MHC geni e proteine

Corso di Immunologia e Immunopatologia - II anno
Lezione 19/03/2012
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HLA – MHC: struttura e funzioni.
Il materiale presente in questo documento viene distribuito
esclusivamente ad uso interno e per scopi didattici.
cippiskype
LE MOLECOLE CHE LEGANO L’ANTIGENE:
L’MHC
LE MOLECOLE CHE LEGANO L’ANTIGENE

Un pochino di storia….
COMPLESSO MAGGIORE DI
ISTOCOMPATIBILITA’
• 1930 Gorer: scopre l’Antigene II,
responsabile del rigettto dei trapianti nei topi.
• 1948 Snell: scopre i geni H-2 (MHC) utilizzando
topi inbred.
THE CONCEPT OF HISTOCOMPATIBILITY
Gorer 1930-1950
Snell (premio Nobel 1980)
Donor
Syngeneic recipient
Allogeneic recipient
La scoperta
dell’istocompatibilità,
del sistema MHC
e della presentazione
dell’antigene.
ds
Q
Il sistema MHC e presentazione dell’Antigene.
Ogni linfocita T riconosce un peptide associato
con una singola molecola “self” MHC.
Il modello di Zinkernagel-Doherty
I linfociti T citotossici riconoscono sia
l’antigene virale sia l’MHC di classe I
Virus peptide
Mouse
MHC class I
on target
cells
H-2Kk
Host type
H-2Kd
Different type
L’ESPERIMENTO DI DOHERTY E ZINKERNAGEL:
(A)
(A)
(A)
(B)
PREMIO NOBEL 1996
«THE MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)
The most important region in the vertebrate genoma
with respect to infection and autoimmunity»
GENE MAP OF HUMAN MHC
2003
7.6 Mb
421 Loci
60% espressi
Organizzazione generale del sistema MHC nel topo e nell’uomo.
IL COMPLESSO MHC DELL’UOMO
IL COMPLESSO MHC DELL’UOMO
IL COMPLESSO MHC DELL’UOMO:HLA
IL complesso MHC dell’uomo è l’HLA
e mappa sul braccio corto del cromosoma 6
Nell’ HLA sono espresse molecole che codificano per:
MHC di classe I
classiche e non-classiche
IA: HLA-A
IB: HLA-E
HLA-B
HLA-F
HLA-C
HLA-G
II
HLA-DP
HLA-DQ
HLA-DR
etc.
III
C2
C4
Factor B
TNF, LT
MHC I-relate
IC MICA, MICB, ULBPs
geni presenti sul cromosoma 6
ID la famiglia del CD1
geni presenti sul cromosoma 1
Espressione delle proteine MHC.
Nomenclatura utilizzata per l’MHC.
Nomenclatura utilizzata per l’MHC: aplotipi
Modalità di trasmissione dei geni MHC.
L’eterozigosi incrementa il numero delle diverse proteine MHC
sulla superficie cellulare (Codominanza).
I geni MHC coinvolti nella risposta immunitaria sono
principalmente di Classe I e di Classe II.
Classe IA, IB, IC e ID
Sulle membrane delle cellule sono espresse numerosissime
molecole HLA di classe I
Sono codificate da numerosi geni (loci) contenuti nel complesso
HLA (classe IA e IB) o da geni localizzati alla periferia dell’HLA
(classe IC) o sparsi nel genoma (classe ID)
Pur essendo molto simili, ogni gene codifica una proteina un po’
diversa.
Molecole MHC, classe IA:
Sono codificate da tre loci genici localizzati dentro l'HLA,
i loci A, B, e C
B C
Questi 3 loci sono altamente polimorfici
A
Molecole MHC, classe IA:
Sono espresse da tutte le cellule nucleate
ma sono poco espresse dalle cellule del tessuto nervoso,
delle ghiandole endocrine, dei muscoli e dagli spermatozoi
L'espressione di queste molecole e' regolata da fattori
tissutali e da citochine:
IFN-/bIFN-gTNF-TNF-b
Molecole MHC, classe IB:
HLA-E, -G, -F : limitata variabilità allelica
B C EA G F
HLA-E: 6 alleli, scarsamente espressi; espressi sul
trofoblasto e riconosciuti dalle cellule NK T e dalle cellule NK.
HLA-F: monomorfica, espressa dai linfociti B; nella tasca
presenta Ag oligosaccaridici
HLA-G: 14 alleli, espressi sul trofoblasto fetale e sulla
placenta: Interfaccia madre-feto, limitato repertorio di
peptidi. Interagiscono con le cellule NK.
IL COMPLESSO MHC DELL’UOMO: HLA
Molecole MHC, classe IC:
Molecole MHC, classe IC:
Sono codificate da geni vicini al HLA e segnalano lo
STRESS della cellula!
MIC-A > MIC-B, polimorfici
espresse dalle cellule “stressate”, alterate, infette da
batteri o virus, tumorali, riconosciute dalle cellule NK
e dai linfociti T CD8
ULBPs (1-6) espressi da cellule trasformate ed infettate
e riconosciuti dalle cellule NK e dai linfociti T CD8
Molecole MHC, classe ID:
CD1: CD1A, CD1B, CD1C, CD1D e CD1E: associano
nella tasca Ag glicolipidici e li presentano ai linfociti T
Presentano lipidi e lipopeptidi tipici del micobatterio
della tubercolosi
Le cellule dendritiche ed i macrofagi presentano
i lipidi legati al CD1 ai linfociti T
I GENI CD1 NELL’UOMO
HLA classe II
……………………………………………………………………………...
B C EA G F
DP DO DM DQ DR
HLA classe ll
……………………………………………………………………………...
B C EA G F
DPA1 DPB DPA2
DMA DMB
DOA
DQB DQA DRA DRB1 DRB3
DOB
l__________________________l
NOMI DEI GENI HLA CLASSE II
Nome
Caratteristiche molecolari
HLA-DQA
-catena DQ
HLA-DQB
b-catena DQ
HLA-DOA
-catena DO
HLA-DOB
b-catena DO
HLA-DMA
-catena DM
HLA-DMB
b-catena DM
HLA-DPA
-catena DP
HLA-DPB
b-catena DP
HLA-DRA
-catena DR
HLA-DRB1
b -catena DR
HLA-DRB3
b -catena DR
La Nomenclatura
------------------
e cio' che indica
------------------------------------------
HLA
la regione HLA ed il prefisso di un gene
HLA
HLA-DRB1
un particolare locus HLA, l'esempio è il
DRB1 che codifica una delle catene b
di DR


