Corso di Farmacologia AA 2012-2013 : secondo semestre
26-feb
mar 15:45-17:15 Anestetici generali
28-feb
gio 14:00-15:30 Curari; Anestetici locali
05-mar
mar 15:45-17:15 Terapia dell’ansia e dell’insonnia
07-mar
gio 14:00-15:30 Farmaci antidepressivi e stabilizzanti dell'umore
12-mar
mar 15:45-17:15 Terapia del dolore: oppioidi endogeni e farmaci oppiacei; dolore neuropatico
14-mar
gio 14:00-15:30 Farmaci antipsicotici
19-mar
mar 15:45-17:15 Terapia della malattia di Parkinson
21-mar
gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero
09-apr
mar 15:45-17:15 Terapia delle demenze neurodegenerative
11-apr
gio 14:00-15:30 Farmaci antiepilettici
16-apr
mar 15:45-17:15 Introduzione alla chemioterapia; beta-lattamine
18-apr
gio 14:00-15:30 Sulfamidici e chinoloni
23-apr
mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; aminoglicosidi
30-apr
mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; tetracicline, macrolidi, amfenicoli
02-mag
gio 14:00-15:30 Antivirali
07-mag
mar 15:45-17:15 Antitumorali
09-mag
gio 14:00-15:30 Farmaci del sistema immunitario e cortisonici
14-mag
mar 15:45-17:15 Terapia dell’ulcera; farmaci antiemetici
16-mag
gio 14:00-15:30 Terapia dell’osteoporosi
21-mag
mar 15:45-17:15 Insulina e ipoglicemizzanti orali
23-mag
gio 14:00-15:30 Farmacogenetica
28-mag
mar 15:45-17:15 Farmacologia clinica
30-mag
gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero
04-giu
mar 15:45-17:15 data libera per eventuale recupero
Anestesia generale
Lo stato di anestesia generale comprende:
Analgesia
Amnesia
Perdita della coscienza
Perdita dei riflessi sensori e vegetativi
Rilassamento della muscolatura scheletrica
CARATTERISTICHE DELL’ANESTETICO
IDEALE
-
Induzione rapida e piacevole
-
Variazioni rapide nella profondità dell’anestesia
-
Rilassamento adeguato della muscolatura scheletrica
- Elevato indice terapeutico
-
Assenza di effetti tossici
Anestesia generale
•Medicazione preanestetica
•Anestesia bilanciata
Bloccanti neuromuscolari
Analgesici
Anestetici endovenosi
Anestetici inalatori
MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA :
SCOPI
DIMINUIRE ANSIETA’
PRODURRE AMNESIA
RIDURRE LA QUANTITA’ DI ANESTETICO
RIDURRE ALCUNI EFFETTI COLLATERALI:
SALIVAZIONE
BRADICARDIA
TOSSE
VOMITO POST-OPERATORIO
VOLUME E ACIDITA’ DEL CONTENUTO GASTRICO
MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA :
FARMACI
SEDATIVI
DIAPAZEN
-LORAZEPAM
BARBITURICI:
-MIDAZOLAM
-PENTOBARBITAL I.V.
ANTIISTAMINICI
ANTI H-1
ANALGESICI
OPPIACEI
ANTIEMETICI
FENOTIAZINE
ANTICOLINERGICI:
SECREZIONI BRONCHIALE E SALIVARE
ATTIVITA’ DEL VAGO: PREVENIRE LA BRADICARDIA
RIFLESSA
ANTIACIDI
BUTIRROFENONI
RANITIDINA OMEPRAZOLO
ANESTETICI INALATORI
Campagna et al., NEJM 2003
STADI DELL’ANESTESIA
I STADIO
dell’analgesia senza amnesia
II STADIO
Paziente appare eccitato- delirio- amnesia
Respiro irregolare
Vomito presente
Deve essere il piu’ breve possibile
III STADIO
Anestesia chirurgica
Respiro regolare
Perdita di tutti i riflessi muscolari
IV STADIO
Depressione midollare
Depressione dei centri vasomotori
Depressione dei centri respiratori
Se non c’è supporto: coma e morte
SENSIBILITA’ DIFFERENZIALE DI POPOLAZIONI
NEURONALI AGLI ANESTETICI
Depressione delle cellule della sostanza gelatinosa nelle corna post. Del
midollo spinale: sono le piu’ sensibili agli anestetici. questo effetto
contribuisce allo stadio I -Analgesia
Facilitazione della trasmissione eccitatoria: effetto disinibitorio.
