Monografia di prodotto

Una nuova opzione
per la terapia con immunoglobuline
Monografia di prodotto
Indice
1. Prefazione
5
2. CSL Behring: “Biotherapies for life”
2.1 Un secolo di esperienza
2.2 CSL Behring: la qualità
2.3 Principali successi e pietre miliari
6
6
6
7
3. Immunodeficienze primitive
8
4. Sviluppo della terapia
con immunoglobuline
9
5. Vivaglobin®: caratteristiche del prodotto
5.1 Vivaglobin®: processo di produzione
e proprietà del prodotto
5.2 Sicurezza nei confronti di patogeni
5.3 Sicurezza nei confronti di virus
5.4 Studi di validazione dell’inattivazione
e della rimozione virale
5.5 Conclusioni sulla sicurezza nei confronti
di virus
5.6 Sicurezza nei confronti delle encefalopatie
spongiformi trasmissibili
5.7 Conclusioni sulla sicurezza nei confronti
delle encefalopatie spongiformi trasmissibili
11
11
6. Vivaglobin®: indicazioni
17
7. Vivaglobin®: efficacia
7.1 Disegno degli studi clinici (EUB e NA)
7.2 Studio clinico europeo-brasiliano (EUB)
7.2.1 Addestramento e formazione
dei pazienti
7.2.2 Riassunto del disegno dello studio
7.3 Prove di efficacia clinica (studio EUB)
7.3.1 Dosi e somministrazione
7.3.2 Livelli di IgG
7.3.3 Farmacocinetica delle IgG (PK)
7.3.4 Parametri riguardanti le infezioni
7.4 Studio clinico nord-americano (NA)
7.4.1 Addestramento e formazione
dei pazienti
7.4.2 Riassunto del protocollo di studio NA
7.4.3 Studio di biodisponibilità
7.4.4 Aggiustamento del dosaggio
7.5 Prove di efficacia clinica (studio NA)
7.5.1 Dosi e somministrazione
7.5.2 Parametri riguardanti le infezioni
18
18
18
13
13
14
15
16
17
20
22
25
7.6 Efficacia in sottopopolazioni (EUB e NA)
7.7 Conclusioni riguardanti l’efficacia (EUB e NA)
26
26
8. Vivaglobin®: sicurezza e tollerabilità
8.1 Introduzione
8.2 Effetti collaterali negli studi clinici condotti
su Vivaglobin®
8.3 Conclusioni riguardanti sicurezza
e tollerabilità
27
27
27
9 Qualità di vita associata alla salute (HRQL)
9.1 Introduzione
9.2 Obiettivi dello studio
9.3 Questionari di valutazione della HRQL
9.4 Livello di soddisfazione nei riguardi
del trattamento
9.5 Risultati
9.5.1 Dati demografici
9.5.2 Profili di salute dei pazienti adulti
nello studio clinico EUB
9.5.3 Profili di salute dei pazienti di età
pediatrica nello studio clinico EUB
9.5.4 Profili di salute nello studio clinico NA
9.5.5 Livello di soddisfazione nei riguardi
del trattamento (studi EUB e NA):
Indice di Qualità di Vita (LQI)
9.5.6 Preferenze dei pazienti riguardanti
il trattamento
9.6 Conclusioni riguardanti la HRQL ed il livello
di soddisfazione nei confronti del trattamento
9.7 Addestramento dei pazienti e consigli
per la terapia domiciliare
29
29
29
29
30
10 Vivaglobin®: somministrazione
e conservazione del prodotto
10.1 Metodo di somministrazione
10.2 Dosi
10.3 Volumi di soluzione nelle preparazioni
10.4 Conservazione di Vivaglobin®
10.5 Istruzioni per la somministrazione
35
11. Bibliografia
37
12. Riassunto delle caratteristiche
del prodotto
39
28
30
34
34
35
35
36
36
36
1. Prefazione
A partire dal 1952, quando Bruton osservò che in un paziente con
agammaglobulinemia la somministrazione di immunoglobuline umane
preveniva lo sviluppo di infezioni, i prodotti a base di immunoglobuline
sono andati incontro a notevoli miglioramenti.
Le moderne procedure di produzione hanno consentito significativi
miglioramenti riguardanti aspetti come il contenuto di anticorpi e l’efficacia
clinica. Sono state messe a punto procedure di inattivazione virale che
sono in grado di prevenire la trasmissione di virus trasportati con il sangue
e sono stati, inoltre, condotti studi clinici di notevoli dimensioni che hanno
significativamente ampliato le indicazioni cliniche alla somministrazione
di immunoglobuline. Oggi, infatti, le immunoglobuline umane non
vengono utilizzate solo nella prevenzione delle infezioni in pazienti con
immunodeficienze, ma anche nel trattamento di un’ampia gamma di
malattie autoimmunitarie e infiammatorie.
Da più di 100 anni CSL Behring è un’azienda leader nella terapia con
immunoglobuline. L’azienda ha recentemente introdotto una nuova opzione
terapeutica per i pazienti affetti da patologie croniche che necessitano
di un trattamento con immunoglobuline per tutta la vita.
CSL Behring ha, infatti, messo a punto un’immunoglobulina umana normale
somministrabile per via sottocutanea, utilizzabile come terapia domiciliare
da pazienti affetti da immunodeficienza primitiva.
Il prodotto è stato valutato nell’ambito di un ampio programma di
studi clinici che hanno dimostrato sicurezza, efficacia e vantaggi della
somministrazione domiciliare del farmaco. In tali studi sono state valutate
anche la cosiddetta “qualità di vita associata alla salute” (HRQL)
e le preferenze terapeutiche espresse dai pazienti.
La presente monografia descrive le proprietà e lo sviluppo clinico di
Vivaglobin®, immunoglobulina umana somministrabile per via sottocutanea
[SCIG, SubCutaneous Immune Globulin (Human)], discute dei miglioramenti
della qualità di vita che vengono descritti dai pazienti affetti da
immunodeficienza primitiva quando passano da trattamenti
con immunoglobuline per via endovenosa o per via sottocutanea,
condotti in ospedale, ad un trattamento con immunoglobuline per via
sottocutanea condotto a livello domiciliare.
2. CSL Behring: “Biotherapies for life”
CSL Behring è un’azienda leader nella
produzione di bioterapie clinicamente efficaci che vengono utilizzate da
pazienti in tutto il mondo. L’obiettivo
dell’azienda è quello di migliorare la
qualità di vita dei pazienti affetti da
immunodeficienza, malattie autoimmunitarie o infiammatorie croniche,
malattie emolitiche, emofilia ed altri
disordini della coagulazione ematica,
enfisema ereditario, shock, ustioni.
2.1 Un secolo di esperienza
2.2 CSL Behring: la qualità
CSL Behring possiede una storia illustre, che ebbe inizio nel 1889 con la
scoperta da parte di Emil von Behring
delle antitossine difteriche e tetaniche (1) e con la produzione, nel 1894,
dell’antitossina difterica a partire da
pecore immunizzate (2).
Da allora e fino ai giorni nostri, CSL
Behring ha rivestito un ruolo di importanza centrale nello sviluppo
della terapia con immunoglobuline.
La Tabella che segue riporta alcune
pietre miliari nei 116 anni di storia di
CSL Behring.
CSL Behring fraziona il plasma umano da più di 65 anni e ha sviluppato
un sistema altamente controllato per
la raccolta del plasma, la sua lavorazione e la distribuzione.
I prodotti dell’azienda soddisfano gli
standard di qualità più elevati, dal
donatore fino al paziente. I sistemi e
i controlli di qualità applicati da CSL
Behring sono tra i più rigorosi ed efficaci dell’industria farmaceutica.
2.3 Principali successi e pietre miliari
1889
Emil von Behring e S. Kitasato scoprono anticorpi che neutralizzano le tossine batteriche.
1894
Behring produce 25.000 dosi di antitossina difterica per l’uso nell’uomo.
1901
Behring riceve il primo Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina.
1904
Behring fonda “Behringwerke” a Marburg (Germania), azienda per la produzione di antisieri
e vaccini per le malattie infettive.
1916
In Australia viene fondata l’azienda Commonwealth Serum Laboratories (CSL).
1944 La Armour Pharmaceuticals diviene il principale fornitore di albumina umana
per le forze armate degli Stati Uniti durante la Seconda Guerra Mondiale.
1945
Behringwerke diviene la prima azienda europea per il frazionamento del plasma umano.
1947
Viene fondato il Servizio Trasfusioni della Croce Rossa Svizzera.
1949
Viene fondato a Berna (Svizzera), come dipartimento della Croce Rossa Svizzera,
il Laboratorio Centrale di ZLB.
1953
Behringwerke introduce sul mercato Beriglobin (immunoglobulina per uso intramuscolare).
1954
ZLB produce la prima soluzione di albumina umana pasteurizzata.
1962
Behringwerke produce la prima immunoglobulina umana per uso endovenoso,
denominata Gamma-Venin®.
1978
ZLB sviluppa la prima immunoglobulina umana non-modificata per uso endovenoso,
denominata Sandoglobulina®.
1991
Behringwerke sviluppa la prima immunoglobulina umana per uso intramuscolare, con una fase
del processo di produzione specificamente dedicata all’inattivazione virale (pasteurizzazione).
1996
Armour Pharmaceuticals e Behringwerke si fondono per formare Centeon.
2000
Centeon cambia il proprio nome in Aventis Behring, in seguito alla fusione delle due aziende madri,
Hoechst e Rhone-Poulenc Rorer.
2000
CSL acquisisce ZLB per formare ZLB Bioplasma.
2004
CSL acquisisce Aventis Behring per formare CSL Behring.
2005
CSL Behring completa lo sviluppo di Vivaglobin® (immunoglobulina per uso sottocutaneo).
3. Immunodeficienze primitive
Le malattie da immunodeficienza
primitiva (PID) o congenita comprendono un ampio gruppo di patologie
derivanti da alterazioni dello sviluppo e della maturazione del sistema
immunitario (3). Le malattie da immunodeficienza primitiva riguardano circa un soggetto ogni 700; molti casi sono, tuttavia, benigni e non
necessitano di alcun trattamento (4).
L’immunodeficienza primitiva con
maggiore prevalenza è il deficit di
IgA, seguito dalla immunodeficienza
comune variabile (CVID, Common Variable ImmunoDeficiency), dai deficit
delle sottoclassi di IgG, dalla agammaglobulinemia legata al cromosoma X (XLA, X-Linked Agammaglobulinaemia), dalla immunodeficienza
combinata grave (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency) e dalla sindrome di Wiskott-Aldrich.
Da un punto di vista clinico, l’aspetto fondamentale di queste malattie
è l’aumentata predisposizione nei
confronti dello sviluppo di infezioni.
In pazienti che presentano infezioni
ricorrenti attribuibili alla mancanza
di anticorpi protettivi è indicata una
terapia sostitutiva con immunoglobuline.
Le immunodeficienze primitive sono
riconducibili a 4 tipi principali di alterazioni (5):
• Alterazioni dei linfociti B
(malattie da immunodeficienza
umorale), responsabili del 70%
di tutte le immunodeficienze
primitive.
• Alterazioni dei linfociti T,
responsabili del 20% di tutte
le immunodeficienze primitive.
