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Scheda 1 - Inibitori di Pompa Protonica
Gli inibitori di pompa protonica (IPP) sono farmaci la cui prescrivibilità con rimborso a carico del SSN, in
Italia, è regolamentata dalla Nota AIFA 1, per la prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei e nei
pazienti in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi, e dalla Nota 48, per il trattamento di malattie acido
correlate. Tuttavia, l’evidenza consolidata dell’efficacia di tali farmaci sul controllo dei sintomi ed il loro profilo
di sicurezza (che ne ha garantito la buona tollerabilità nel breve termine) hanno portato ad un ampio utilizzo
degli IPP anche per indicazioni non registrate o non in linea con i criteri di prescrivibilità in SSN definiti dalle
due già citate Note.
In Italia, gli inibitori di pompa sono tra i farmaci più utilizzati ed il loro consumo, in costante aumento, è più
che raddoppiato negli ultimi 8 anni, passando da 37 DDD/1000 ab nel 2007 a 77,9 DDD/1000 ab nel 2015 i
e, sebbene la Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sia aumentata dal 4,5% del 2004 al 15,5% del
2014 e sempre più frequentemente siano diagnosticate manifestazioni extraesofagee della MRGE (quali
tosse cronica e dolore toracico), la prescrizione di tali farmaci è risultata superiore a quanto stimabile in base
alla frequenza delle patologie per le quali essi sono indicati ii; alcune indagini suggeriscono che circa il 46%
dei pazienti in terapia con PPI non rientrino nei criteri di rimborsabilità previsti dalla Nota 1 e Nota 48 iii.
Nota AIFA 1§
La prescrizione a carico del SSN è limitata:
Gastroprotettori:
-misoprostolo
-esomeprazolo
-lansoprazolo
-omeprazolo
-pantoprazolo
-misoprostolo +
- diclofenac *
alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore:
in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non steroidei
in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia
eradicante
concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
età avanzata
* La prescrizione dell’associazione misoprostolo + diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 66
§ La Nota AIFA 1 non prevede la rimborsabilità dei farmaci a base di rabeprazolo e di pantoprazolo 40 mg poiché tali specialità non presentano in
scheda tecnica l’indicazione per la gastroprotezione da FANS/ASA
Nota AIFA 48
Farmaci antiulcera:
Anti H2:
- cimetidina
- famotidina
- nizatidina
- ranitidina
- roxatidina,
Inibitori di pompa:
- esomeprazolo
- lansoprazolo
- omeprazolo
- pantoprazolo
- rabeprazolo
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti
condizioni:
- durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane):

ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp)

per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci
eradicanti l’infezione

ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio)

malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo
episodio)
- durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno:

