Gli inibitori della
pompa protonica (PPI)
Università
Università degli Studi di Cagliari
Facoltà
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze “Bernard B. Brodie”
Brodie”
ASL8 CAGLIARI
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
Gli inibitori della pompa protonica sono diventati farmaci di scelta nel trattamento
dell’esofagite da reflusso e dell’ulcera peptica, per la loro capacità di inibire quasi
completamente la secrezione acida.
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Cellula
parietale
Gastrica
La secrezione gastrica
Gastrina
Via Ca++
dipendente
Istamina
+
+
Recettore H2
Recettore
muscarinico M3
Acetilcolina
Via AMPc
dipendente
Recettore CGK2
K+
H+ K+
ATPasi
H+
ClAcido (HCL)
Canalicolo Secretorio
Lume Gastrico
La secrezione gastrica acida è un processo continuo e complesso, controllato da
molteplici fattori centrali (nervosi) e periferici (endocrini e paracrini). Ciascun
fattore contribuisce all’evento fisiologico finale comune, la secrezione di H+
(protoni) dalle cellule parietali, localizzate nel corpo e nel fondo dello stomaco.
Alcuni mediatori chimici nervosi (acetilcolina), paracrini (istamina) ed endocrini
(gastrina) influenzano le funzioni della cellula parietale gastrica.
La pompa protonica H+, K+ - ATPasi è una molecola situata sulla superficie
luminale della cellula parietale gastrica che in risposta a questi stimoli, è
responsabile della secrezione. La pompa genera il più ampio gradiente ionico nei
vertebrati, partendo da un pH intracellulare di circa 7,3 e realizzando un pH
intracanalicolare – il sito anatomico dove vengono riversati i protoni prima di
raggiungere il lume gastrico - di circa 0,8.
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Meccanismo d’azione
Cellula
parietale
Gastrica
Via AMPc
dipendente
Inibitori di
pompa
protonica IPP
H+ K+
ATPasi
-
H+
ClAcido (HCL)
Canalicolo Secretorio
Lume Gastrico
Con il termine “inibitori della pompa protonica” si indicano varie molecole che
presentano una struttura chimica molto simile ed agiscono con lo stesso
meccanismo. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo e
pantoprazolo sono “profarmaci” e non agiscono in quanto tali ma richiedono una
modifica della loro struttura chimica con una attivazione che avviene in ambiente
acido.
Questi agenti raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo basi
deboli si accumulano nei canalicoli secretori (che hanno ambiente molto acido)
dove sono attivati mediante un processo catalitico mediato dai protoni, che porta
alla formazione di una forma attivata.
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segue meccanismo d’azione
MeO
MeO
Me
Me
Me
Me
N
N
S
N
O
S
H+
N
N
N
MeO
H
PPI
OMe
PPI attivato
(forma protonata – sulfenamide)
Pompa protonica
H+ K+ ATPasi
inattivata
Pompa protonica
H+ K+ ATPasi
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Cagliari, ASL8
Questa forma reagisce mediante un legame covalente con alcuni gruppi chimici
della pompa protonica. Il processo è irreversibile, perché il legame chimico che si
è venuto a formare tra il farmaco e la pompa protonica è molto forte. La
secrezione acida riprende solo dopo che nuove molecole della pompa sono
inserite nella membrana luminale. Dal momento che il legame dei metaboliti attivi
dei farmaci alla pompa è irreversibile, l’inibizione della secrezione gastrica acida
durerà per 24-48 ore e più finché non vengono sintetizzati nuovi enzimi. La
durata d’azione di questi farmaci, quindi, non è correlabile direttamente alla loro
emivita plasmatica.
Se somministrati alla dose sufficiente (per es., 20 mg di omeprazolo al giorno
per 7 giorni), la produzione giornaliera di acido può essere inibita di oltre il 95%.
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Farmacocinetica
Gli IPP sono composti acido labili
Devono essere somministrati subito prima o
durante i pasti
Le formulazioni orali sono gastroprotette
Non devono essere spezzate
Sono assorbiti rapidamente
Legati largamente alle proteine
Metabolizzati dal sistema P450 epatico
(inibitori - substrati)
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Gli inibitori della pompa sono composti acido-labili. Le formulazioni orali (a
rilascio ritardato) sono composte da granuli gastroprotetti racchiusi in una
capsula di gelatina (omeprazolo e lansoprazolo) o da compresse gastroprotette
(pantoprazolo, rabeprazolo). I granuli si dissolvono solo a pH alcalino,
prevenendo in tal modo l’inattivazione dei farmaci da parte del succo acido
dell’esofago e dello stomaco. Ciò significa che le compresse non devono essere
spezzate prima dell’assunzione. I farmaci dovrebbero essere somministrati
durante o subito prima dei pasti, dal momento che il cibo stimola la secrezione
acida da parte delle cellule parietali. Dal momento che non tutte le pompe o le
cellule parietali sono funzionanti allo stesso tempo, possono essere necessarie
diverse somministrazioni del farmaco al fine di ridurre al massimo la secrezione
acida. La contemporanea somministrazione di altri farmaci acido-soppressivi,
come gli antagonisti dei recettori H2, può diminuire l’efficacia degli inibitori della
pompa protonica
I farmaci vengono assorbiti rapidamente e dopo 30 minuti sono già presenti nel
torrente ematico. I farmaci sono metabolizzati prevalentemente a livello epatico e
sono escreti con le feci e con le urine.
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Interazioni farmacologiche
Possono ridurre o aumentare l'assorbimento di
farmaci la cui biodisponibilità è pH-dipendente
(ad es., ketoconazolo, itraconazolo).