I linfociti T helper e suppressor
rivestono ruoli di regolazione
di importanza cruciale
nell’immunità umorale e cellulare.
• Alterazioni fagocitiche,
responsabili del 9% di tutte
le immunodeficienze primitive.
• Deficit del complemento,
responsabili di meno dell’1%
di tutte le immunodeficienze
primitive.
Le immunoglobuline per uso endovenoso vengono diffusamente utilizzate nel trattamento di pazienti con
alterazioni dei linfociti B, alterazioni
dei linfociti T, nonché di pazienti con
difetti associati di entrambi i tipi cellulari (6,7).
4. Sviluppo della terapia con immunoglobuline
I difetti combinati, caratterizzati da
una grave disfunzione dei linfociti T,
impediscono la produzione di anticorpi in pazienti con SCID, sindrome
di Wiskott-Aldrich, sindrome da iperIgE, nonché in pazienti affetti da altre patologie. I difetti dei linfociti B
comprendono (ma non sono limitati
a queste patologie): XLA, sindrome
iper-IgM associata al cromosoma X,
CVID, deficit di IgA, deficit di sottoclassi di IgG, ipogammaglobulinemia
transitoria dell’infanzia.
I pazienti effetti da PID e deficit nella produzione di anticorpi sono altamente predisposti verso lo sviluppo di
infezioni, più comunemente infezioni
batteriche delle vie respiratorie (4).
L’utilizzazione più frequente delle
immunoglobuline per via endovenosa riguarda il trattamento di CVID, in
conseguenza della relativa frequenza di tale sindrome. L’incidenza stimata di CVID è, infatti, compresa tra
1:20000 e 1:60000 (8).
I miglioramenti furono così evidenti
che la somministrazione di immunoglobuline per via intramuscolare
divenne rapidamente il trattamento
standard dei pazienti con agammaglobulinemia (6,7).
In termini generali, i pazienti con immunodeficienze ed aumentata predisposizione nei confronti delle infezioni, che presentino una significativa
diminuzione dei livelli di IgG oppure
difetti nella produzione di anticorpi,
dovrebbero ricevere una terapia sostitutiva con IgG indipendentemente
dalla presenza o meno di una funzione normale dei linfociti T (6,7).
Nel 1952 Bruton dimostrò che, in
pazienti affetti da agammaglobulinemia, infusioni sottocutanee mensili di immunoglobuline per impiego
intramuscolare (IMIG) eliminavano
lo sviluppo di infezioni batteriche ricorrenti (9).
Le IMIG vennero utilizzate
anche per prevenire lo sviluppo
o per migliorare il decorso di malattie come morbillo, rosolia
ed epatite A (7,10).
IMIG vennero utilizzate anche come
protezione nei confronti di tetano e
difterite. In seguito all’individuazione
di nuove possibilità di applicazione clinica divenne ben presto evidente che
in alcuni pazienti ed in alcune condizioni cliniche erano necessari dosaggi
elevati di immunoglobuline. Il volume di immunoglobuline somministrabili mediante iniezione intramuscolare era, tuttavia, limitato e l’iniezione
endovenosa di immunoglobuline per
uso intramuscolare determinava gravi
effetti collaterali (11).
Si decise, pertanto, di passare allo sviluppo di immunoglobuline somministrabili per iniezione endovenosa.
Nel 1962 Barandun ed i suoi collaboratori presso ZLB pubblicarono
i risultati di uno studio sugli effetti
collaterali derivanti dall’iniezione
endovenosa di immunoglobuline per
uso intramuscolare (12). Gli effetti
collaterali risultavano correlati ad
un’attivazione spontanea del complemento (attività anticomplemento) da parte di aggregati di IgG (12).
Secondo Barandun e collaboratori
i gravi effetti collaterali comparivano
quasi esclusivamente in pazienti con
deficit di anticorpi. Gli autori descrissero, inoltre, due fasi temporali nello
sviluppo degli effetti collaterali.
Nella prima fase i pazienti sensibili
sviluppavano gradualmente malessere, tachicardia con tachipnea e dispnea, eritema, sensazione di costrizione toracica, dolore lombare ed un
lieve innalzamento della pressione
arteriosa.
La seconda fase degli effetti collaterali aveva in genere inizio 1-2 ore
dopo l’infusione, con comparsa di
brividi e di lieve febbricola. Le gravi reazioni anafilattiche risultavano
caratterizzate da eritema, dispnea,
dolore lombare, nausea, vomito, febbre, brividi e, in alcuni casi, da un collasso cardiocircolatorio con perdita
di coscienza (12).
Osservazioni del genere ebbero un
impatto significativo sulla terapia
con immunoglobuline per uso endovenoso, e contribuirono allo sviluppo
di prodotti specificamente trattati
allo scopo di eliminarne l’attività anticomplemento.
Le prime immunoglobuline per uso
endovenoso venivano sottoposte a
digestione enzimatica (13,14) o venivano chimicamente modificate
(15-17). Tali prodotti erano in effetti
caratterizzati da una bassa attività
anticomplemento ma, purtroppo,
anche da ridotte attività anticorpali
e da una diminuzione dell’emivita in
circolo (18-22).
Nel 1978 ZLB sviluppò la immunoglobulina endovenosa SRK (più tardi denominata Sandoglobulina), prodotta
mediante un trattamento limitato
con pepsina (12). Essa conteneva per
il 99% molecole IgG “native”, non
modificate, completamente funzionali. Tale prodotto rappresentò un
significativo avanzamento nello sviluppo delle immunoglobuline per
uso endovenoso; tutti gli altri farmaci del genere disponibili in commercio erano, infatti, frammentati o
chimicamente modificati.
Lo sviluppo delle immunoglobuline
per uso endovenoso risolse molti dei
problemi associati alle IMIG, come
le restrizioni riguardanti il dosaggio
(volume) del farmaco somministrato,
nonché i problemi associati al dolore
a livello del sito di iniezione.
Le infusioni di immunoglobuline per
via endovenosa, d’altro canto, richiedevano l’intervento di operatori sanitari specializzati e dovevano, in genere, essere condotte nell’ambito di
strutture sanitarie. Il completamento
5. Vivaglobin®: caratteristiche del prodotto
delle infusioni richiedeva, inoltre, diverse ore e ciò poteva costituire un
problema nel trattamento di alcuni
pazienti, come quelli affetti da malattie da immunodeficienza primitiva, che necessitano della terapia ad
intervalli regolari e per tutta la durata della vita.
Uno studio recente, riguardante
1243 pazienti effetti da PID provenienti da 16 paesi europei, ha evidenziato come il 7% di tali pazienti
fosse trattato con immunoglobuline
per via sottocutanea, nella maggior
parte dei casi con infusioni condotte
a livello domiciliare (27).
Molti pazienti preferiscono ricevere
il trattamento in ambienti più “informali” e ad orari più elastici e appropriati rispetto a quelli in genere
associati alle strutture sanitarie.
Il programma di studi clinici condotto da CSL Behring ha dimostrato che
la somministrazione per via sottocutanea di Vivaglobin®, condotta a livello domiciliare, è ben tollerata ed
efficace.
I pazienti preferiscono in genere vivere vite più “normali”, che non siano necessariamente incentrate attorno al trattamento.
Le infusioni di immunoglobuline per
via sottocutanea (SCIG) sono recentemente diventate delle alternative
“popolari” (tra i pazienti) nella terapia sostitutiva anticorpale, in particolare in Scandinavia e nel Regno
Unito. Le infusioni per via sottocutanea non richiedono un accesso endovenoso, che può costituire un problema nei pazienti in età pediatrica, e
possono ridurre gli effetti collaterali,
come cefalea e mialgie, che possono
derivare dalla rapida infusione di
grossi volumi di liquidi (23,24).
Per la somministrazione di SCIG sono
stati messi a punto protocolli di infusione rapida, nonché l’utilizzazione
di siti di infusione multipli e la terapia domiciliare (25,26).
10
Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono lievi reazioni
a livello del sito di iniezione del farmaco. I livelli mediani di IgG hanno
presentato una tendenza ad essere
più elevati rispetto a quelli descritti
in seguito alla somministrazione di
immunoglobuline per via endovenosa. Inoltre, l’auto-infusione per via
sottocutanea di Vivaglobin®, condotta a livello domiciliare, ha ottenuto
nei pazienti trattati un significativo
miglioramento della qualità di vita
associata alla salute, nonché del livello di soddisfazione nei confronti
del trattamento (28,29).
L’immunoglobulina (Umana) per impiego sottocutaneo Vivaglobin® è
una preparazione a base di IgG polivalenti, liquida, pasteurizzata, specificamente predisposta per la somministrazione per via sottocutanea.
Con lo scopo di fornire un ampio
spettro di anticorpi, Vivaglobin® viene preparato a partire da grossi pool
di plasma umano, ottenuti da adulti
sani, utilizzando un processo di frazionamento a freddo con etanolo,
secondo il metodo di Cohn-Oncley
modificato (28,30,31). È stato dimostrato che diverse procedure incluse
nel processo di preparazione di Vivaglobin® rimuovono o inattivano patogeni eventualmente presenti nel
plasma (32-34).
5.1 Vivaglobin®: processo
di produzione e proprietà
del prodotto
Vivaglobin® è composto da molecole
di IgG native intatte, non sottoposte
a clivaggio enzimatico o a modificazioni chimiche. Il plasma umano,
ottenuto da donatori accuratamente
selezionati, dopo la fase di scongelamento e rimozione del crioprecipitato, viene trattato con DEAE o con
QAE Sephadex, allo scopo di rimuovere le proteine della coagulazione.
I processi di adsorbimento rimuovono tracce di proteine e non interferiscono con le immunoglobuline (28).
Il “plasma criodepleto“ viene, quindi,
sottoposto a frazionamento mediante precipitazioni con etanolo a diversi gradienti e a diverse temperature,
allo scopo di ottenere la frazione IgG
II+III (30,31) (Vedi figura 1).
La frazione II+III viene ulteriormente
purificata mediante precipitazione
con una combinazione di etanolo ed
alcooli grassi (etanolo/alcooli grassi/
pH), allo scopo di rimuovere l’equivalente della frazione III di Cohn (28).
I virus capsulati durante la pasteurizzazione si distruggono
I virus sono composti di acidi nucleici assemblati con proteine all’interno di
unità strutturate di varia complessità. I virus capsulati hanno membrane a
doppio strato lipidico cui sono associate delle glicoproteine.
Il calore (per es. la pasteurizzazione) è un processo molto efficiente
per l’inattivazione di virus capsulati
11
Plasma
• Rimozione del crioprecipitato
• Rimozione opzionale del complesso
protrombinico e del C1-inattivatore
• Frazionamento con etanolo secondo
Cohn-Oncley, mediante etanolo
all’8% ed al 25%
Dopo essere stata concentrata mediante il processo di precipitazione
a freddo con etanolo, la frazione
IgG viene ulteriormente purificata
mediante adsorbimento con DEAE
Sephadex e carbone attivato. Questi
adsorbenti vengono poi rimossi mediante un processo di filtrazione. Il
filtrato viene pasteurizzato (10 ore a
60° C) in presenza degli stabilizzanti (glicina e saccarosio). La soluzione
pasteurizzata viene chiarificata e filtrata sterilmente.