sindrome di Zollinger-Ellison

ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante

malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante)
Possibili aree di inappropriatezza
Nel tempo sono state evidenziate possibili aree di inappropriatezza relative all’uso ormai allargato dei IPP:
 allo stato attuale, non esistono evidenze sufficienti per raccomandare l’uso degli inibitori di pompa
per la prevenzione primaria del danno gastrointestinale da cortisonici o anticoagulanti orali iv, se non
quando associati a FANS;
 la somministrazione spesso effettuata a scopo preventivo nei pazienti in terapia con bifosfonati non
è supportata da dati di letteratura che attestino una sua efficacia in tali condizioni v ; episodi di
dispepsia ed esofagiti eventualmente associati al trattamento con bifosfonati risultano piuttosto
ridotti da una corretta postura del paziente dopo l’assunzione o privilegiando le formulazioni a
somministrazione settimanale. L’utilizzo di IPP, di converso, determinando un innalzamento del pH
gastrico potrebbe interferire con l’assorbimento dei bifosfonati, farmaci che, per la loro struttura di
molecole acide, andrebbero asssunte a stomaco vuoto e lontano da farmaci antiacidi
 La profilassi dell’ulcera da stress risulta raccomandata nei pazienti ad alto rischio ricoverati in Unità
Terapia Intensiva (UTI) (e in questo caso i farmaci anti H2 rappresentano la terapia di elezione, in
quanto attualmente non esistono evidenze di superiorità degli IPP a fronte di maggiori rischi o
complicazioni associati ad un uso di questi ultimi nelle terapie a lungo termine), mentre non trova
indicazione nei pazienti ricoverati non UTI stante la rarità dei sanguinamenti gastrointestinali in
ambito ospedaliero ed il numero di casi da trattare per prevenire un solo evento non giustifica l’uso
routinario degli inibitori di pompa nei pazienti non critici vi.
Potenziali rischi correlati all’uso prolungato di IPP
L’uso a lungo termine degli IPP, anche sulla base di un’ampia sicurezza percepita, è diventato molto diffuso,
tuttavia, nonostante il loro uso non provochi importanti effetti collaterali soprattutto nel breve termine, stanno
emergendo evidenze che, sebbene derivanti da studi osservazionali, associano l’uso di IPP nel lungo
termine con un aumento degli eventi cardiovascolari (al momento le evidenze in letteratura in merito sono
controverse), di fratture ed infezioni. In particolare:
1. l’incremento del rischio di frattura da fragilità vii nei pazienti in terapia con IPP rispetto ai soggetti non in
trattamento è emerso da studi osservazionali, i quali, sebbene a tutt’oggi non forniscano risultati univoci a
causa della diversità delle popolazioni analizzate, concordano nel rilevare un aumento del rischio relativo
di fratture vertebrali (+30%-70%) e di quelle del femore (+40% -50%) soprattutto nella popolazione
anzianaviii.
2. La modifica del pH gastrico può alterare gli equilibri quali-quantitativi della flora batterica ed è stata
pertanto indicata quale possibile legame patogenetico con l’incrementato rischio di infezioni: nei soggetti
trattati con IPP, studi osservazionali caso – controllo hanno riportato un incremento del rischio relativo del
27% di polmonite ix (sia ospedaliera che extra-ospedaliera) in pazienti trattati con Inibitori di pompa
rispetto ai non trattati (un aumento analogo è stato osservato anche coi pazienti in terapia con anti H2).
L’impiego protratto di IPP è risultato inoltre correlato all’aumento del rischio di contrarre infezioni
intestinalix da Salmonella e Campylobacter jejuni (rispettivamente 6 e 8 volte superiore ai non trattati),
Clostridium difficile (3 volte maggiore rispetto ai pazienti non trattati) xi.
3. Diversi studi hanno evidenziato che la soppressione acida può indurre un calo dell’assorbimento della
vitamina B12 la quale, nel caso di uso protratto di IPP, può esitare in una riduzione dei livelli plasmatici,
soprattutto nei pazienti anziani già a rischio di carenza di cianocobalaminaxii.
Sebbene basati su studi osservazionali, questi riscontri suggeriscono un uso cauto degli inibitori di pompa,
soprattutto nei pazienti anziani già in terapia con antibiotici e nei soggetti per i quali sia previsto un soggiorno
in aree dove di per sé il rischio di infezione è più elevato.
Eventuali rischi da interazione
L’efficacia dei farmaci viene, di norma, testata in condizioni di pH gastrico fisiologico, ma l’uso di IPP