compare a concentrazioni piu’ alte - stadio II - Eccitazione
Depressione delle vie ascendenti della formazione reticolare e
soppressione dei riflessi spinali: anestesia chirurgica- stadio III –
Stadio Chirurgico
Depressione dei neuroni dei centri respiratori e vasomotori (sono i piu’
resistenti) - stadio IV- Depressione
Substrati neuroanatomici per gli anestetici generali
delirio
sedazione
amnesia (ippocampo)
(Medullary reticular formation)
perdita della coscienza
ipnosi
analgesia
Paralisi muscolare
Nuclei appartenenti al
Sistema Attivante Ascendente
Facilitazione talamo-corticale- ACh:
•pedunculopontine (PPT) ACh
•laterodorsal tegmental nuclei (LDT) Ach
Attivazione corticale: monoamine, peptidi, ACh
•tuberomammillary nucleus (TMN) H,
•A10 (DA)
•dorsal and median raphe nuclei (5-HT)
•locus coeruleus (LC) (NA)
•lateral hypothalamus (LH) orexin,
•Basal forebrain (BF) ACh.
LDT (ACh)
PPT (ACh)
Saper et al., Nature 2005
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI
ANESTETICI INALATORI
Sono modulatori allosterici
di diversi recettori ionotropici:
GABA
potenziano la trasmissione inibitoria
• GABAergica mediata da GABAA
• e glicinergica
inibiscono la trasmissione eccitatoria
• glutammatergica mediata da
AMPAr e NMDAr
• colinergica mediata da
recettore nicotinico (nAChR)
glutamate
Campagna et al., NEJM 2003
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI
ANESTETICI INALATORI
•Attivano i canali del K+ , iperpolarizzando i neuroni
• Interagiscono con proteine coinvolte nei meccanismi
di rilascio neurotrasmettitoriale – SNAP-25, syntaxin,
synaptobrevin
FARMACOCINETICA
Durante la somministrazione di un
anestetico:
1. La sua tensione nel sangue aumenta tendendo verso
quella del gas inspirato, dapprima rapidamente poi più
lentamente
2. Aumenta la sua tensione nei tessuti
tendendo verso la tensione nel sangue arterioso
3. La tensione aumenta più rapidamente nei tessuti in cui
è maggiore il flusso sanguigno
FARMACOCINETICA
La velocità di induzione dell’anestesia dipende dai seguenti fattori
1. Concentrazione del farmaco nel gas inspirato
2. Ventilazione polmonare: Iperventilazione o ipoventilazione
3. Trasporto alveoli-sangue
- solubilità dell’anestetico nel sangue
coefficiente di ripartizione sangue/gas:
nel gas inspirato e nel sangue sono uguali
[A]s
[A]g
quando le due PP
- velocità con cui il sangue fluisce attraverso i polmoni
- tensione dell’anestetico nel sangue arterioso e in quello
venoso-misto
4. Velocità di passaggio sangue-cervello
- flusso ematico tissutale
- gradiente di concentrazione (PP) nel sangue e nel cervello
- solubilità dell’anestetico nei tessuti (più è solubile più lenta
è l’induzione)
Velocità di induzione e risveglio: dipendono dalla velocità di
variazione della tensione nel sangue e nel cervello
POTENZA DI UN ANESTETICO
MAC
Concentrazione alveolare minima di un anestetico che,
alla pressione di una atm, produce l’immobilità
nel 50% dei pazienti esposti ad uno stimolo nocivo.
