Articolo originale
IL NUOVO
MODELLO GLIALE
THE NEW GLIAL MODEL
Francesco Amato
Direttore Unita Anestesia e Terapia del Dolore
AO Cosenza
RIASSUNTO
La gestione del dolore clinico resta
una sfida considerevole nella cura
della salute e nella ricerca di base.
Recenti studi hanno identificato
nuove strutture proteiche coinvolte
nel processo di transduzione del dolore,
come i recettori termici Transient
Receptor Potential (TRP) recettori
di potenziale transitorio che sono
dei canali cationici non selettivi.
Il processo flogistico fa abbassare
la soglia di attivazione dei recettori
TRP, che normalmente si attiva
a temperature più elevate della
temperatura corporea.
Studi recenti hanno evidenziato
che i TRPV1 svolgono un ruolo
nell’attivazione diretta della glia
spinale in presenza di dolore nocicettivo,
infiammatorio e neuropatico, mediante
l’attivazione di un potenziale
d’azione responsabile del rilascio
di neurotrasmettitori come
glutammato e CGRP nel corno
dorsale.Il processo così attiva e sostiene
i meccanismi del dolore cronico.
Un maggiore apprezzamento del ruolo
dei vari mediatori o dei meccanismi
che attivano la microglia potrebbe
aiutare a portare nuovi target
terapeutici in futuro e a nuovi
sforzi per migliorare le cure
dei gravi sintomi del dolore cronico.
Parole chiave
Dolore, fibre c, TRP, microglia,
astrociti
SUMMARY
The management of clinical pain
is a major challenge in health care
and basic research.
New protein structures involved in the
transduction of pain such as thermal
receptors “Transient Receptor Potential”
(TRP), receptors of potential transition,
that are non-selective cation channels,
have been identified in recent studies.
The inflammatory process lowers the
threshold for activation of receptors
TRP, which is normally active at
higher body temperatures than the
baseline. Recent studies have shown
that the TRPV1 plays a role in the
activation of the glia cord in the
presence of nociceptive, inflammatory
and neuropathic pain, through the
activation of an action potential
responsible for the release
of neurotransmitters such as glutamate
and CGRP in the dorsal horn.
So, this process activates and supports
the mechanism of chronic pain.
A greater appreciation of the role
of various mediators or mechanisms
that activate microglia could help bring
new therapeutic targets
in the future and new efforts
to improve the treatment
of severe symptoms of chronic pain.
Key words
Pain, C-fibers, TRP, microglia,
astrocytes
Volume 19 Pathos Nro 3, 2012
9
Nonostante i progressi significativi
sulla comprensione dei meccanismi
cellulari e molecolari alla base della
trasduzione sensoriale e nocicettiva,
la gestione del dolore clinico resta una
sfida considerevole nella cura della salute e la ricerca di base. Recenti studi
evidenziano come i terminali delle fibre C presentino un’enorme complessità, molto differente dalla vecchia
idea del semplice terminale libero C
o A delta, del tipo “stimolo-risposta”.
Oggi infatti sappiamo che per ogni
livello di sensazione, è presente uno
specifico sistema di trasduzione.
Si possono distinguere delle fibre C
nocicettive che rispondono agli stimoli nocivi e al calore, altre fibre C,
invece, rispondono agli stimoli chimici, meccanici e termici e sono detti
nocicettori polimodali.1,2 Negli ultimi dieci anni sono state identificate
nuove strutture proteiche coinvolte
nel processo di trasduzione del dolore
come per esempio i recettori termici
Transient Receptor Potential (TRP),
recettori di potenziale transitorio, con
i rispettivi canali ionici.
In particolare sono stati denominati
TRIPV1 e TRIPV2 i recettori che rivelano segnali termici (di calore); “V”
sta ad indicare vanniloide, sostanza
con caratteristiche simile alla capsaicina del peperoncino che li attiva e
recettori TRM8 e TRPA 1 che sono,
invece, correlati agli stimoli freddi.
I TRIP sono espressi soprattutto nei
neuroni amielinici ed è ben riconosciuto che rispondano oltre agli stimoli termici, pressori, osmolari ed
ai feromoni, anche agli stimoli nocicettivi contribuendo alla trasduzione
sensoriale,3 essi infatti sono dei canali
cationici non selettivi.4,5
L’attivazione dei TRIPV1, dopo un
10
impulso, genera delle correnti attive
nel terminale nocicettivo periferico con il risultato di un potenziale
d’azione e conseguente invio d’informazioni al sistema sensoriale.
