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Giornata in ricordo di
Marco Vergelli
Firenze, 10 Maggio 2011
La sclerosi multipla
e
l’immunologia
La sclerosi multipla è una malattia del sistema
nervoso centrale caratterizzata
da una
reazione del sistema immunitario che scatena
un attacco contro il rivestimento degli assoni
neuronali.
La sclerosi multipla si manifesta con sintomi diversi…
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Symptoms_of_multiple_sclerosis.png
…e con forme cliniche diverse
Progressive-relapsing multiple sclerosis
Steady decline since onset with superimposed attacks.
Secondary progressive multiple sclerosis
Initial relapsing-remitting multiple sclerosis
that suddenly begins to have decline
without periods of remission.
Primary progressive multiple sclerosis
Steady increase in disability without
attacks
Relapsing-remitting multiple sclerosis
Unpredictable attacks which may or may
not leave permanent deficits followed by
periods of remission.
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Ms_progression_types.svg
La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante: viene
distrutta la mielina, bersaglio dell’attacco immunitario.
La mielina si avvolge come una guaina intorno agli assoni
http://legacy.owensboro.kctcs.edu/gcaplan/anat/Histology/myelin4.gif
Nelle lesioni della sclerosi multipla, la mielina è danneggiata.
Le lesioni demielinizzanti (“placche”), alla risonanza magnetica,
appaiono come aree focali “brillanti”, più spesso di forma
irregolare, ovoidale o rotondeggiante, principalmente distribuite
attorno ai ventricoli laterali, nella sostanza bianca del tronco
encefalico, del cervelletto e del midollo spinale.
http://www.radswiki.net/main/skins/common/images/poweredby_mediawiki_88x31.png
Il segnale bianco è dato dal mezzo di contrasto, che esce dai vasi a livello delle lesioni e
delle zone di demielinizzazione. Queste lesioni sono zone di intensa infiammazione. In
casi estremi, l’infiltrato infiammatorio è massiccio, come in un ascesso.
Le immagini ottenute alla risonanza, e gli studi patologici su materiale autoptico,
indicano che nella patogenesi della SM c’è un forte coinvolgimento del sistema
immunitario.
http://anatpat.unicamp.br/minDsc116458+.jpg
Come funziona la risposta immunitaria?
Il modello militare
Adattato da Kevin Patton Ph.D.
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Due strategie:
Immunità innata (prima linea di difesa)
Immunità adattativa (truppe specializzate e “istruite”)
Adattato da Kevin Patton Ph.D.
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Immunità innata
•Sempre “in standby”
•Risponde rapidamente
•Efficace contro molti “nemici” diversi
•Chiamata anche “immunità non specifica”
Adattato da Kevin Patton Ph.D.
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Immunità adattativa
• Meccanismi specializzati per combattere nemici precisi
• Si sviluppa dopo il primo incontro con il patogeno, poi rimane
“in standby” per gli eventuali incontri successivi
• La prima risposta è lenta, serve il tempo per prepararsi
• Si chiama “immunità specifica” o “acquisita”
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Risposta immunitaria in azione: infezione microbica
Adesione all’epitelio
Penetrazione
Prima linea di difesa:
Cellule dendritiche
Macrofagi
Infezione locale dei tessuti
I linfociti arrivano
al linfonodo
attraverso la
circolazione
sanguigna
I linfociti attivati
escono dal linfonodo
attraverso il vaso
linfatico efferente,
addestrati per
andare nei tessuti a
combattere il
patogeno
ILelinfociti
a
cellulevengono
dendritiche
contatto
conlinfonodo
le cellule
entrano nel
dendritiche,si
attraverso i vasi linfatici
attivano,
afferenti e iniziano a
proliferare
La risposta immunitaria è molto sofisticata, e
addestra corpi speciali istruiti per compiti specifici.