Frazione II + III
Soluzione Frazione II + III
• Precipitazione etanolo / alcooli grassi / pH (scartata)
Supernatante EtOH/FaOH
• EtOH 20%
Precipitato di IgG
• Purificazione con DEAE Sephadex
• Adsorbimento con carbone attivato
• Filtrazione
IgG purificate
• Aggiunta di stabilizzanti glicina e saccarosio
• Pasteurizzazione (10 ore a 60° C)
IgG pasteurizzate
• Chiarificazione e filtrazione sterile
• Diafiltrazione per rimuovere gli stabilizzanti
• Ultrafiltrazione
Formulazione Finale
(160 mg/mL proteine, 0,3 g/L NaCl, 0,25 M glicina, pH 6,8)
• Chiarificazione e filtrazione sterile
“Bulk” sterile di Vivaglobin®
Infialamento e confezionamento
Figura 1: Processo di produzione di Vivaglobin®
12
Vivaglobin®
La soluzione di IgG viene diafiltrata
per rimuovere gli stabilizzanti utilizzati nel processo produttivo ed ultrafiltrata per la preparazione della formulazione finale. Dopo la filtrazione
sterile finale, Vivaglobin® viene immesso nei flaconi, confezionato e
conservato. La Figura 1 riporta una
flow chart del processo di produzione di Vivaglobin®. Vivaglobin® viene
fornito come soluzione proteica sterile al 16%, stabilizzata dall’aminoacido glicina (22,5 mg/mL).
In base alle specifiche, il prodotto
contiene almeno il 95% di IgG, ed il
contenuto di IgA è inferiore a 1,17
mg/mL. Vivaglobin® non contiene
conservanti né derivati mercuriali.
Le proprietà di Vivaglobin® sono riassunte in Tabella 1.
La distribuzione in sottoclassi IgG di
Vivaglobin® è sovrapponibile a quella del plasma umano normale, come
dimostrato in Tabella 2.
Tabella 1: Proprietà di Vivaglobin®, immunoglobulina
per uso sottocutaneo (28)
Parametro
Valori tipici*
Proteine (>=95% IgG)
157-163 mg/mL
Monomeri e dimeri di IgG
93-97%
Polimeri di IgG
3-5%
IgA
0,39-1,17 mg/mL
Anticorpi anti-HbsAg
12-55 UI/g Ig
Anticorpi anti-virus B19
250-300 UI/mL
Antitossina difterica
4-8 UI/mL
Cloruro di sodio
2,9-3,1 mg/mL
Glicina
22-23 mg/mL
pH
6,7-7,1
* Esaminati 24-30 lotti
Tabella 2: Distribuzione media in
sottoclassi IgG (% delle IgG totali)
di Vivaglobin®, determinata
mediante nefelometria (28)*
IgG1
61%
IgG2
28%
IgG3
5%
IgG4
6%
* Valori medi da 14 lotti
5.2 Sicurezza nei confronti
di patogeni
L’impegno profuso da CSL Behring
nei confronti della qualità e della
sicurezza dei prodotti a base di immunoglobuline ha portato a continui miglioramenti delle procedure
di screening, produzione e controllo.
L’esposizione regolare a grosse quantità di proteine plasmatiche umane
comporta un potenziale rischio di infezioni da patogeni presenti nel sangue. Aumentare la sicurezza contro
tali patogeni senza diminuire l‘efficacia clinica delle preparazioni di immunoglobuline per uso SC e EV, è la
maggiore priorità dell’azienda.
5.3 Sicurezza nei confronti
di virus
Nel caso di prodotti derivati da plasma umano, i principali virus che
possono rappresentare una fonte di
preoccupazione sono: i virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1 e HIV-2),
il virus dell’epatite A (Hepatitis A Virus, HAV), il virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV), il virus dell’epatite
C (Hepatitis C Virus, HCV) ed il virus
B19 (Parvovirus B19) (Tabella 3).
Alla luce della descrizione di casi di
trasmissione di HCV e HIV attraverso emoderivati non sottoposti ad
interventi specifici di inattivazione
13
virale, risulta evidente l’importanza
che deve essere attribuita all’implementazione di processi produttivi
che inattivino o rimuovano un’ampia
gamma di patogeni. Vivaglobin® viene preparato esclusivamente a partire da donazioni di plasma risultate
negative alla ricerca di anticorpi anti
HIV-1, HIV-2, HCV, nonché dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HbsAg). In aggiunta ai test di
screening condotti su ogni donazione, i pool di plasma vengono testati
per la ricerca di anticorpi anti HIV-1,
HIV-2, B 19, HCV e di HbsAg con la
metodica NAT.
Per individuare l’eventuale contaminazione di donazioni avvenuta in
determinate “finestre temporali”,
nei mini-pool e nei pool plasmatici di produzione vengono, inoltre,
condotti test di sensibilità per gli
acidi nucleici di HBV, HCV e HIV-1
(mediante tecniche di amplificazione
degli acidi nucleici [NAT, Nucleic acid
Amplification Techniques]).
Tabella 3: Virus clinicamente rilevanti
Nome
Abbr.
Genoma
Capsula virale
Epatite A
HAV
RNA
No
Epatite B
HBV
DNA
Sì
Epatite C
HCV
RNA
Sì
Virus dell’immuno-
HIV-1
RNA
Sì
deficienza umana
HIV-2
Virus B19
B19V
DNA
No
Il processo di produzione di Vivaglobin® prevede due tappe dedicate all’inattivazione/rimozione virale:
1. I virus vengono inattivati mediante pasteurizzazione a 60° C per 10
ore in soluzione acquosa.
2. I virus vengono rimossi mediante
precipitazione con etanolo (EtOH) in
presenza di alcooli grassi (C8/C10),
seguita da aggiustamento del pH
(precipitazione alcool/pH).
La pasteurizzazione è efficace sia
nei confronti di virus con capsule lipidiche, come HIV, HCV, HBV, West
Nile Virus, così come nei confronti di
un’ampia gamma di virus senza capsula lipidica (HAV, virus della poliomielite) (28,32-36). La precipitazione
alcool/pH è efficace sia nei confronti
dei virus capsulati che nei confronti
di virus non-capsulati (28).
5.4 Studi di validazione
dell’inattivazione
e della rimozione virale
Le tappe di clearance dei virus nel
processo di produzione di Vivaglobin® sono state convalidate da studi
di laboratorio. A prodotti intermedi
del processo di produzione sono state aggiunte quantità note di virus.
Le tappe del processo di produzione
sono state duplicate su piccola scala
(in seguito a convalida per la presen-
za delle stesse condizioni del processo di produzione reale) ed i titoli
virali sono stati determinati prima e
dopo le tappe di clearance del virus.
I titoli virali sono stati determinati
mediante test di infettività in colture cellulari e sono stati espressi come
titoli log10. I valori di riduzione del
titolo virale in seguito ad entrambe
le tappe di clearance sono stati poi
sommati tra loro, allo scopo di ottenere una stima di un fattore di riduzione complessivo per ciascun virus
studiato. Con l’eccezione di HIV-1
e del West Nile Virus, negli studi di
clearance virale condotti su intermedi plasmatici umani sono stati utilizzati modelli di virus di laboratorio e
non virus patogeni umani.
I modelli virali sono stati selezionati
per la loro somiglianza con patogeni
umani ed hanno riguardato un’ampia gamma di tipi virali ed un’ampia
gamma di caratteristiche fisico-chimiche. Nell’ambito di ulteriori studi, volti a valutare l’inattivazione di
HAV e del virus B19 mediante pasteurizzazione, per evitare l’interferenza da parte di anticorpi rivolti
contro questi patogeni, sono state
utilizzate frazioni di plasma porcino
(28) (Tabella 4).
Virus SARS. Micrografia elettronica di coronavirus
SARS cresciuto in coltura cellulare. Il virus è marcato
con colorante e, quindi, mostra parte della sua
struttura interna. Marker = 100 nm. Immagine fornita
cortesemente da Charles D. Humphrey, Centers for
Diseases Control, Atlanta, Georgia (Stati Uniti)
La fase di pasteurizzazione ha inattivato un’ampia gamma di virus capsulati, come HIV, virus della diarrea
bovina, virus della pseudorabbia e
West Nile Virus, nonché virus noncapsulati, come HAV e B19V (28).
Virus del Nilo Occidentale. Micrografia elettronica
di un virus del Nilo Occidentale, Marker = 100 nm.
Immagine fornita cortesemente da Charles D. Humphrey,
Centers for Diseases Control, Atlanta, Georgia (Stati Uniti)
5.5 Conclusioni sulla sicurezza
nei confronti di virus
> Vivaglobin® viene preparato a partire da plasma ottenuto da donatori
selezionati con un rigoroso processo
di screening, secondo le indicazioni delle autorità sanitarie europee.
Ciascuna unità viene sottoposta a
screening sierologico per la ricerca di
marker di infezione riguardanti virus
come HIV-1, HIV-2, HCV e HBV.
> Mini-pool di plasma vengono sottoposti a screening mediante
test NAT ad elevata sensibilità per
per HIV-1, HBV, HCV e per titoli elevati di virus B19.
Tabella 4: Virus utilizzati negli studi di clearance virale
Modello virale
Tipo
Patogeno
umano
HIV-1
Virus capsulato a RNA
HIV-1, HIV-2
Virus della diarrea
Virus capsulato a RNA
HCV, virus del
virale dei bovini (BVDV)
Nilo Occidentale
Virus della
Grosso virus
Herpes
pseudorabbia (PRV)
capsulato a DNA
virus umano
Enterovirus
Piccolo virus non
HAV
porcino (PEV)
capsulato a RNA
Parvovirus
Piccolo virus non
canino (CPV)
capsulato a DNA
Virus del Nilo
Virus capsulato a RNA
B19V
Occidentale (WNV)
Sono state studiate la fase di precipitazione con etanolo/alcooli
grassi/pH e la fase di pasteurizzazione
ed i risultati ottenuti sono presentati
nella Tabella 5.
Questi esperimenti hanno evidenziato come ciascuna tappa di clearance
virale sia risultata molto efficace, con
fattori di riduzione logaritmica >=4,4
e >=9,3 per i virus capsulati. La riduzione complessiva per ciascun virus è
risultata compresa tra 9,0 e >=14,1
unità log10 (Tabella 5).
Virus del Nilo
Occidentale
Tabella 5. Fattori di riduzione virale ottenuti negli studi di convalida
del processo di produzione di Vivaglobin®. I dati vengono presentati
come fattori di riduzione log10 (28)
Virus studiati
Precipitazione Pasteurizzazione Riduzione
alcool/pH
virale
complessiva
HIV-1
>=6,2
>=6,5
>=12,7
Virus della diarrea
>=5,3
>=8,7
>=14,0
>=6,2
>=7,9
>=14,1
>=6,7
3,7
>=10,4
6,7
2,3
9,0
>=4,4
>=9,3
>=13,7
HAV *
ND
>=5,7
>=5,7
B19V *
ND
>=5,0
>=5,0
virale dei bovini (BVDV)
Virus della
pseudorabbia (PDV)
Enterovirus porcino (PEV)
Parvovirus canino (CPV)
Virus del Nilo
Occidentale (WNV)
ND: non determinato
* Immunoglobuline umane sostituite da immunoglobuline porcine
14
15
> Nel corso della produzione di Vivaglobin® il rischio di contaminazione
virale viene ridotto al minimo mediante precipitazione con etanolo/alcooli grassi/pH e mediante pasteurizzazione; entrambi i processi sono in
grado di rimuovere o di inattivare un
ampio spettro di virus capsulati
e non-capsulati.