Recenti scoperte implicano il loro
coinvolgimento nei processi acuti e
cronici della nocicezione.6
In presenza di un dolore acuto così
detto “fisiologico”, solo il 20 per cento della popolazione dei nocicettori
viene attivata; mentre solo durante
un’infiammazione cronica o una lesione tessutale molto forte, che dura
a lungo, abbiamo un’attivazione del
100 per cento. Sono gli stimoli termici, chimici o meccanici ad attivare le vie dei canali ionici recettoriali
(nocicettori), i quali definiscono la
sensazione da una piccola alterazione
sino al proprio e vero dolore. Durante
una flogosi o una lesione nervosa, la
liberazione di sostanze lungo i terminali periferici provoca evidenti modificazioni, strutturali e/o funzionali.
Queste modificazioni sono dovute al
rilascio di idrogenioni che realizzano
uno strato di acidosi locale con riduzione del pH dei tessuti circostanti. A
questo accumulo di H+ si accompagna quello delle sostanze provenienti
dalle cellule danneggiate (K+, ATP,
metaboliti dell’ac. Arachidonico, così
come delle COX2, PGE2, come anche di neurotrasmettitori delle fibre
C (SP, CGRP), o di sostanze modulatrici delle cellule della GLIA (NGF,
GDNF) o sostanze, come la bradichina (BK) provenienti da cellule
vascolari danneggiate. Sia nel caso
della nocicezione senza flogosi che
in quella associata all’infiammazione,
questi ligandi attivano i loro specifici
recettori, con il risultato finale di una
Figura 1
La microglia (10% delle cellule gliali) normalmente si trova in una condizione “silente”
ma può essere attivata dagli stimoli nocicettivi
Volume 19 Pathos Nro 3, 2012
depolarizzazione intracellulare che
produce veloci PdA (potenziali di
azione) che camminano lungo le
membrane dell’afferente primario,
raggiungendo i nuoroni del corno
posteriore.4,5 Il processo flogistico fa
abbassare la soglia di attivazione dei
recettori TRIPV, che normalmente si
attiva a temperature più elevate della
T corporea.
Questa sollecitazione è alla base della
sensibilizzazione periferica caratterizzata da un’aumentata attività recettoriale (firing), con la conseguente aumentata risposta a stimoli sopra soglia
(nocivi), e ridotta soglia per gli stimoli termici e meccanici. Come risultato dell’azione infiammatoria locale
sui neuroni sensoriali ad alta soglia si
assiste all’iperattività di molecole di
trasduzione (TRIPV1, TRIPA 1, canali sadici), che induce un’aumentata
sensibilizzazione ed eccitabilità dei
nocicettori, definendo e sostenendo
le diverse intensità di dolore.7
Sia nel campo del dolore nocicettivo che nel dolore neuropatico una
condizione infiammatoria, che in
quest’ultimo caso sarebbe nella sede
del danno nervoso, innescherebbe a
sua volta una cascata di eventi a livello
locale come l’aumento della perfusione e della permeabilità capillare e attivazione delle cellule immunitarie.8,9
Il focolaio infiammatorio, inoltre,
innescherebbe altri eventi a distanza
come l’attivazione della glia, che svolgerebbe un ruolo patogenetico, specie
a livello del sistema nervoso centrale,
in particolare nel corno dorsale del
midollo spinale. Studi recenti hanno
evidenziato che i TRIPV1, i canali cationici non selettivi, svolgano un ruolo nell’attivazione della glia spinale
in presenza di dolore nocicettivo, in-
fiammatorio e neuropatico mediante
l’attivazione di un potenziale d’azione
responsabile del rilascio di neurotrasmettitori come glutammato e CGRP
nel corno dorsale, attivando così direttamente le cellule gliali.10 A livello
del sistema nervoso centrale, in particolare nel corno dorsale del midollo
spinale, le cellule gliali rappresentano
dal 70 al 90 per cento delle cellule,
per cui i neuroni veri e propri sarebbero soltanto il 10-30 per cento.11,12
Frammiste ai neuroni le cellule gliali sono di due tipi: la microglia e la
macroglia.