DOSE ANESTETICA
1.3 MAC
PROTOSSIDO D’AZOTO N2O
-
bassa solubilita’ nel sangue
- mac 105: l’anestesia avrebbe un andamento prevedibile solo se
somministrato in condizioni iperbariche
(O2: 1,2 atm in una
camera a pressione)
-
80% in O2: perdita di coscienza
-
20% in O2 : analgesia paragonabile a quella indotta dalla morfina
(odontoiatria, partoanalgesia)
utile come coadiuvante (al 70% in O2) permette di ridurre la concentrazione
degli altri anestetici piu’ potenti
mac : 0,75%
0,29% alotano
1,68%
0.6% enfluorano
1,15%
0,5% isofluorano
-DEPRESSIONE RESPIRATORIA
MENO PROFONDA E RISVEGLIO
RAPIDO
PROTOSSIDO D’AZOTO N2O
Effetti collaterali:
Protossido d’azoto può essere scambiato con N2 nelle
cavità del nostro organismo contenenti aria. Tuttavia,
avendo minore coefficiente di ripartizione sangue/gas
rispetto ad N2, il protossido entra nelle cavità più
rapidamente di quanto esca l’ N2, aumentando volume o
pressione della cavità. Il protossido d’azoto va evitato
nelle condizioni di
- ostruzione dell’orecchio medio
- pneumotorace
- ostruzione di un ansa intestinale
- presenza di emboli d’aria
ALOTANO
-
MAC 0.75
si puo’ facilmente variare la profondita’ dell’anestesia
- non ha ampio margine di sicurezza;
depressione diretta del miocardio
-
gittata
pressione arteriosa
inibizione tachicardia riflessa in risposta
all’ipotensione
- cuore:
gittata
frequenza: attivita’ vagale dovuta alla dell’ attivita’ simpatica
aritmie
sensibilizzazione del cuore alle catecolamine
- depressione respiratoria: richiede ventilazione assistita
- potenziamento dell’effetto dei curari
ALOTANO
-
flusso renale e filtrazione glomerulare
- nausea e vomito post-operatorio
- non irrita la laringe
- non da’ broncospasmo
- perdita regolare e rapida della coscienza
- Velocità media di risveglio
- Esposizioni ripetute inducono epatotossicità di tipo
idiosincrasico. Tale effetto non si osserva nei bambini
- Rara ipertermia maligna
ENFLUORANO
-
mac 1.68
-
pressione arteriosa: vasodilatazione periferica
-
non da’ bradicardia
-
minor incidenza di aritmie
-
non sensibilizza il cuore alle catecolamine
-
depressione respiratoria : si rende necessaria la respirazione assistita
-
broncodilatazione con
-
potenzia i curari: induce rilassamento della muscolatura scheletrica
-
nausea e vomito.
-
Induzione e risveglio medi: modesta stimolazione della secrezione
salivare e bronchiale
secrezioni
ISOFLUORANO
-
MAC 1,4
-
pressione arteriosa
-
non varia la gittata cardiaca
-
frequenza cardiaca e coronarodilatazione (indicato per pz con
ischemia cardiaca)
-
non da’ aritmie
-
non sensibilizza il cuore alle catecolamine
-
broncocostrizione
-
nausea e vomito
-
Induzione e risveglio medi
secrezioni
SEVOFLUORANO
- MAC 2%
- rapida induzione e rapido recovery (4-14 min dalla sospensione)
- viene metabolizzato solo per il 3% (CYP2E1)
- ipotensione per vasodilatazione periferica e
ridotto output cardiaco
- non induce tachicardia (utile nei pazienti proni all’ischemia
cardiaca)
- non è irritante per le vie respiratorie
- E’ broncodilatatore
ANESTESIA BILANCIATA
Comprende la somministarzione di
• tiopentale o anestetici endovenosi per l’induzione
• oppioide analgesico
• Bloccante neuromuscolare competitivo o
depolarizzante
• Anestetico volatile
• Ha lo scopo di ridurre le dosi dei farmaci
anestetici impiegati
ANESTETICI PER USO ENDOVENOSO
Midazolam
TIOPENTALE
Barbiturico ad azione ultra breve
Meccanismo d’azione
• a basse dosi,
potenziamento della
trasmissione mediata dal
GABA (prolungamento del
tempo di apertura del
canale GABAA)
• ad alte dosi, attivazione
diretta del canale GABAA
Quando somministrato in bolo, induce l’anestesia in 5-10 secondi. L’anestesia ha breve
durata perché il farmaco si RIDISTRIBUISCE molto velocemente.
Ha un metabolismo lento (emivita 12 ore), per cui non viene usato in infusione continua: il
risveglio sarebbe molto rallentato
PROPOFOL
Ha un meccanismo simile a quello del tiopentale: potenzia la trasmissione
GABAergica
Viene rapidamente metabolizzato ed eliminato (emivita 2 ore). Si
ridistribuisce ma non si accumula nell’organismo. Ciò ne consente l’utilizzo sia
per l’induzione che per il mantenimento dell’anestesia (infusione continua).