HLA-DRB1*13

uno specifico allele, il 13, del gene
della catena b di DR
Struttura molecolare delle molecole
MHC di classe I e di classe II.
Domini distali
di membrana
Domini prossimali
di membrana
(struttura Ig-”like”)
Segmento
trans-membrana
Coda citoplasmatica
38
Struttura molecolare delle
molecole MHC di classe I.
39
Struttura molecolare delle
molecole MHC di classe II.
40
Interazione delle molecole MHC con il peptide antigenico,
con il TCR e con i co-recettori CD4 e CD8.
41
Tasche molecolari del peptide.
L’MHC class II accommoda
L’MHC class I accommoda
peptidi > 13 aminoacidi
peptidi di 8-10 aminoacidi
42
Struttura molecolare delle molecole MHC:
epitopi ed agretopi dei peptidi.
43
I peptidi si legano all’MHC attraverso i siti “ancora”.
44
I peptidi si legano all’MHC attraverso i siti “ancora”.
45
I peptidi si legano all’MHC attraverso i siti “ancora”.
46
I geni MHC di classe I.
I geni MHC di
classe II.
Il polimorfismo delle proteine MHC è concentrato in regioni
della molecola che interagiscono con il peptide antigenico.
49
HLA Class
Classe I
Classe I
Classe I
Classe I
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Classe II
Loci HLA- (geni)
Tipizzati di routine?
HLA-A
SI
HLA-B
SI
HLA-C
SI
HLA-E-F-G-H-J-K-L
HLA-DRA
HLA-DRB1
SI
HLA-DRB2
HLA-DRB3
SI
HLA-DQA
non routine
HLA-DQB1
SI
HLA-DOB - DMA - DMB
HLA-DPA
HLA-DPB
non routine
La reazione mista
linfocitaria.
I GENI MHC SONO EREDITATI SECONDO LE LEGGI DI MENDEL
LA DIVERSITA’ DEI GENI MHC
HLA DI CLASSE I: Sono presenti su tutte le
cellule nucleate.
HLA DI CLASSE II: Sono presenti solo su alcune
cellule particolari o solo in alcuni leucociti "attivati"
Espressione costitutiva:
(+/- alta, vari livelli).
C dendritiche
C. di Langherans
C. epiteliali timiche
Linfociti B
Espressione inducibile:
C. endoteliali
C. epiteliali
Macrofagi
Eosinofili, neutrofili
Fibroblasti
Melanoma...
(es. Interferon)
LA DISTRIBUZIONE TISSUTALE DELLE MOLECOLE MHC I e MHC II
CIITA: Class II transactivator
CIITA controlla che le molecole HLA di classe II
solo da alcuni
Espressione:
siano espresse
regolazione
genica.
L’esempio
tessuti dell’MHC
di classe II.
ATTIVAZIONE
TESSUTO-SPECIFICA
CII TA
CPT
CII TA
X X2 Y
MHC II
CIITA: Class II transactivator
MHC Controllo
II + PEPTIDE
tessuto specifico
MHC II + PEPTIDE
(Class II transcription activator)
Controllo dell’espressione mediato dall'IFN-gamma.
L’IFN-ginteragendo col recettore,
aumenta l’espressione
delle molecole MHC
di classe II
ATTIVAZIONE
TESSUTO-SPECIFICA
IFNg R
JAK2
STAT1
IRF1
CII TA
CPT
CII TA
X X2 Y
MHC II
MHC II + PEPTIDE
CARATTERISTICHE DEI GENI E DELLE MOLECOLE MHC
Espressione
codominante
Polimorfismo
allelico
Distribuzione
tissutale diversa
delle molecole
di classe I e II
L'HLA è un sistema poligenico e polimorfico
di geni codominanti
Come mantenere il polimorfismo ?
 Il caso dei topi nel labirinto
 Il caso delle ragazze svizzere
?
+
+
Il caso delle ragazze svizzere
Proc. R. Soc Lond B 1997
THE FUNCTIONAL SIGNIFICANCE OF MATING PREFERENCE
- produce MHC-heterozygous offspring
- create a moving target against rapidly evolving pathogens
- avoid inbreeding
PRODUCTION OF AN OFFSPRING WITH REDUCED
LEVELS OF INFECTIONS OR GENETIC DISEASE
THE CHEMOSENSORY SYSTEM
Vomeronasal Organ
“M10s might function as molecular chaperones to
V2R receptors or more generally as modulators of
neuronal function”
THE VR2 OLFACTORY RECEPTOR
MHC HOMOLOGS IN THE NERVOUS SYSTEM
Chemosensory signal
M10s might function as molecular chaperones to V2R
receptors or more generally as modulators of neuronal
function
MHC I
Olson R et al 2006
OLFACTORY RECOGNITION OF MHC GENOTYPE
VIA MHC-PRESENTED PEPTIDES
Slev PR et al, 2006