Le popolazioni cellulari coinvolte nella risposta
immunitaria sono:
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Immunità innata
(risposta rapida)
Immunità adattativa
(risposta lenta)
Ciascuna di queste popolazioni cellulari è eterogenea, e
comprende al suo interno diversi “corpi speciali”.
Linfociti
T
CD4
B
CD8
Come interagiscono I linfociti T con le cellule dendritiche, nel
linfonodo? Come, e perchè, si attivano, e proliferano??
I linfociti T sono programmati per sondare il mondo esterno
con un recettore, il T cell receptor (TCR).
Il TCR riconosce antigeni di varia natura. Gli antigeni
proteici vengono riconosciuti come peptidi (10-25
aminoacidi), che si legano a residui aminoacidici precisi
del TCR.
Però…
L’attivazione dei linfociti T necessita di cellule accessorie.
Infatti, il TCR riconosce il peptide “presentato” da molecole
professioniste, le “antigen presenting molecules”, tra cui le più
utilizzate sono le molecole del maggior complesso di
istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC)
• L’MHC è costituito da glicoproteine espresse sulla superficie
cellulare che conferiscono un’identità immunologica.
• È chiamato così perché storicamente è stato associato ai
rigetti di trapianto.
Peptide
Molecola MHC
Il riconoscimento antigenico da parte del TCR prevede
quindi la formazione di un complesso trimolecolare
1
2
3
Riconoscimento dell’antigene da parte dei
linfociti T
• I linfociti T, attraverso il TCR, riconoscono brevi sequenze di
aminoacidi nelle proteine;
• Il TCR non lega peptidi “liberi”;
• Il TCR riconosce un complesso formato dal peptide e una
molecola sulla superficie di una cellula adiacente
(molecole del maggior complesso di istocompatibilità).
Caratteristiche generali delle interazioni peptide-MHC
Ciascuna molecola MHC ha una tasca che può legare diversi peptidi,
uno alla volta.
Nelle tasche delle molecole MHC ci sono alcuni aminoacidi che
fungono da “ancora” per il legame con i peptidi e con il TCR.
Struttura di una molecola MHC di classe I
La maggior parte delle cellule esprime sulla superficie molecole MHC di classe I
Struttura di una molecola MHC di classe II
Peptide
Le molecole MHC di classe II sono espresse solo da cellule professionali del
sistema immunitario, come le cellule dendritiche.
Caratteristiche del legame dei peptidi alle molecole MHC
Il legame del TCR con l’MHC+peptide non basta tuttavia ad
attivare il linfocita T. Occorre un secondo segnale, fornito
dalle molecole costimolatorie
Ma ancora non è finita. Il 3° segnale è dato dalle CITOCHINE. A
seconda delle citochine presenti al momento dell’attivazione, i linfociti
T si differenziano in cellule con funzioni e caratteristiche distinte.
Il
Dunque la risposta immunitaria scatenata contro un
patogeno è una reazione a catena: l’iniziale difesa
fornita dalle cellule dell’immunità innata serve a
contenere l’infezione e ad istruire e addestrare le
cellule dell’immunità acquisita affinché si sviluppi
una reazione mirata alla sola eliminazione
dell’agente patogeno, nel tentativo di limitare i
danni collaterali ai tessuti sani. Da questa necessità
di specificità nasce
la vasta gamma di
sottopopolazioni linfocitarie con funzioni e
specializzazioni distinte.
Cosa succede nelle malattie autoimmuni, come la SM?
Autoimmune T cell responses in the central nervous system.
Goverman J. Nat Rev Immunol. 2009 Jun;9(6):393-407
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ART. 3 L’Associazione svolge la propria attività nel settore della ricerca
scientifica, della formazione permanente, residenziale ed a distanza,
dell’aggiornamento professionale […]: L’AINI promuove l’incontro, lo
scambio e la collaborazione scientifica tra ricercatori di diverse discipline
quali la neurologia, l’immunologia, la biologia, la farmacologia, la
biochimica, la patologia clinica e altre scienze cliniche e di base.