aumentando il pH può modificare l’assorbimento, l’attivazione, l’eliminazione e di conseguenza l’efficacia di
un medicinale.
La letteratura riporta differenti potenzialità di interazione farmacologica per i diversi IPP: per il pantoprazolo
viene indicato, in generale, il minore potenziale d’interazione all’interno della classe, mentre omeprazolo ed
esomeprazolo parrebbero interagire in particolare con clopidogrel in misura maggiore rispetto a rabeprazolo,
lansoprazolo e pantoprazolo sodico xiii
ATS della Val Padana
Stime costo-terapia
Dal 2012 tutte le molecole della classe degli IIP hanno perduto la copertura brevettuale e, di conseguenza,
sono disponibili sul mercato a prezzi inferiori al passato; tuttavia permangono evidenti differenze dei costi
terapia tra le singole molecole (figura 1)
Figura 1 – Costo terapia mese* IPP
€ 18,00
€ 16,41
€ 15,64
€ 15,00
€ 13,24
€ 12,62
€ 12,06
€ 12,64
€ 12,00
€ 8,27
€ 9,00
€ 6,62
€ 8,44
€ 6,88
€ 6,00
€ 3,00
€-
10 mg 20 mg 10 mg 20 mg 15 mg 30 mg 20 mg 40 mg 20 mg 40 mg
omeprazolo
rabeprazolo
lansoprazolo
pantoprazolo
esomeprazolo
*Prezzi da banca Farmadati agg. Nov. 2016 e costi calcolati secondo le dosi previste dalle DDD per mese terapia di 30 gg
Conclusioni
Dati derivanti da trial clinici controllati e randomizzati hanno evidenziato che non esistono differenze
significative di efficacia tra i diversi inibitori di pompa, quando utilizzati a dosi equivalenti e per le condizioni
cliniche previste dalle Note AIFA 1 e 48xiv.
Ricordando che l’uso inappropriato di tali farmaci può comportare una sequela di eventi avversi ed un
aumento della spesa sanitaria legato sia ai costi diretti (derivanti dal costo del farmaco stesso) che a quelli
indiretti, diventa sempre più di fondamentale importanza evitare possibili usi inappropriati degli IPP, al fine di
razionalizzarne la prescrizione e di non esporre i pazienti ad inutili rischi, ottimizzando, nel contempo,
l’impiego di risorse economiche.
Indicatori regionali
Si riportano di seguito gli indicatori (di competenza sia territoriale che ospedaliera) individuati da Regione
Lombardia ed i valori attesi per il 2017, confrontandoli con i dati del 1°semestre 2016.
Indicatore
Percentuale di pazienti in trattamento con IPP sul totale della
popolazione*
Spesa pro-capite
N.DDD di IPP consumate in ospedale totale di soggetti dimessi
Obiettivo 2017
Situazione al 1°sem 2016
16%
17,08%
12,5€
10
17,4€
-
*Per i pazienti in trattamento con IPP si intendono soggetti con età superiore o uguale a 18 anni con la prescrizione di almeno una confezione di
IPP in Nota 1 o 48 rapportati alla popolazione con età superiore o uguale a 18 anni.
i
Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco,
2016.
ii Heidelbasugh JJ et al. Overutilization of proton pump inhibitors: what the clinician needs to know. The Adv Gastroenterol 2012; 5: 219-32
iii Ladd AM et al. Potential costs of inappropriate use of proton pump inhibitors. Am J Med Sci. 2014; 347:446-51
iv Conn HO et al. Corticosteroid et peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Internal Med 1994; 236:619-32
v Wells GA et al. Alendronate for primary and secondary prevention of ostoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2008; 1: CD001155.
vi Reimer C. Safety of long-term PPI therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27: 443-54
vii Maestri E et al. Inibitori di pompa protonica. Poche conoscenze per un impiego molto diffuso. Pacchetti Informativi sui farmaci 2012; 1: 1-4.
viii CHMP Pharmacovigilance Working Party (PhVWP). PhVWP Monthly report on safety concerns, guidelines and general matters. March 2012 –
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ix Chun-Sick Eom et Al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183:310-9.
x Bavishi C et al. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther
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xii Kapadia A et al. Potential Adverse Effects on Proton pump Inhibitors in the elderly. Clinical Geriatric 2010;July/August:24-31;
xiiiCommissione Tecnica Regionale farmaci. Linee di indirizzo regionale per l’impiego degli Inibitori di Pompa protonica. Regione Veneto, Allegato
A al decreto n. 83/2015.
xiv Kirchheiner J et al. Relative potency of proton pump inhibitors – comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009;65: 19-31.
ATS della Val Padana