> Ciascun passaggio di eliminazione
virale è stato attentamente studiato
e validato utilizzando modelli appropriati e per ciascun passaggio è stato
costantemente dimostrato un elevato livello di efficacia.
> Nel corso dei 50 anni in cui i prodotti a base di immunoglobuline di
CSL Behring sono stati utilizzati non
sono stati evidenziati casi dimostrati
di trasmissione di patogeni.
> L’esperienza di CSL Behring nella
produzione di immunoglobuline assicura che Vivaglobin® mantiene gli
stessi standard di qualità e di sicurezza dei prodotti precedenti.
5.6 Sicurezza nei confronti
delle encefalopatie spongiformi
trasmissibili
Le encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE) comprendono un
gruppo di patologie neurodegenerative ad esito fatale per l’uomo e per
gli animali, come la scrapie degli ovini, l’encefalopatia spongiforme dei
bovini e la malattia di CreutzfeldtJakob nell’uomo. I prioni, gli agenti
responsabili delle TSE, sono principalmente (se non esclusivamente)
costituiti da proteine malformate
che si accumulano nel cervello degli individui o degli animali infetti.
Il rischio di trasmissione delle encefalopatie spongiformi trasmissibili
umane, compresa la variante della
malattia di Creutzfeldt-Jakob, con
l’immunoglobulina per uso sottocutaneo Vivaglobin® è teorico in quanto il plasma utilizzato per produrre il
farmaco è attentamente selezionato
ed è stato dimostrato che nel corso
del processo di produzione si verifica
l’eliminazione dei prioni.
Il plasma utilizzato nella produzione
di Vivaglobin® non viene raccolto nel
Regno Unito o da donatori esposti
ad un aumento del rischio per la malattia di Creutzfeldt-Jakob o per la
variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob. I donatori ad alto rischio
vengono identificati mediante sistemi specifici implementati nel processo di selezione dei donatori.
16
I donatori ad alto rischio comprendono:
1) soggetti con segni clinici
o un sospetto di malattia di Creutzfeldt-Jakob o di variante
della malattia di Creutzfeldt-Jakob;
2) soggetti che hanno ricevuto trapianti di dura mater;
3) soggetti trattati con ormone della
crescita o con gonadotropine derivate da ghiandole ipofisarie umane;
4) individui con uno o più parenti
stretti con una diagnosi di malattia
di Creutzfeldt-Jakob;
5) soggetti che hanno viaggiato o
che hanno risieduto nel Regno Unito
per un periodo di tempo definito.
Il programma di selezione dei donatori si basa su regole stabilite dalle
autorità sanitarie dei paesi in cui
CSL Behring procede alla raccolta
del plasma ed alla distribuzione di
Vivaglobin®. Occorre, peraltro, ricordare che, secondo studi condotti su
animali, il carico di prioni nel plasma
umano, se presente, è probabilmente molto basso. Sono stati, inoltre,
condotti degli studi specifici volti a
determinare la capacità di rimuovere i prioni nel corso del processo di
produzione di Vivaglobin®. Come gli
studi riguardanti la clearance virale,
anche gli studi sulla rimozione dei
prioni sono stati condotti in laboratorio utilizzando un modello convalidato di riduzione di scala. Sono
state studiate due preparazioni di
prioni con proprietà fisico-chimiche
diverse: prioni derivati dal cervello
di hamster (microsomi) e la proteina
prionica purificata PrPSc (37).
Tabella 6: Riduzione dei prioni nel corso del processo di
produzione di Vivaglobin® (28)
Stadio
Fattore di
riduzione (log10)
Microsomi
PrPSc
Rimozione del crioprecipitato
(<1)
2,4
Precipitazione con etanolo 8%
(<1)
3,2
Precipitazione con alcool/pH
1,9
2,0
Adsorbimento DEAE-Sephadex / carbone
3,1
1,9
Riduzione complessiva dei prioni
5,0
9,5
Come dimostrato in Tabella 6, gli studi sulla rimozione dei prioni hanno
dimostrato fattori di riduzione prionica complessiva pari, rispettivamente, a 5,0 log10 ed a 9,5 log10.
5.7 Conclusioni sulla sicurezza
nei confronti delle encefalopatie
spongiformi trasmissibili
> Vivaglobin® è preparato a partire
da plasma ottenuto da donatori sottoposti ad un rigoroso processo di
screening, che soddisfa i criteri stabiliti dalle autorità sanitarie dei paesi
europei. Vengono permanentemente esclusi dalla donazione i soggetti
a rischio per lo sviluppo di una variante della malattia di CreutzfeldtJakob, in particolare in presenza di
un rischio di tipo geografico.
> Durante la produzione di Vivaglobin® il rischio di contaminazione da
parte di prioni viene ridotto al minimo dalle procedure di produzione
del farmaco, come dimostrato da
studi specifici di clearance dei prioni.
6. Vivaglobin®: indicazioni
Terapia sostitutiva negli adulti e nei
bambini affetti da sindromi di immunodeficienza primitiva quali:
• agammaglobulinemia
e ipogammaglobulinemia
congenite
• immunodeficienza comune
variabile,
• immunodeficienza combinata
grave,
• carenza di sottoclassi IgG
con infezioni ricorrenti.
Terapia di sostituzione nel mieloma
o nella leucemia linfatica cronica,
con grave ipogammaglobulinemia
secondaria e infezioni ricorrenti.
17
7. Vivaglobin®: efficacia
7.1 Disegno degli studi clinici
(EUB e NA)
CSL Behring ha condotto due studi
clinici prospettici, riguardanti 125
pazienti adulti e di età pediatrica
affetti da PID, trattati a livello domiciliare con infusioni sottocutanee di
Vivaglobin®. L’obiettivo degli studi
era di valutare sicurezza, efficacia,
tollerabilità, farmacocinetica e qualità di vita associata alla salute.
> Uno studio di Fase III è stato condotto in Germania, Polonia, Spagna,
Svezia, Austria e Brasile (Studio clinico europeo-brasiliano, EUB).
> Uno studio di Fase II / III è stato condotto negli Stati Uniti e nel Canada
(Studio clinico nord-americano, NA).
Parametro
Paese
(numero di pazienti)
Genere
(numero di pazienti)
Germania
23
Svezia
11
Brasile
5
Spagna
5
Polonia
14
Austria
2
Maschi
43
Femmine
17
Età, anni: mediana (range) tutti i pazienti
21 (3-74)
Numbero di pazienti
Numbero di pazienti
22
<=16 anni
>16 anni
Obiettivi secondari
• Determinare lo stato di salute
dei pazienti ammessi allo studio.
• Determinare il numero ed il tipo
di episodi infettivi.
• Determinare il numero totale
di giorni di infezione, con
particolare enfasi sulle infezioni
batteriche clinicamente rilevanti.
• Determinare il numero di episodi
febbrili ed il numero totale
di giorni con febbre.
• Determinare il numero di giorni
di trattamento ed il dosaggio
degli antibiotici.
• Determinare il numero di giorni
di ricovero in ospedale a causa
di infezioni.
• Determinare il numero di giorni
di lavoro o di scuola persi a causa
di infezioni.
• Determinare tollerabilità
e sicurezza immediate.
• Determinare la sicurezza
nei confronti della trasmissione
di infezioni virali.
• Determinare la qualità di vita
associata alla salute
e le preferenze dei pazienti
riguardanti il trattamento.
38
Peso, kg: media (range) tutti i pazienti
56,3 (15-88)
Malattia primaria (numbero di pazienti)
Gli studi clinici sono stati condotti
secondo un protocollo aperto, prospettico, non-controllato, di tipo
multicentrico e multinazionale.
Gli studi soddisfacevano i criteri della Good Clinical Practice, secondo
quanto previsto nella International
Conference on Harmonisation. Gli
endpoint degli studi sono stati definiti in maniera prospettica, in accordo con le indicazioni delle rispettive
agenzie regolatorie come EMEA,
CPMP, FDA, Health Canada.
7.2 Studio clinico
europeo-brasiliano (EUB) (53)
Lo studio clinico EUB ha coinvolto 12
centri di 6 paesi diversi: Germania (4
centri), Polonia (2), Spagna (3), Svezia
(1), Austria (1), Brasile (1) (Tabella 7).
Obiettivi primari
• Determinare i livelli di IgG,
allo scopo di valutare l’efficacia
di Vivaglobin® in pazienti
con malattie da immunodeficienza
primitiva.
• Determinare la farmacocinetica
delle immunoglobuline
somministrate per via
sottocutanea.
Tabella 7: Dati demografici dei pazienti inclusi nello
studio clinico EUB
CVID
36
Ipo- o agammaglobulinemia
congenita (XLA)
19
Deficit di sottoclassi di IgG
2
Sindrome Nijmegen Breakage
1
SCID
Sindrome di Wiskott-Aldrich
1
1
Figura 2. Riassunto dello studio clinico EUB
Vivaglobin® al 100% dell’equivalente settimanale della dose
di immunoglobuline per via endovenosa
Livelli
sierici
di IgG
Fase di wash-in / wash-out
4 mesi
Fase di efficacia
6 mesi
Farmacocinetica
Livelli di IgG, Cmax, Tmax
Mesi
18
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Figura 3: Distribuzione dei pazienti nello studio clinico EUB
60 pazienti inclusi nello studio Vivaglobin®
Entrano nella fase
di farmacocinetica
ed efficacia 41 pazienti
Entrano solo nella
fase di efficacia
19 pazienti
8 pazienti
escono
dallo studio
Completano la fase
di farmacocinetica
ed efficacia 41 pazienti
Completano solo
la fase di efficacia
11 pazienti
52 pazienti completano lo studio Vivaglobin®
(47 pazienti “per-protocollo”)
Criteri di inclusione
• Immunodeficienze primitive
con ipo- o agammaglobulinemia.
• Precedenti trattamenti con
immunoglobuline per via
endovenosa o per via
sottocutanea, di durata pari
o superiore a 6 mesi.
• Età compresa tra 2 e 75 anni.
• Livelli nadir di IgG documentati
(>=2 volte i valori 1-2 mesi prima
dell’ammissione)
• Livelli di IgG >= 5 g/L
• Consenso informato scritto.
19
7.2.1 Addestramento
e formazione dei pazienti
Tutti i pazienti che hanno partecipato allo studio sono stati inizialmente
addestrati e seguiti, una volta alla
settimana per 4-6 settimane, presso l’ospedale locale. Prima di essere
autorizzati all’auto-infusione del farmaco a livello domiciliare i pazienti
dovevano dimostrare di possedere
capacità pratiche, sufficienti conoscenze e fiducia nei confronti delle
infusioni sottocutanee. I genitori
hanno eseguito l’infusione del farmaco sui figli o hanno supervisionato
il trattamento dei figli. Dopo la fase
di addestramento i pazienti partecipanti allo studio si recavano presso
l’ospedale di riferimento ogni quattro settimane, allo scopo di ricevere
un follow-up medico ed infermieristico e per verificare la correttezza
della tecnica di infusione.
