.657
-2,2
6,7
5 (86)
2,7
-2,7
8,9
6 (102)
R03DC03 MONTELUKAST
4.788.722
-11,4
3,2
6 (104)
2,0
1,8
6,6
7 (118)
R03BA05 FLUTICASONE
4.021.588
-6,0
2,7
8 (162)
1,0
-6,2
3,2
8 (121)
R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO
3.885.999
277,8
2,6
12 (193)
0,7
278,0
2,2
9 (130)
R03AC18 INDACATEROLO
3.696.050
11,7
2,5
9 (164)
1,0
11,6
3,1
10 (152)
R03BB05 ACLIDINIO BROMURO
2.762.733
225,6
1,8
15 (216)
0,5
225,7
1,6
TOT primi 10
131.763.251
88,2
22,5
72,9
* posizione tra gli “R03” e, tra parentesi, posizione tra tutti i principi attivi
12
Figura 1 – R03 anni 2001-2014: andamento temporale della spesa e del consumo
180
160
spesa lorda (in milioni di €)
140
120
R Farmaci respiratori totali
100
R03 Farmaci per disturbi ostruttivi
80
60
40
20
00
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
50
45
40
DDD/1000 ab die
35
30
25
20
R Farmaci respiratori totali
R03 Farmaci per disturbi ostruttivi
15
10
5
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
13
Figura 2 – R03 anni 2001-2014: andamento temporale della spesa per i primi 10 principi
attivi (come spesa 2014)
50
salmeterolo+fluticasone
45
spesa lorda (in milioni di €)
40
35
formoterolo+glicorticoidi
30
tiotropio
25
formo+beclo
20
formo+bude
15
montelukast
beclometasone
10
budesonide
fluticasone
05
salbutamolo
glicopirronio
00
aclidinio
indacaterolo salbutamolo
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
R03AK06 salmeterolo+fluticasone
R03AK07 formoterolo+glicocorticoidi¥
R03BB04 tiotropio
R03BA01 beclometasone
R03DC03 montelukast
R03BA05 fluticasone
R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO
R03AC18 indacaterolo
R03BB05 ACLIDINIO BROMURO
R03AC02 salbutamolo
R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE
R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE
Nota: negli anni 2013 e 2014 l’ATC R03AK07 che comprendeva entrambe le associazioni formoterolo + budesonide e
formoterolo + beclometasone è stato riclassificato in R03AK07 = formoterolo + budesonide e R03AK08 = formoterolo +
beclometasone
14
Figura 3 – R03 anni 2001-2014: andamento temporale del consumo per i primi 10
principi attivi (come consumo 2014)
7
salmeterolo+fluticasone
6
beclometasone
DDD/1000 ab die
5
tiotropio
4
salbutamolo
3
formoterolo+glicorticoidi
fluticasone
formoterolo+beclo
montelukast
2
formoterolo
formoterolo+budesonide
1
flunisolide
indacaterolo
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
R03AK06 salmeterolo+fluticasone
R03AK07 formoterolo+glicocorticoidi¥
R03BB04 tiotropio
R03AC02 salbutamolo
R03BA01 beclometasone
R03DC03 montelukast
R03BA05 fluticasone
R03AC18 indacaterolo
R03AC13 formoterolo
R03BA03 flunisolide
R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE
2014
R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE
Nota: negli anni 2013 e 2014 l’ATC R03AK07 che comprendeva entrambe le associazioni formoterolo + budesonide e
formoterolo + beclometasone è stato riclassificato in R03AK07 = formoterolo + budesonide e R03AK08 = formoterolo +
beclometasone
15
Tabella 6 – R03 anno 2014: Principali indicatori di prescrizione nelle ASL lombarde
Spesa
Lorda
BERGAMO
BRESCIA
COMO
CREMONA
LECCO
LODI
MANTOVA
MILANO
MILANO1
MILANO2
MONZA E BRIANZA
PAVIA
SONDRIO
VALLECAMONICA
VARESE
costo
medio
DDD
DDD/1000
ab die
15.943.114
15.416.029
9.231.473
5.454.398
4.443.626
3.427.742
6.641.106
27.093.520
14.289.893
8.843.911
11.949.003
8.453.548
2.664.438
1.503.794
14.045.333
28,8
29,5
30,3
31,8
25,6
30,0
32,6
35,2
31,3
29,2
29,0
30,8
26,7
31,7
31,8
1,40
1,26
1,42
1,32
1,42
1,36
1,37
1,41
1,35
1,37
1,34
1,41
1,52
1,29
1,39
Figura 4 - R03 anno 2014: Variabilità di prescrizione (consumo e costo medio DDD)
nelle ASL lombarde rispetto alle medie regionali (scostamenti % delle DDD/1000 ab die e del
costo medio DDD dalla media regionale)
15
- quantità
+ costose
media regionale
+ quantità
+ costose
Sondrio
10
Como
Costo medio DDD
5