La microglia (10 per cento delle cellule gliali) è costituita da macrofagi e
normalmente si trova in una condizione “silente” ma può essere attivata
dagli stimoli nocicettivi che si propagano lungo le fibre C, modificando
la sua morfologia (ipertrofia cellulare
e un rispettivo aumento di numero
fino a 2-4 volte nel corno dorsale del
midollo spinale) e le sue funzioni.13,14
La macroglia nel sistema nervoso
centrale comprende gli astrociti, gli
ologodentrociti e le cellule ependimali e nel sistema nervoso periferico le
cellule di Schwann e le cellule gliali
satelliti. Normalmente inerte quando
la microglia viene attivata da sostanze
liberate dai terminali centrali delle fibre C, a sua volta inizia a produrre le
citochine (interleuchine 1 beta e interleuchina 6) che sono sostanze sia
pro-infiammatorie, sia in grado di aumentare la trasmissione sinaptica eccitatoria del corno dorsale del midollo spinale con un effetto allodinicoiperalgico. Questo meccanismo è stato ben delineato in recenti studi che
hanno evidenziato, in presenza di una
lesione nervosa a livello dei neuroni
Figura 2
La sensibilizzazione della microglia determina la produzione di TNF-alfa, attivando
JNK negli astrociti, che a sua volta produce le chemochinine (CCL2) responsabili
dell’attivazione dei recettori NMDA
Volume 19 Pathos Nro 3, 2012
11
sensoriali primari, la loro produzione
di chemochinine (CX3CL1, CCL2)
che attivano la microglia a livello del
midollo spinale.15 I recettori delle
chemochinine (CX3CR1 e CCR2)
presenti sulle cellule microgliari spinali, attivati dai rispettivi ligandi, inducono la p38 che determina:
- produzione di citochinine proinfiammatorie e fattori di crescita, e
la conseguente sensibilizzazione dei
neuroni del corno dorsale (sensibilizzazione centrale);
- produzione di TNF-alfa, che attiva
JNK negli astrociti, il quale produce
le chemochinine (CCL2) responsabili dell’attivazione dei recettori
NMDA.16
Il processo così attiva e sostiene i
pathway del dolore cronico come si
evidenzia dalle Figure 1 e 2. In particolare, le CCL2 inducono rapidamente una sensibilizzazione centrale,
aumentando l’attività dei recettori
NMDA a livello del corno dorsale.
Le disfunzioni del sistema nervoso,
che inducono sensibilizzazione centrale, sono associate a molti tipi di
lesioni delle fibre nervose come un
trauma, la compressione dei nervi,
l’infiammazione e l’infezione o possono essere una conseguenza di malattie
neurodegenerative (e. g. diabete, sclerosi multipla), l’infiltrazione di masse
tumorali, gli interventi chirurgici, ma
anche come effetti collaterali del trattamento farmacologico (per esempio
la chemioterapia, la terapia antiretrovirale). Come si è ampiamente
discusso, le cellule gliali del midollo
spinale, come microglia e astrociti,
svolgono un ruolo critico nella induzione e nel mantenimento del dolore
cronico rilasciando neuromodulatori
potenti come le citochine pro-infiam-
12
matorie e chemochine quali CCL2
(MCP-1) e CX3CL1 (frattalchina).
Sembra però che vi siano altri percorsi per attivare la microglia. In questi
percorsi si stanno identificando altri
mediatori di segnalazione e/o recettori che includono, oltre alla frattalchina, l’interferone-gamma, chemoattractant monociti proteina-1, TLR4,
e P2X4.16,17
Lo sviluppo e l’efficacia delle strategie
terapeutiche richiede comunque una
maggiore conoscenza dei meccanismi
cellulari e molecolari alla base della
patogenesi dei disordini cronici causati da una diretta conseguenza di una
lesione o di una “sofferenza” di quelle
strutture del sistema nervoso che normalmente producono “segnali”.18
L’approfondimento sul ruolo delle
chemochine a livello neuronale-gliale
e delle loro interazioni dopo la lesione del nervo permetterà di identificare nuovi bersagli come gli antagonisti
recettoriali ad ampio raggio per l’intervento terapeutico del dolore neuropatico. Un maggiore apprezzamento del ruolo dei vari mediatori o dei
percorsi che attivano la microglia potrebbe aiutare a portare nuovi target
terapeutici in futuro e a nuovi sforzi
per migliorare i gravi sintomi del dolore cronico.
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