7.2.2 Riassunto del disegno
dello studio
I dosaggi di Vivaglobin® utilizzati
nello studio clinico EUB sono stati
stabiliti sulla base di studi clinici precedenti (26,39,40).
20
I dosaggi utilizzati erano equivalenti
ai dosaggi di immunoglobuline per
uso endovenoso o per uso sottocutaneo che i pazienti avevano precedentemente assunto. Vivaglobin® per via
sottocutanea è stato somministrato
per un periodo totale di 43 settimane, secondo lo schema seguente:
• Fase di wash-in / wash-out
(infusioni 1-15).
• Fase di valutazione di efficacia
(infusioni 16-43).
7.3 Prove di efficacia clinica (studio EUB)
7.3.1 Dosi e somministrazione
I 47 pazienti che hanno completato
la fase di valutazione di efficacia,
durata 6 mesi, sono stati sottoposti
a valutazione di efficacia “per-protocollo”. La dose di farmaco somministrata durante questa fase è risultata
pari a 89 mg/kg, corrispondenti in
media al 101% delle dosi settimanali
equivalenti di immunoglobuline per
via endovenosa che i pazienti assumevano in precedenza, prima di essere ammessi allo studio.
In totale sono state somministrate
2297 infusioni settimanali sottocutanee di Vivaglobin®. La maggior parte
delle infusioni è stata condotta utilizzando 3-5 siti di iniezione. Ulteriori informazioni sono riassunte nella
Tabella 8.
7.3.2 Livelli di IgG
Le concentrazioni sieriche di IgG
determinate immediatamente prima dell’infusione ed una settimana
dopo l’infusione sono state confrontate con i valori determinati fino a
180 giorni prima dell’inizio dello studio. La concentrazione media di IgG
durante la fase di efficacia è risultata
pari a 922 mg/dL (range 650-1684
mg/dL), con un incremento medio di
86 mg/dL rispetto ai livelli pre-infusione. Tale incremento è risultato più
basso di quello descritto nello studio
clinico NA; questa osservazione è
presumibilmente attribuibile al fatto
che nello studio EUB sono stati utilizzati dosaggi del farmaco più bassi.
In contrasto con i profili sierici di IgG
che vengono descritti durante tratta-
Tabella 8: Infusioni e siti di iniezione del farmaco
nello studio clinico EUB
Infusioni totali
2.297
Siti di iniezione per infusione
<=2
798 (35%)
3-5
1.377 (60%)
>=6
122 (5%)
Ignoti
0
Somministrazione dell’infusione
Paziente/parente
2.228 (97.0%)
Sperimentatore/infermiere
46 (2%)
Entrambi
23 (1%)
Addome
85%
Sito di iniezione
Coscia
15%
Altro
<1%
menti mensili con immunoglobuline
per via endovenosa (picchi rapidi,
seguiti da un lento decremento), i
livelli di IgG descritti durante la terapia settimanale per via sottocutanea
sono risultati relativamente costanti
e si sono mantenuti nel range fisiologico (Figura 4).
I dati ottenuti nello studio EUB sono
risultati simili, o leggermente superiori, rispetto a quelli descritti da altri studi condotti sulla somministrazione di immunoglobuline per via
sottocutanea (26,39-41).
Dal punto di vista delle sottoclassi di
IgG, la somministrazione settimanale
di immunoglobuline per via sottocutanea possiede dei vantaggi teorici
specifici rispetto alla somministrazione mensile di immunoglobuline per
via endovenosa. La sottoclasse IgG3,
che comprende importanti anticorpi
neutralizzanti nei confronti di virus,
possiede un’emivita di circa 7 giorni.
Appare, pertanto, plausibile che con
infusioni settimanali di immunoglobuline per via sottocutanea sia possibile ottenere livelli relativamente
costanti di IgG3.
7.3.3 Farmacocinetica
delle IgG (PK)
In 41 pazienti sono state calcolate le
concentrazioni massime di IgG (Cmax)
ed i tempi necessari per raggiungere
Cmax (Tmax), utilizzando i livelli di IgG
determinati immediatamente prima
dell’infusione e 1, 2, 3, 5 e 7 giorni
dopo l’infusione. Le valutazioni farmacocinetiche sono state condotte
in un qualsiasi momento successivo
al raggiungimento di livelli di stato stazionario delle concentrazioni
di IgG. Nel corso dei 7 giorni dello
studio farmacocinetico le concentrazioni di IgG si sono mantenute parti-
Figura 4: Livelli medi di steady-state delle IgG in 41 pazienti, durante
una settimana di trattamento con Vivaglobin® (studio EUB)
1400
1300
IgG sieriche (mg/dl)
Criteri di esclusione
• Storia di ipersensibilità nei
confronti delle immunoglobuline.
• Ipersensibilità nei confronti di IgA.
• Gravidanza nota o positività al test
di gravidanza.
• Madre in allattamento.
• Storia di insufficienza renale
cronica.
• Epatite o infezione da HIV.
• Cardiopatia di classe II o superiore
secondo la New York Heart
Association.
• Storia o rischio di vasculopatie
occlusive.
• Patologia progressiva verso
un esisto fatale.
1200
N = 41
41
41
41
40
41
Giorno 1
Giorno 2
Giorno 3
Giorno 5
Giorno 7
Infusione
1100
1000
900
800
700
600
500
Pre-infusione
colarmente stabili, comprese tra 871
e 913 mg/dL. Tra i diversi gruppi di
età non sono state descritte differenze significative delle concentrazioni
medie di IgG. I parametri farmacocinetici sono risultati i seguenti:
• Cmax media = 73 mg/dL al di sopra
dei valori pre-infusione.
• Tmax medio = 62 ore.
7.3.4 Parametri riguardanti
le infezioni
I pazienti affetti da malattie da immunodeficienza primitiva presentano spesso un’elevata incidenza di
infezioni, anche quando vengono
trattati con immunoglobuline polivalenti. Nello studio EUB sono state
condotte analisi di endpoint secondari riguardanti fattori associati alle
infezioni, come l’incidenza ed i tassi
annualizzati di episodi febbrili, l’utilizzazione di antibiotici, i ricoveri in
ospedale, i giorni persi di lavoro o di
scuola. I dati riguardanti tali parametri sono riassunti in Tabella 9.
Nello studio EUB è stato descritto un
caso di grave infezione batterica. Nel
98% dei casi le infezioni dello studio
EUB sono risultate lievi o di gravità
intermedia. Il numero di episodi febbrili è risultato più basso nello studio
NA (Tabella 13).
Questa osservazione potrebbe essere
dovuta ad un’utilizzazione più frequente di antibiotici. Il numero relativamente più elevato di giornate
di lavoro perse descritto nello studio
EUB risulta attribuibile ad un paziente, responsabile di 191 dei 196 giorni
di lavoro/scuola mancati. Tale paziente riferiva una facile affaticabilità che non era correlabile ad un’infezione specifica. I tipi più frequenti di
infezioni sono risultati le sinusiti e le
infezioni delle vie respiratorie superiori. Le infezioni più frequenti sono
elencate in Tabella 10.
Pur in presenza di differenze nei dosaggi di immunoglobuline per uso
sottocutaneo utilizzati, gli studi clinici EUB e NA hanno descritto tassi
di infezione simili (Tabelle 9 e 13).
21
7.4 Studio clinico
nord-americano (NA) (54)
Lo studio clinico nord-americano
(NA) è stato condotto presso 16 centri negli Stati Uniti e 3 centri in Canada (Tabella 11).
Tabella 9: Riassunto dei parametri riguardanti le
infezioni nell’analisi “per-protocollo” dello studio EUB
Parametro
Risultati
Numero di pazienti
47
Gravi infezioni / paziente / anno
0,04
Infezioni / paziente / anno*
4,3
Giorni di infezione / paziente / anno*
133
Episodi febbrili / paziente / anno
1,7
Giorni di febbre / paziente / anno
2,6
Giorni di assunzione di antibiotici / paziente / anno
70
Giorni di ricovero in ospedale / paziente / anno
0,5
Giorni di lavoro o scuola persi / paziente / anno
10,2
* Infezioni di tutti i tipi
Tabella 10: Infezioni descritte nello studio clinico EUB
Tipo
di infezione
Numero
di episodi
%
%
(espisodi/
(giorni/
paziente/anno) paziente/anno)
Vie respiratorie superiori
35
1,38
42,7
Sinusiti
13
0,51
16,2
Riniti
12
0,47
21,8
Bronchiti
11
0,43
12,9
Congiuntiviti
11
0,43
39,0
Faringiti
9
0,35
15,3
Otiti medie
3
0,12
5,1
Tabella 13: Riassunto dei parametri riguardanti le
infezioni nell’analisi “per protocollo” dello studio NA
Parametro
Numero di pazienti
51
Gravi infezioni / paziente / anno
0,04
Infezioni / paziente / anno*
4,4
Giorni di infezione / paziente / anno*
118
Episodi febbrili / paziente / anno
0,2
Giorni di febbre / paziente / anno
0,2
Giorni di assunzione di antibiotici / paziente / anno
120
Giorni di ricovero in ospedale / paziente / anno
0,2
Giorni di lavoro o scuola persi / paziente / anno
3,7
* Infezioni di tutti i tipi
22
Risultati
Obiettivi primari
• Determinare la dose settimanale
di immunoglobuline per
via sottocutanea necessaria
per ottenere un’esposizione
intravascolare (area sottesa
alla curva dei livelli di IgG)
che non sia inferiore,
in ciascun soggetto, all’esposizione
intravascolare associata a ciascuna
dose mensile di immunoglobuline
per via endovenosa.
• Dimostrare la presenza,
in pazienti affetti da malattie
da immunodeficienza
primitiva trattati per 12 mesi
con immunoglobuline per via
sottocutanea, di un tasso medio
di infezioni inferiore ad una grave
infezione batterica documentata
per anno. “Gravi infezioni
batteriche” sono state considerate
polmoniti batteriche, meningiti,
sepsi, osteomieliti e ascessi viscerali.
Obiettivi secondari
• Determinare il numero di tutte
le infezioni clinicamente
documentate (gravi, non-gravi;
batteriche, virali, fungine,
da protozoi).
• Determinare la frequenza
di tutti gli episodi infettivi.
• Determinare la frequenza
degli episodi febbrili
e dei giorni con febbre.
• Determinare la frequenza
di assunzione di antibiotici.
• Determinare il numero di giorni
di ricovero in ospedale.
• Determinare il numero di giorni
Tabella 11: Dati demografici dei pazienti inclusi
nello studio clinico NA
o >500 mg/dL nei casi in cui i valori
iniziali non erano disponibili.
• Consenso informato.
Parametro
Paese
(numero di pazienti)
Genere
(numero di pazienti)
Stati Uniti
58
Canada
7
Maschi
37
Femmine
28
Età, anni: mediana (range), tutti i pazienti
Numero di pazienti
<=16 anni
35 (5-66)
Numero di pazienti
55
>16 anni
Peso, kg: media (range), tutti i pazienti
Criteri di esclusione
• Evidenze di infezione attiva.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Alterazioni della coagulazione
che richiedono trattamento
medico.
• Vasculopatie occlusive.
• Enteropatia con perdita
di proteine.