Come inibitori di alcuni enzimi del P450 (in
particolare le isoforme 2C19 e 3A4) epatico
possono ridurre la clearance di altri farmaci
come:
Benzodiazepine →Aumento effetti
benzodiazepine: sedazione…
Warfarin→ Rischio di sanguinamento
Fenitoina→Farmacologia
tossicit
à
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Cagliari, ASL8
Gli inibitori della pompa protonica possono influire sull’assorbimento di alcuni
farmaci per il cambiamento che comportano sull’acidità gastrica.
Gli IPP inibiscono l’attività di alcuni enzimi del sistema del citocromo P450
epatico e pertanto possono ridurre la clearance di altri farmaci. Alcuni farmaci
poco maneggevoli posso quindi richiedere cautela durante l’uso con IPP. Il
metotrexate per esempio può interagire l’omeprazolo che ne aumenta i livelli
plasmati. Per questo motivo in genere si consiglia di sospendere l’assunzione di
omeprazolo durante la terapia con metotrexate.
Il pantoprazolo può far risultare positivi i test urinari di screening per la presenza
di tetraidrocannibinolo per interferenza con il test. In questi casi è importante
tener conto quando si prescriva il farmaco a sportivi agonisti.
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Indicazioni Italia
Eradicazione di Helicobacter pylori
Ulcera duodenale
Ulcera gastrica
Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD)
Trattamento e prevenzione delle ulcere
gastriche benigne e delle ulcere duodenali
associate all’uso di FANS (non per tutti)
Trattamento della dispepsia funzionale non
ulcerosa (non per tutti)
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Non tutte e indicazioni riportate in figura sono applicabili ai singoli farmaci, in
particolare il trattamento dell’ulcera da FANS non è presente per tutte le
specialità.
Secondo la nota 1 AIFA una protezione con IPP durante terapia con FANS è
indicata purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
• storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con
terapia eradicante
• concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
• oltre 75 anni di età
Il trattamento della terapia eradicante per l’Helicobacter deve essere intrapreso
nei pazienti con ulcera peptica, allo scopo di ridurre le recidive di ulcera
duodenale e gastrica causate da questo microrganismo
Per il trattamento della GERD il dosaggio e le indicazioni variano a seconda del
grado di malattia (lieve, moderata o grave) e dei sintomi correlati (ad es., pirosi,
rigurgito acido, disfagia)
Il trattamento della dispepsia funzionale non ulcerosa con IPP non è rimborsata
dal SSN (Nota AIFA 48), poiché “Non ci sono prove convincenti di efficacia del
trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa”
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Controindicazioni
In presenza di alcuni sintomi allarmanti (es.
significativa perdita di peso non intenzionale,
vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o
melena) e quando si sospetta o è confermata la
presenza di un'ulcera gastrica, la natura
maligna dell'ulcera deve essere esclusa in
quanto la risposta sintomatica alla terapia
potrebbe ritardare una corretta diagnosi.
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I farmaci antiulcera possono mascherare forme precoci di cancro gastrico. In
pazienti sopra i 45 anni, specie in presenza di altri indici di rischio (età avanzata,
fumo, anemia, melena, disfagia, perdita di peso, persistenza dei disturbi e
recrudescenza) è raccomandabile una esofagogastroduodenoscopia (EGDS)
prima che venga iniziato qualunque trattamento antisecretivo. Una indagine
diagnostica può evitare i ritardi di diagnosi di malattia organica in particolare dei
tumori. Egualmente opportuna è l’indagine diagnostica prima di prescrivere
antisecretori long-term per qualunque sintomatologia severa, resistente al
trattamento o recidivante dopo cicli di 4-6 settimane.
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Profilo delle Reazioni Avverse
Comuni 1/100:
Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea
Gastrointestinale: diarrea, costipazione,
dolore addominale, nausea/vomito e
flatulenza
Non comuni 1/1000 :
Sistema nervoso centrale e periferico:
capogiri, parestesia, sonnolenza, insonnia e
vertigini
Epatici: ↑ dei valori degli enzimi epatici
Cute: rash e/o prurito. Orticaria
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I farmaci inibitori di pompa sono generalmente ben tollerati. L’ipergastrinemia
(>500 ng/l) si osserva in circa il 5 – 10% dei pazienti trattati con omeprazolo. La
gastrina è un fattore trofico per le cellule epiteliali ed è in teoria possibile il rischio
che l’aumento della gastrina possa favorire la crescita di differenti tipi di tumore
del tratto gastrointestinale. Esistono dati discordanti sul rischio e sulle
implicazioni cliniche dell’iperplasia ECL (delle cellule simili alle enterocromaffini
che secernono gastrina) nei pazienti trattati a lungo termine con IPP. Questi
farmaci sono usati ormai da oltre 15 anni in tutto il mondo e tuttavia non sono
emerse nuove importanti informazioni riguardo alla loro sicurezza.
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References
Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia
10/ed J. G. Hardman, L. E. Limbird, A. Goodman Gilman.
Curatore edizione italiana: C. Sirtori, F. Celotti, G. Folco, G.
Franceschini, S. Govoni
Micromedex® Healthcare Series: Thomson Micromedex,
Greenwood Village, Colorado (Edition expires Vol. 122 expires
123 expires 3/2005)
National Library of Medicine, PubMED
BMJ 1998, Proton pump inhibitors may mask early gastric
S M Griffin and S A Raimes
Are proton pump inhibitors the first choice for acute treatment of
gastric ulcers? A meta analysis of randomized clinical trials M Salas, A
Ward, J Caro
BMC Gastroenterology 2002
Ultima revisione: Febbraio 2005
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Cagliari, ASL8
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