Al termine dell’infusione il risveglio e rapido e completo
USI E DOSI DEL PROPOFOL
INDUZIONE
DELL’ANESTESIA
GENERALE
1-2.5 mg/Kg iv
DOSE, RIDOTTA PER I PAZIENTI
OLTRE I 50 ANNI
80-150 µg/Kg/min iv
MANTENIMENTO
DELL’ANESTESIA
GENERALE
DOSE COMBINATA CON N2O O CON UN
NARCOTICO E RIDOTTA PER I
PAZIENTI OLTRE I 50ANNI
10-50µg/Kg/min iv
SEDAZIONE
MIDAZOLAM
E’ una benzodiazepina
Modula positivamante la trasmissione gabaergica
(aumenta la frequenza di apertura del canale GABA-A)
E’ una molecola short-acting.
Idrosolubile e a breve emivita (1,5-3 ore)
Midazolam
MIDAZOLAM
USI:
• Premedicazione anestetica 0.07-0.08 mg/Kg i.m.
Riduce la dose di altri farmaci (Tiopentale, Propofol, Alfentanil) richiesta
per l’induzione
• Induzione dell’anestesia 0.3 mg/kg e.v. (2 min)
• Mantenimento dell’anestesia 0.08 mg/kg e.v., ripetuta se necessario da sola
o in associazione a N2O e O2 per interventi di breve durata
• Sedazione, prima di procedure diagnostiche
VANTAGGI e SVANTAGGI
Non modifica i parametri cardiovascolari
Bassa tossicità
Il risveglio è più lento rispetto a quello con anestetici volatili
Può dare depressione respiratoria, specialmente se associato ad oppiacei
FLUMAZENIL
• antidoto in caso di overdose da benzodiazepine
• consente il recupero dalla sedazione indotta da
benzodiazepine
KETAMINA
Anestesia dissociativa:
catatonia, amnesia, analgesia
Antagonista del
recettore NMDA
Sito di binding della ketamina
Effetto psicotomimetico della ketamina in acuto
ketamine
Attivazione mesolimbica
Sintomi positivi deliri/ allucinazioni
Depressione mesocorticale
Sintomi negativi e cognitivi
Modified by Winterer & Weinberger, TINS 27: 683-90, 2004
KETAMINA
L’anestesia si associa a :
Stimolazione simpatica centrale per blocco del
reuptake delle catecolamine (2-15 min)
Stimolazione cardiovascolare
PA, GC, FC e
aumento del consumo di ossigeno
Flusso ematico e consumo di ossigeno cerebrale e
pressione intracranica.
Non deprime il respiro
KETAMINA
INDUZIONE
Bolo ev : 0,5-2mg/Kg (induz.30-60”; durata 10-15’)
Bolo im : 4-6 mg/Kg (induz. 15-20”; durata 30’)
MANTENIMENTO:
Perfusione continua: 15-45 µg/Kg/min se associato a N2O
30-90 µg/Kg/min se non associato a N2O
In caso di allucinazioni al risveglio: DIAZEPAM 5-10 mg o DROPERIDOLO 2-7 mg
Indicazioni : ipovolemia, broncospasmo, shock emorragico,
patologie dell’occhio, orecchio, naso, faringe e laringe.
Chirurgia pediatria.
Controindicazioni: ischemia coronarica , aneurisma vascolare,
schizofrenia.
NEUROLEPTOANALGESIA
Induce nel paziente :
Analgesia, amnesia, sedazione, indifferenza al mondo esterno
Assenza di attivita’ motoria
Soppressione dei riflessi autonomi
Mantenimento della stabilità cardiovascolare
Le metodiche classiche prevedono
-
fentanil + flunitrazepam (oppure diazepam)
fentanil (o remifentanil) + droperidolo ( è la piu’ utilizzata)
Induzione:
Droperidolo 5-20 mg
Fentanil 0,4-1 mg
e.v. lenta
Se associalta ad N2O - 70% migliora il grado di
amnesia e di analgesia (NEUROLEPTOANESTESIA)
NEUROLEPTOANALGESIA
INDICAZIONI
Chirurgia oculare - chirurgia estetica – cardiochirurgia
Endoscopie e broncoscopie
Procedure neurodiagnostiche Neurochirurgia stereotassica,
asportazioni di neoplasie o malformazioni vascolari a carico di
aree cerebrali
E’ possibile il risveglio intraoperatorio del paziente allo scopo di
controllarne lo stato neurologico
Oggi è sostituta dal midazolam
SVANTAGGI
Può dare depressione respiratoria e richiedere l’intubazione in
presenza di curari. Al risveglio la depressione respiratoria è
presente per 3-4 ore e può essere antagonizzata con naloxone.
Sconsigliato negli etilisti e nei tossicodipendenti.