• Cardiopatia di classe III
o IV secondo la New York
Heart Association.
• Patologia progressiva verso
un esito fatale.
10
72,2 (19,5-114)
Malattia primaria (numero di pazienti)
CVID
49
Ipo- o agammaglobulinemia
congenita (XLA)
16
di lavoro o di scuola persi a causa
di infezioni.
• Misurare le concentrazioni di IgG
in seguito alla somministrazione
di immunoglobuline per via
sottocutanea.
• Valutare la sicurezza
delle infusioni nei confronti
della trasmissione di infezioni
virali, nonché la tollerabilità
delle infusioni.
• Valutare la qualità di vita
associata alla salute e determinare
le preferenze terapeutiche
dei pazienti.
Criteri di inclusione
• Diagnosi di immunodeficienza
primitiva.
• Età >= 2 anni.
• Peso corporeo >= 10 kg.
• Trattamento con immunoglobuline
per via endovenosa >= 4 mesi.
• Concentrazioni nadir di IgG
350-450 mg/dL al di sopra dei
valori iniziali senza trattamento
7.4.1 Addestramento
e formazione dei pazienti
A tutti i pazienti (e a coloro che prestano assistenza, nel caso di pazienti
in età pediatrica che hanno partecipato allo studio clinico sono state
fornite istruzioni verbali e scritte riguardanti la somministrazione di Vi-
Figura 5: Riassunto del protocollo dello studio clinico NA
Inizio somministrazioni settimanali di Vivaglobin® sottocute
al 120% della dose equivalente di IVIG**
Dosaggio di Vivaglobin® aggiustato fino
al 136% della dose equivalente di IVIG**
Livelli
sierici
di IgG
Equilibrazione
di IVIG** 3 mesi
Mese Wash-in/
di Wash-out
IVIG
3 mesi
Efficacia 12 mesi
Sotto-studio PK^
Mesi -3
-2
-1
0
1
AUC*
2
3
4
5
AUC* con il 120%
della dose
equivalente
di IVIG**
6
7
8
16
AUC* finale per Vivaglobin®,
determinata con il 136%
della dose equivalente
di IVIG**
* = Area sottesa dalla curva
** = Immunoglobuline per uso endovenoso
^ = Farmacocinetica
23
vaglobin®. Questa fase è stata seguita
da 2 settimane di infusioni di immunoglobuline per via sottocutanea
condotte dai pazienti sotto la supervisione di personale esperto, presso il
centro ospedaliero di riferimento oppure al loro domicilio. Dopo questa
fase, ed a discrezione dei ricercatori,
ai pazienti è stato concesso di iniziare
l’autosomministrazione domiciliare
di Vivaglobin®, oppure sono state assegnate fino a 4 settimane di ulteriore addestramento.
7.4.2 Riassunto del protocollo
di studio NA
Un riassunto dello studio clinico NA è
presentato in Figura 5.
7.4.3 Studio di biodisponibilità
I primi 24 pazienti afferenti allo studio clinico NA sono stati inseriti in
uno studio di biodisponibilità, volto
a determinare la dose settimanale di
immunoglobuline per via sottocutanea in grado di fornire un’esposizione intravascolare (biodisponibilità,
determinata in base all’area sottesa
dalla curva dei livelli di IgG) non inferiore a quella associata al precedente dosaggio di immunoglobuline per
via endovenosa. Come illustrato in
Figura 5, i pazienti ammessi allo studio NA sono stati inizialmente trattati con immunoglobuline per via endovenosa per 4 mesi e nel corso del
quarto mese è stata determina l’area
sottesa dalla curva dei livelli di IgG.
Questa fase è stata seguita da un periodo di 3 mesi di wash-in / wash-out,
con la somministrazione di dosi settimanali di Vivaglobin® del 20% superiori ad 1⁄4 della precedente dose
mensile di immunoglobuline per via
endovenosa (equivalente settimanale della dose di immunoglobuline
somministrate per via endovenosa).
Durante il quarto mese di trattamen-
24
Figura 6: Distribuzione dei pazienti nello studio clinico NA
65 pazienti inclusi nello studio Vivaglobin®
Entrano nella fase
di farmacocinetica
ed efficacia
24 pazienti
Entrano solo nella fase
di efficacia
41 pazienti
7 pazienti
escono
dallo studio
7 pazienti
escono
dallo studio
Completano
Completano la fase
di farmacocinetica solo la fase di efficacia
34 pazienti
ed efficacia
17 pazienti
51 pazienti completano
lo studio Vivaglobin® “per-protocollo”
to per via sottocutanea sono state
determinate le concentrazioni medie di IgG, ed i dosaggi utilizzati nei
singoli pazienti sono stati aggiustati
in maniera tale da ottenere la stessa
area sottesa dalla curva dei livelli di
IgG precedentemente descritta per
le immunoglobuline per via endovenosa. La distribuzione dei pazienti
ammessi allo studio NA è illustrata in
Figura 6.
7.4.4 Aggiustamento
del dosaggio
Diciannove dei 24 pazienti hanno completato la fase di wash-in /
wash-out, con somministrazioni settimanali di immunoglobuline per
via sottocutanea a dosaggi del 20%
superiori all’equivalente settimanale della dose somministrata per via
endovenosa. Tali pazienti hanno partecipato alla fase di aggiustamento
del dosaggio delle immunoglobuline
somministrate per via sottocutanea.
La dose media somministrata per via
sottocutanea durante la fase di wash
in / wash out è, in effetti, risultata
pari al 117-120% della dose equivalente settimanale somministrata per
via endovenosa, cioè pari a 139-145
mg/kg. Dopo l’analisi dei dati, il dosaggio è stato aggiustato in maniera tale da raggiungere il 136% della
dose equivalente settimanale somministrata per via endovenosa (range compreso tra il 101% ed il 189%).
Dopo l’aggiustamento del dosaggio,
17 pazienti sono risultati disponibili per la determinazione dell’area
sottesa dalla curva dei livelli di IgG
in seguito alla somministrazione del
farmaco per via sottocutanea.
7.5 Prove di efficacia clinica
(studio NA)
7.5.1 Dosi e somministrazione
Dopo il periodo di addestramento,
Vivaglobin® è stato somministrato a
livello domiciliare dal paziente stesso
o da coloro che prestano assistenza.
Le dosi di immunoglobuline per via
sottocutanea somministrate durante la fase di valutazione di efficacia
sono risultate pari, in media, a 158
mg/kg, corrispondenti al 136% delle
dosi equivalenti settimanali precedentemente somministrate per via
endovenosa. La fase di valutazione di
efficacia è continuata per 12 mesi, in
modo da consentire una valutazione
dell‘incidenza di infezioni durante
tutte le quattro stagioni dell’anno. Ai
51 pazienti sottoposti alla valutazione
di efficacia sono state somministrate
in totale 3655 infusioni settimanali
sottocutanee di Vivaglobin®. Nella
maggior parte dei casi le infusioni
sono state somministrate utilizzando
3-5 siti di iniezione. Ulteriori informazioni sono riassunte in Tabella 12.
7.5.2 Parametri riguardanti
le infezioni
Cinquantuno pazienti hanno completato la fase di valutazione di efficacia, durata 12 mesi. I risultati ottenuti sono i seguenti:
• Durante 18.949 giorni sono state
condotte 2.692 infusioni;
infezioni batteriche gravi sono
comparse in 2 pazienti (4%).
• Il limite superiore dell’intervallo
di confidenza al 95% per le
infezioni batteriche gravi è risultato
pari a 0,14 / paziente / anno.
• L‘incidenza annuale di gravi
infezioni batteriche è risultata
pari a 0,69 giorni / paziente /
anno.
• La concentrazione media di IgG
è risultata pari a 1040 mg/dL.
Nella maggior parte dei casi (88%) la
gravità delle infezioni è risultata lieve
o moderata. I tipi di infezioni più frequenti sono riassunti in Tabella 14.
Tabella 12: Infusioni e siti di iniezione del farmaco
nello studio clinico NA
Infusioni totali
3.655*
Siti di iniezione per infusione
<=2
546 (15%)
3-5
1.897 (52%)
>=6
1.013 (28%)
Ignoti
199 (5%)
Somministratore dell’infusione
Paziente / parente
3.522 (96,4%)
Sperimentatore / infermiere
91 (2,5%)
Ignoto
42 (1,2%)
Sito d’iniezione
Addome
69%
Coscia
20%
Altro
11%
* Una infusione di SCIG non è compresa in questo riassunto
25
8. Vivaglobin®: sicurezza e tollerabilità
Tipo
di infezione
Numero
di episodi
%
%
(espisodi/
(giorni/
paziente/anno) paziente/anno)
Sinusiti
68
1,31
53,3
Vie respiratorie superiori
443
0,85
22,1
Bronchiti
152
0,29
12,9
Congiuntiviti
11
0,21
13,8
Riniti
15
0,29
14,2
Otiti medie
8
0,15
11,9
7.6 Efficacia in sottopopolazioni
(EUB e NA)
Le analisi di efficacia riguardanti l’incidenza di infezioni ed i livelli
nadir di IgG, sono state condotte in
sottopopolazioni suddivise in base a
fattori come genere, età, patologia,
indice di massa corporea, precedenti terapie sostitutive con immunoglobuline, gruppo etnico e paese di
provenienza. Nessuna differenza significativa per qualsiasi parametro è
stata osservata in alcuna sottopopolazione. In popolazioni pediatriche
o geriatriche, le modalità del trattamento con Vivaglobin® vanno individualizzate nel singolo soggetto. Non
esistono, tuttavia, indicazioni che
in tali popolazioni debbano essere
utilizzati ulteriori aggiustamenti di
dosaggio o precauzioni particolari. Vivaglobin® non è stato valutato
in donne in gravidanza o durante
l’allattamento; in questo tipo di pazienti il farmaco va utilizzato con
cautela. Occorre peraltro ricordare
che secondo dati disponibili in letteratura le immunoglobuline per uso
sottocutaneo sarebbero sicure nelle
donne in gravidanza (42).
7.7 Conclusioni riguardanti
l’efficacia (EUB e NA)
> Vivaglobin® offre un’eccellente
protezione nei confronti di gravi infezioni batteriche.
> La somministrazione settimanale di
Vivaglobin®, a dosaggi corrispondenti al 101% (studio EUB) ed al 136%
(studio NA) dei dosaggi equivalenti
precedentemente utilizzati per via
endovenosa, ha ottenuto percentuali identiche di comparsa di gravi
infezioni batteriche (0,04 / paziente
/ anno).
> La somministrazione per via sottocutanea di una dose corrispondente al 101% della dose settimanale
equivalente somministrata per via
endovenosa ha ottenuto livelli di IgG
superiori (aumento pari a 86 mg/dl)
rispetto alla somministrazione del
farmaco per via endovenosa.
> La somministrazione per via sottocutanea di una dose corrispondente al
136% della dose settimanale equivalente somministrata per via endovenosa ha prodotto la stessa area sottesa dalla curva dei livelli di IgG rispetto
alla somministrazione per via endovenosa, con un aumento medio dei livelli sierici di IgG pari a 255 mg/dL.
> Gli endpoint di efficacia secondaria, come le infezioni (di tutti i tipi)
per paziente per anno ed i giorni
di infezione per paziente per anno,
sono risultati simili nei due studi.