Lecco
Pavia
Bergamo
Milano 2
Lodi
0
Milano
Varese
Mantova
media
Milano 1
Monza Brianza
Cremona
-5
Brescia
Vallecamonica
-10
-15
- quantità
- costose
-20
+ quantità
- costose
-10
0
DDD/1000 ab die
10
20
Fonte: IMS-Health
16
Milano1
Milano2
Monza e Brianza
Pavia
Sondrio
Varese
Vallecamonica
3
7
20
28
53
124
132
145
158
138
2
8
15
34
57
106
125
139
161
198
2
6
20
31
54
84
113
115
138
158
3
14
13
65
52
105
173
147
119
127
47 49 34 42
61 64 50 57
74 84 73 74
98 78 74 85
81 75 90 84
111 87 131 105
116 92 115 107
152 160 151 165
121 188 146 181
168 187 177 184
45
63
68
96
82
120
111
125
168
196
48
64
76
84
79
110
116
167
201
183
57
61
104
87
96
110
115
158
180
190
37
40
104
72
88
121
115
175
199
187
43
49
80
88
91
86
123
164
174
184
47
63
79
67
92
115
155
221
165
190
3
19
21
50
31
103
144
136
107
155
1
3
3
3
8
19 13 13
13 20 14 29
25 26 24 30
49 34 52 44
66 85 110 120
104 160 135 101
117 115 97 90
111 94 160 81
155 142 212 113
3
13
16
18
37
75
107
133
160
190
44
59
77
81
86
104
116
162
164
186
31
59
74
82
85
96
134
175
160
174
50
71
68
84
69
105
147
184
153
187
37
49
74
70
92
81
117
156
161
174
Lecco
1
10
20
39
41
83
125
126
111
184
Cremona
2
8
17
28
43
102
118
121
130
152
Como
Mantova
3
7
20
29
38
104
112
122
170
152
Lodi
2
9
25
28
46
131
89
116
138
151
Brescia
2
8
15
26
44
112
113
138
147
137
Bergamo
2
5
14
27
49
144
106
100
107
151
Lombardia
Milano
Tabella 7 – R03 anno 2014: posizione dei primi 10 principi attivi in R03 per spesa e consumo tra tutte le molecole
prescritte nelle ASL lombarde
SPESA LORDA
R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE
R03BB04 TIOTROPIO BROMURO
R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE
R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE
R03BA01 BECLOMETASONE
R03DC03 MONTELUKAST
R03BA05 FLUTICASONE
R03BB06 GLICOPIRRONIO BROMURO
R03AC18 INDACATEROLO
R03BB05 ACLIDINIO BROMURO
CONSUMO (in DDD/1000 ab die)
R03AK06 SALMETEROLO E FLUTICASONE
R03BB04 TIOTROPIO BROMURO
R03AC02 SALBUTAMOLO
R03AK08 FORMOTEROLO E BECLOMETASONE
R03BA01 BECLOMETASONE
R03DC03 MONTELUKAST
R03AK07 FORMOTEROLO E BUDESONIDE
R03BA05 FLUTICASONE
R03AC18 INDACATEROLO
R03AC13 FORMOTEROLO
50
79
85
84
71
94
112
193
134
195
46
67
88
72
86
119
107
182
192
200
Fonte: IMS-Health
17
Figure e Tabelle: Profilo d’uso
Tabella 8 – R03 anno 2014: Indicatori generali d’uso
Uso di R03
N° trattati
TOT
1.109.871
Prevalenza %
Età media (DS)
sporadici
% sporadici
Durata media (gg)
Durata media (mesi)
11,1
42,0
(28,3)
563.780
50,8
105,7
3,5
M
F
530.218
(47,8%)
10,9
39,5
(28,8)
254.881
48,1
115,2
3,8
579.653
(52,2%)
11,3
44,4
(27,6)
308.899
53,3
97,1
3,2
Sporadici = Trattati che hanno ricevuto 1 sola prescrizione nell’anno
Durata calcolata in DDD per persona trattata
Tabella 9 – R03 anno 2014: Indicatori d’uso per genere e classe d’età
Uso di R03
Età
TOT
M
F
0-14
15-64
≥65
21,3
7,7
14,7
23,0
6,7
15,9
19,4
8,7
13,8
0-14
15-64
≥65
52,6
58,7
36,5
50,3
56,3
32,9
55,4
57,5
39,6
0-14
15-64
≥65
Durata media (mesi)
0-14
15-64
≥65
40,1
90,5
193,5
42,8
99,5
224,6
36,8
83,3
167,2
1,3
3,0
6,4
1,4
3,3
7,4
1,2
2,7
5,5
Prevalenza %
% sporadici
Durata media
(gg)
Sporadici = Trattati che hanno ricevuto 1 sola prescrizione nell’anno
Durata calcolata in DDD per persona trattata
18
Figura 5 – R03 anno 2014: Piramide dell’età dei trattati
≥75
94.934
65-74
74.841
64.973
55-64
66.699
48.494
70.382
45-54
52.808
69.268
35-44
52.301
25-34
31.015
29.396 15-24
32.865
39.993
150.000
78.241
66.759
5-14
67.381
<5
100.000
50.000
Maschi
Femmine
88.797
80.724
0
50.000
100.000
150.000
Figura 6 – R03 anno 2014: Prevalenza d'uso e consumo per genere e classe d’età
35
140
DDD uomini
DDD donne
30
120
prevalenza uomini
prevalenza donne
100
20
80
15
60
10
40
5
20
0
00
<5
5-14
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
DDD/1000 ab die
prevalenza d'uso (%)
25
≥75
19
Bibliografia
1. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030.