> Le differenze tra i due studi, dal
punto di vista dei giorni di febbre e
dell’utilizzazione di antibiotici, sono
probabilmente attribuibili a differenze nella pratica clinica tra gli Stati
Uniti e l’Europa o il Brasile.
> In pazienti sia adulti che in età
pediatrica, affetti da immunodeficienza primitiva che desiderano una
maggiore indipendenza rispetto a
trattamenti condotti da personale
infermieristico a livello domiciliare o
ospedaliero, la terapia con Vivaglobin® rappresenta un’eccellente alternativa agli attuali regimi terapeutici
di somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa.
8.1 Introduzione
Infusioni rapide di IgG per via sottocutanea causano raramente effetti
collaterali sistemici (41). Infusioni di
dosaggi pari o superiori a 10 mL, condotte in soggetti adulti, sono spesso
accompagnate da una lieve tumefazione o da rossore a livello locale,
mentre sono rari gli effetti collaterali
significativi a livello dei siti di infusione. Nella maggior parte dei casi la
tumefazione ed il rossore locali scompaiono entro 12 ore. A più di 24 ore
di distanza i siti di infusione sono raramente identificabili. La Tabella 15
riporta l‘incidenza degli effetti collaterali locali descritti in seguito ad
infusioni di IgG per via sottocutanea.
La maggior parte dei pazienti ha giudicato le reazioni locali “lievi o insignificanti”. Non esistono indicazioni
di danno tessutale cronico, di fibrosi
o lipodistrofia (41). La Figura 7 illustra alcune tipiche reazioni a livello
del sito di iniezione di infusioni di immunoglobuline per via sottocutanea.
8.2 Effetti collaterali negli studi
clinici condotti su Vivaglobin®
Negli studi clinici condotti Vivaglobin® è risultato molto ben tollerato.
La maggior parte degli effetti collaterali associati alla somministrazione
del farmaco ha riguardato reazioni
locali a livello dei siti di iniezione.
Figura 7. Lievi (immagine a sinistra) e moderate (immagine a destra)
reazioni a livello del sito di iniezione in pazienti trattati con infusioni
di immunoglobuline per via sottocutanea.
Immagini cortesemente fornite da U. Wahn, Berlino
Figura 8: Diminuzione in funzione del tempo degli effetti collaterali a livello
del sito di infusione
90
Soggetti con reazioni a livello
del sito di iniezione (%)
Tabella 14. Infezioni descritte nello studio clinico NA
80
NA
EUB, precedenti immunoglobuline
per via endovenosa
Studio svedese, precedenti
immunoglobuline per via sottocutanea
70
60
50
40
30
20
10
0
0
20
30
40
50
60
70
Infusioni
Tabella 16: Riassunto dei pazienti con effetti collaterali
associati al farmaco. I dati vengono presentati come
numero di pazienti
Tabella 15: Effetti collaterali locali associati
alle immunoglobuline per uso sottocutaneo*
Autore
10
Anno Numero di
Dolore
infusioni o arrossamento
locale
EUB
NA
Pazienti trattati (n)
60
65
Pazienti con effetti collaterali (n)
49
63
Pazienti con gravi effetti collaterali (n)
0
0
Reazioni a livello del sito di iniezione
44 (73%) 60 (92%)
Gardulf (26)
1991
3.232
20% dei pazienti
Cefalea
0
21 (32%)
Gardulf (43)
1995
33.168
19% dei pazienti
Nausea
0
7 (11%)
Abrahamson (44)
1996
1.100
2,5% delle infusioni
Febbre
7 (12%)
2 (3%)
Chapel (40)
2000
1.222
10,4% delle infusioni
Rash o alterazioni cutanee
3 (5%)
5 (8%)
* Modificata da Berger (41)
26
27
9. Qualità di vita associata alla salute (HRQL)
Tali effetti collaterali sono risultati
principalmente costituiti da tumefazione, arrossamento e prurito, lievi o
di gravità moderata. La maggior parte degli effetti collaterali è risultata
lieve (62% e 98% dei casi, rispettivamente, nei due studi). In tutti i gruppi
di età l’incidenza di effetti collaterali
locali è diminuita in maniera marcata nel corso degli studi (Figura 8).
L’osservazione che la tollerabilità locale (o forse il livello di accettazione
degli effetti collaterali da parte del
paziente) nei confronti delle immunoglobuline per via sottocutanea
migliora con il passare del tempo
conferma quanto osservato da studi precedenti condotti in Svezia su
pazienti con immunodeficienza primitiva (26). Nello studio EUB, 11 pazienti che erano precedentemente
trattati con immunoglobuline per
via endovenosa sono passati al trattamento con Vivaglobin® e solo due
di essi (18%) hanno riferito effetti
collaterali locali. Altri effetti collaterali associati alla somministrazione
del farmaco hanno compreso cefalea, nausea e febbre. Non sono stati descritti effetti collaterali gravi e
neppure effetti collaterali ritardati,
come meningite asettica, trombosi
o insufficienza renale acuta.
La Tabella 16 riassume i più frequenti
effetti collaterali associati alle immunoglobuline per uso sottocutaneo
descritti negli studi clinici. La Tabella
17 riporta, invece, l‘incidenza dei più
frequenti effetti collaterali associati
alle infusioni di Vivaglobin®. Nello
studio clinico NA il più frequente effetto collaterale sistemico è stata la
cefalea, associata all’1,6% delle infusioni per via sottocutanea. Nei pazienti dello studio EUB non sono stati, invece, descritti casi di cefalea. In
28
studi precedenti condotti su pazienti
affetti da immunodeficienza primitiva la cefalea risultava associata
all’8,3% delle infusioni di immunoglobuline per via endovenosa (45).
I dati di laboratorio (ematologia, chimica clinica, sierologia virale, esame
delle urine) non hanno evidenziato,
in entrambi gli studi, modificazioni
clinicamente significative associate
alla somministrazione del farmaco.
8.3 Conclusioni riguardanti
sicurezza e tollerabilità
> Negli studi clinici condotti Vivaglobin® è risultato molto ben tollerato.
> Come descritto anche da altri autori, gli effetti collaterali a livello del
sito di iniezione sono frequenti, in
particolare nei pazienti precedentemente trattati con immunoglobuline
per via endovenosa.
> Con il passare del tempo i pazienti
si abituano alle infusioni sottocutanee e le segnalazioni di reazioni a
livello del sito di iniezione diminuiscono.
> Gli effetti collaterali a livello del
sito di iniezione sono principalmente
lievi ed autolimitanti.
> Gli effetti collaterali che non riguardano il sito di iniezione sono
molto meno frequenti degli effetti
collaterali che riguardano il sito di
iniezione.
> Nello studio clinico NA i più frequenti effetti collaterali associati al
farmaco sono risultati cefalea, rash
cutanei e nausea.
> Nello studio clinico EUB non sono
stati descritti casi di cefalea o di nausea associati al farmaco.
> In entrambi gli studi non sono stati
descritti gravi effetti collaterali associati al farmaco.
> In entrambi gli studi non sono state descritte alterazioni clinicamente
rilevanti riguardanti i risultati degli
esami di laboratorio.
Tabella 17: Incidenza dei più frequenti effetti collaterali associati
alle infusioni di Vivaglobin®
Studio EUB
Studio NA
Complessivo
(2.297 infusioni)
(3.656 infusioni)
(5.953 infusioni)
Effetto collaterale
Numero (%)
Numero (%)
Numero (%)
Reazioni a livello
633 (27,6%)
1.787 (48,9%)
2.420 (40,7%)
del sito di iniezione
Cefalea
0
59 (1,6%)
59 (1%)
Febbre
18 (0,8%)
2 (0,05%)
20 (0,34%)
Rash cutanei
2 (0,09%)
9 (0,25%)
11 (0,18%)
0
9 (0,25%)
9 (0,15%)
3 (0,13%)
3 (0,08%)
6 (0,10%)
0)
4 (0,11%)
4 (0,07%)
Nausea
Alterazioni cutanee
Nervosismo
9.1 Introduzione
La cosiddetta “qualità di vita associata alla salute” (HRQL, Health-Related
Quality of Life) è una percezione soggettiva dell’impatto della salute sullo
stato fisico, psicologico e sociale del
paziente, nonché sulla sua sensazione
complessiva di benessere (29,46,47). I
dati di qualità di vita associata alla
salute riguardanti pazienti adulti affetti da immunodeficienza primitiva
sono rari; a nostra conoscenza, inoltre, prima degli studi EUB e NA dati
del genere erano completamente
mancanti per quanto riguarda pazienti in età pediatrica e le loro famiglie (29). CSL Behring ha condotto
valutazioni riguardanti la qualità di
vita associata alla salute in entrambi
gli studi clinici su Vivaglobin® (55,56).
Uno degli obiettivi di tali valutazioni
era quello di determinare il livello di
soddisfazione nei confronti del trattamento in pazienti, adulti e di età
pediatrica, che passavano da una terapia con immunoglobuline per via
endovenosa ad una terapia con immunoglobuline per via sottocutanea
condotta a livello domiciliare.
9.2 Obiettivi dello studio
• Valutare la qualità di vita
associata alla salute ed il livello
di soddisfazione nei confronti
del trattamento in pazienti con
immunodeficienza primitiva
trattati a livello domiciliare con
l’autosomministrazione
di immunoglobuline per via
sottocutanea.
• Confrontare l’autosomministrazione
di immunoglobuline
per via sottocutanea con
la somministrazione di
immunoglobuline per via
endovenosa, condotta a livello
domiciliare o ospedaliero.
Protocollo dello studio
I due studi riguardanti la qualità di
vita associata alla salute sono stati
pressoché identici. Gli studi hanno
utilizzato gli stessi questionari anche
se i tempi per il completamento dei
questionari sono stati lievemente
diversi. I protocolli degli studi sono
riassunti nella Tabella 18.
9.3 Questionari di valutazione
della HRQL
SF-36 è un questionario rivolto a pazienti adulti (età superiore o uguale
a 14 anni). Il questionario contiene
scale di valutazione di nove variabili:
autovalutazione del livello funzionale fisico, ruolo fisico (per aspetti lavorativi, ad esempio tempo trascorso
lavorando, difficoltà lavorative ed
in altre attività); dolore corporeo;
salute generale (percezione della
qualità della salute ed aspettative
riguardanti la salute); vitalità (sensazione di benessere, livello di energia,
resistenza alla fatica); funzione sociale; stato emotivo; salute mentale;
modificazioni della percezione della
salute (salute attuale vs. salute precedente) (48).