PloS Med 2006; 3: e442.
2. Progetto mondiale BPCO – Strategia globale per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione della
broncopatia cronica ostruttiva – Aggiornamento 2015. Disponibile on line:
http://www.goldcopd.it/materiale/2015/GOLD_workshop_report_2015.pdf
3. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and
asthma in primary care. Chest 2005; 128: 2099-107.
4. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis.
Eur Resp J 2006; 28: 523-32.
5. L’uso dei Farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2013. Agenzia Italiana del Farmaco – OsMed.
Luglio 2014
6. Capelli O, Rovatti E, Riccomi S et al. Terapie inalatorie nella BPCO. Analisi delle prove di efficacia
disponibili. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;5:1-8.
7. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary
disease – 2007 update. Disponibile on line: http://www.lung.ca/cts-sct/guidelines-lignes_e.php
8. National Institute of Clinical Excellence.Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Management of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care. Update NICE
Clinical Guideline 12 -2010. Disponibile on line: www.nice.org.uk/CG101
9. Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva. Linee guida nazionali di riferimento per la prevenzione e
la terapia. Disponibile on line: www.agenas.it/agenas_pdf/BPCO.pdf
10. American College of Physicians. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive
Pulmonary Disease: a Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians.
Disponibile on line:www.acponline.org/clinical_information/guidelines/guidelines/
11. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su Broncovaleas (salbutamolo)
(27/10/2014). Disponibile on line: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/notainformativa-importante-su-salbutamolo-27102014
12. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su budesonide (28/05/2014).
Disponibile on line: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-informativa-importantesu-budesonide-28052014
13. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su medicinali contenenti
corticosteroidi (08/05/2015). Disponibile on line:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-ema-sui-medicinali-contenenticorticosteroidi-08052015
20
Appendice
Definizione degli indicatori
- spesa lorda: spesa farmaceutica calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo al
pubblico.
- DDD/1000 abitanti die: numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1000 abitanti. È
ottenuto nel seguente modo:
n. totale di DDD consumate nel periodo
(n. di abitanti x giorni nel periodo)/1000
- Costo medio DDD: indica il costo medio di una giornata di terapia (DDD). È calcolato come rapporto
percentuale tra spesa lorda totale e numero complessivo di dosi consumate.
- Prevalenza d’uso: la prevalenza di una determinata condizione in una popolazione è la proporzione di
popolazione che presenta la condizione in un certo intervallo di tempo. La prevalenza d’uso dei farmaci è il
rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) e la popolazione
di riferimento (potenziali utilizzatori) in un precisato periodo di tempo:
prevalenza d′ uso = (n. soggetti che hanno ricevuto il farmaco⁄n. di abitanti ) × 100
- DDD per utilizzatore (DDD/Ut): è un indicatore che esprime il numero medio di giorni di terapia per
utilizzatore. È calcolato come numero di DDD totali consumate in un periodo di tempo sul numero di soggetti
che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) nel periodo:
DDD⁄Ut = n. totale DDD consumate⁄n. utilizzatori
- Proporzione degli utilizzatori sporadici (Ut 1 pr): quota di soggetti (%) con una sola prescrizione sul totale
dei soggetti con almeno una prescrizione in un determinato periodo di tempo (utilizzatori nel periodo).
- Scostamento % dalla media: lo scostamento % dell’area geografica i (ASL) dalla media, relativamente ad
un indicatore X (DDD/1000 abitanti die, Costo medio DDD…), è costruito come:
xi − Media
× 100
Media
dove xi rappresenta l’indicatore calcolato nell’area geografica i (l’ASL) e Media rappresenta la media degli
indicatori calcolati su tutte le ASL.
Fonte dei dati
Sono state utilizzate le seguenti fonti di dati
- IMS Health per le serie storiche dal 2001 al 2014 e per dettaglio su principi attivi, molecole
a brevetto scaduto, dati per ASL
- CFT - Farmadati: per il dettaglio su prodotti in commercio
- Lombardia Informatica: DWH sanitario per il calcolo del dato di prevalenza
Si precisa infine che i dati riguardano la prescrizione farmaceutica convenzionata erogata
attraverso le farmacie aperte al pubblico, con esclusione di quella rendicontata in File F (riferita ad
altre vie di distribuzione).
La numerosità della popolazione residente è quella rilevata dall’ISTAT (www.demo.istat.it).
21