Tabella 18: Parametri riguardanti la HRQL
Precedente terapia
EUB
NA
IVIG o SCIG in ospedale
IVIG in ospedale
con immunoglobuline
o a domicilio
Trattamento oggetto
4-6 somministrazioni
2-6 somministrazioni
dello studio
supervisionate prima
supervisionate prima
dell’autoinfusione
dell’autoinfusione
domiciliare. Infusioni
domiciliare. Infusioni
domiciliari settimanali
domiciliari settimanali
Tempistica
Prima della prima
Prima della prima
del questionario
infusione sottocutanea
infusione sottocutanea
ed a 6 e 10 mesi
ed a 6, 9 e 12 mesi
Questionario generico
Child Health
Child Health
per i bambini
Questionnaire Parent
Questionnaire Parent
(cioè pazienti <14 anni),
Form 50 (CHQ-PF50)
Form 50 (CHQ-PF50)
Short Form 36 (SF-36)
Short Form 36 (SF-36)
Questionario di
Indice di Qualità
Indice di Qualità
valutazione della
di Vita (LQI)
di Vita (LQI)
SCIG versus IVIG
SCIG versus IVIG
Domiciliare versus
Domiciliare versus
ospedaliero
ospedaliero
con risposte date
dai genitori
Questionario generico
per adulti
(cioè pazienti >=14 anni)
soddisfazione verso il
trattamento
Soddisfazione nei
confronti del trattamento
Preferenze terapeutiche
29
9.4 Livello di soddisfazione
nei riguardi del trattamento
Il livello di soddisfazione dei pazienti
nei riguardi del trattamento è stato
valutato utilizzando il questionario
standardizzato noto come Indice di
Qualità di Vita (Life Quality Index),
con l’aggiunta di due domande. Il
questionario valuta l’impatto del
trattamento con IgG sulle attività
della vita di tutti i giorni, ma non
prende in considerazione la sede
(domiciliare od ospedaliera) dove
viene condotta l’infusione. Il questionario Indice di Qualità di Vita prende
in considerazione 15 aspetti che vengono valutati utilizzando una scala di
7 punti compresa tra “estremamente
positivo” (7 punti) ed “estremamente negativo” (1 punto). Il punteggio
massimo di 105 indica il livello massimo di soddisfazione del paziente
riguardo a fattori come indipendenza, comodità del trattamento, attività sociali/scolastiche/lavorative, costi
relativi alla salute ed ai viaggi per
sostenere le cure. Per determinare le
attitudini generali dei pazienti e del
personale di assistenza circa il luogo
dove viene condotto il trattamento (domiciliare od ospedaliero) e la
via di somministrazione del farmaco
(intramuscolare o sottocutanea) al
questionario Indice di Qualità di Vita
sono state aggiunte due domande.
9.5 Risultati
9.5.1 Dati demografici
I dati demografici e medici, “per protocollo”, dei pazienti sottoposti alla
valutazione della qualità di vita associata alla salute sono riportati in
Tabella 19.
9.5.2 Profili di salute dei pazienti
adulti nello studio clinico EUB
Pazienti precedentemente trattati in
ospedale con immunoglobuline per
via endovenosa hanno presentato,
in concomitanza con la somministrazione domiciliare di Vivaglobin®,
miglioramenti (p<0,05) di variabili
come vitalità, funzione sociale e salute mentale (Figura 9).
Tabella 19: Dati demografici e medici dei pazienti sottoposti
a valutazione della HRQL nei due protocolli (55,56)
EUB
Partecipanti (N)
Valutabili (N)
Genere (M / F)
Età (anni):
media (range)
IVIG in
IVIG in
ospedale ospedale
(N=22)
SCIG a
domicilio
(N=10)
Adulti*
IVIG in
IVIG a
ospedale domicilio
100
90
17
41
28
16
15
15/0
32
20/12
19
12/7
13
9/4
7 (3-13) 33,5 (14-74) 36 (16-66) 34 (16-61)
Diagnosi
CVID
3
25
14
11
Deficit di
sottoclassi di IgG
2
0
-
-
Ipo- o agammaglobulinemia
10
7
IVIG, immunoglobuline per via endovenosa;
SCIG, immunoglobuline per via sottocutanea
* Solo adulti. Numero di bambini troppo basso (n=4)
per consentire una valutazione
30
Figura 9: Profili di salute dei pazienti adulti nello studio
EUB precedentemente trattati a livello ospedaliero con
immunoglobuline per via endovenosa
5
2
Valutazione iniziale
88
Dopo 10 mesi
70
83
70
63
60
50
40
30
60
86
81
80
64
55
54
100
80
50
40
36
30
10
10
0
0
91
90
68
53
larmente importanti i seguenti miglioramenti riguardanti i bambini e
la vita familiare in generale:
• Miglioramenti a livello scolastico
e sociale.
• Miglioramento complessivo
della salute.
• “Il bambino è ora sano come
gli altri”.
• Migliorata resistenza nei confronti
delle infezioni.
• Aspettative più elevate, da parte
dei genitori, circa la salute
futura del bambino.
• Aumento del tempo personale
a disposizione dei genitori.
• Minori restrizioni ed interruzioni
delle normali attività familiari.
• Minori preoccupazioni circa
la salute fisica ed il benessere
emotivo del bambino.
Alcuni altri fattori possono aver contribuito ai miglioramenti descritti nei
pazienti di età pediatrica. Ad esempio, la somministrazione di immunoglobuline per via sottocutanea evita di dover ricorrere ad infusioni di
grossi volumi di liquidi che possono
causare alcuni effetti collaterali (52).
Figura 11: Profili di salute dei pazienti adulti
precedentemente trattati con immunoglobuline per
via endovenosa a livello ospedaliero (Osp) o a livello
domiciliare (Dom) (studio NA). (RF, stato - fisico ;
SG, salute generale; VT, vitalità)
73
70
20
Salute mentale
79
80
20
Funzione sociale
9.5.3 Profili di salute dei pazienti
di età pediatrica nello studio
clinico EUB
I genitori dei pazienti di età pediatrica hanno riferito miglioramenti in
6 categorie riguardanti la qualità di
vita associata alla salute: salute globale; ruolo / limitazioni sociali - emotivo / comportamentali; percezioni
generali della salute; impatto sui genitori - emotivo; impatto sui genitori
- tempo; attività familiari (Figura 10).
I genitori hanno giudicato partico-
Valutazione di base
Dopo 10 mesi
90
78
Vitalità
96
100
94
80
sociale e di attività sociali. I pazienti
con sindromi da immunodeficienza
primitiva tendono spesso ad evitare
i contatti e le attività sociali per il timore di incorrere in affaticamenti eccessivi o di contrarre infezioni (29).
Figura 10: Miglioramenti significativi dei profili di
salute dei bambini precedentemente trattati a livello
ospedaliero con immunoglobuline per via endovenosa
(studio EUB). GGH, salute globale (global health); REB,
ruolo / limitazioni sociali - comportamento emotivo (role
/ social limitations - emotional behavior); GH, percezioni
generali sullo stato di salute (global health perceptions);
PE, impatto sui genitori - emozionale (parental impact emotional); PT, impatto sui genitori - tempo (parental
impact - time); FA, attività familiari (family activities)
Punteggio medio
Terapia
precedente
Adulti
Punteggio medio
Bambini
NA
In studi precedenti, condotti su pazienti con immunodeficienza primitiva e trattati a livello domiciliare con
immunoglobuline per via endovenosa, i pazienti avevano affermato che
il trattamento domiciliare determinava sensazioni di indipendenza, libertà e flessibilità, nonché una diminuzione della sensazione di malattia
e di limitazione funzionale (50,51).
Negli studi clinici EUB e NA la somministrazione a livello domiciliare di
immunoglobuline per via sottocutanea ha esercitato un significativo
impatto positivo su variabili come
performance lavorativa, benessere
psicologico, vitalità, sensazione generale di salute. Miglioramenti di
queste variabili consentono ai pazienti migliori possibilità di contatto
Punteggio medio
I punteggi sono compresi tra 0 e 100.
I punteggi più elevati indicano una
migliore qualità di vita associata alla
salute. Il Child Health QuestionnaireParental Form 50 (CHQ-PF50) è stato
completato dai genitori dei pazienti in età pediatrica. L’attenzione del
questionario si focalizza sulla funzione fisica e psicosociale e sulla sensazione di benessere del bambino e
della sua famiglia (49). Anche in questo caso punteggi elevati indicano
una migliore qualità di vita associata
alla salute.
Valutazione iniziale
Dopo 12 mesi
75
67
70
60
60
50
50
54
54
40
40
30
20
10
GGH
REB
GH
PE
PT
FA
0
RF-Osp
SG-Osp
VT-Osp
SG-Dom
Profili di salute
31
di parametri riguardanti aspetti
come lo stato fisico, la salute generale, la vitalità e le modificazioni della
percezione della salute (v. Figura 11;
i risultati riguardanti le modificazioni della percezione della salute sono
stati valutati utilizzando una scala
diversa e non vengono presentati
nella Figura). Miglioramenti della
salute generale sono stati descritti
anche nei pazienti precedentemente trattati con immunoglobuline per
via endovenosa a livello domiciliare.
Miglioramenti sono stati descritti
anche nei parametri di valutazione
della funzione fisica e del dolore corporeo (dati non presentati in dettaglio). Non sono stati descritti peggioramenti delle variabili.
I pazienti che assumono il farmaco a livello domiciliare, inoltre, non devono
recarsi in ospedale per il trattamento
e non sono, pertanto, esposti al rischio
di infezioni contratte a livello ospedaliero. Quando si somministrano immunoglobuline per via sottocutanea a livello domiciliare, pertanto, numerose
circostanze diverse possono contribuire a ridurre l’ansia ed i timori dei genitori circa il trattamento dei figli.
9.5.4 Profili di salute
nello studio clinico NA
Nei pazienti che venivano precedentemente trattati con immunoglobuline per via endovenosa presso
strutture sanitarie sono stati descritti
significativi miglioramenti (p<0,05)
Figura 12: Indice di Qualità di Vita nello studio EUB. I
dati rappresentano punteggi medi per i pazienti in età
pediatrica e per i pazienti adulti, secondo quanto riferito
dagli stessi pazienti. Un punteggio pari a 105 rappresenta il massimo punteggio possibile, indicante la massima
soddisfazione del paziente nei confronti del trattamento
* Test-F, dopo 10 mesi vs. valutazione iniziale, p<0,05
Valutazione iniziale
Dopo 10 mesi di terapia
domiciliare con Vivaglobin®
110
*
Media della somma dei punteggi
100
*
95
95
94
96
95
90
85
82
80
75
74
70
65
60
Studio
precedente: IVIG
Studio
precedente: SCIG
55
50
15 bambini
32
22 adulti
10 adulti
9.5.5 Livello di soddisfazione
nei riguardi del trattamento
(studi EUB e NA):
Indice di Qualità di Vita (LQI)
L’Indice di Qualità di Vita (Life Quality
Index) riflette l’impatto della terapia
con immunoglobuline sulla vita quotidiana di una persona. Nello studio
EUB la terapia domiciliare con Vivaglobin® ha determinato, nei pazienti
di età pediatrica che erano precedentemente trattati a livello ospedaliero con immunoglobuline per via
endovenosa, un significativo miglioramento del livello di soddisfazione
nei confronti del trattamento (valutato mediante i punteggi dell’Indice
di Qualità di Vita) (Figura 12).
Pazienti già in trattamento con immunoglobuline per via sottocutanea
presentavano punteggi elevati già
alla valutazione iniziale; in questi
pazienti non sono state descritte
modificazioni in seguito all’introduzione della terapia domiciliare con
Vivaglobin® (Figura 12).
In pazienti in età pediatrica ed adulti
il passaggio ad una terapia domiciliare con Vivaglobin® ha ottenuto
significativi miglioramenti (p<0,05)
delle seguenti categorie prese in
considerazione dall’Indice di Qualità
di Vita:
• Maggiore livello di indipendenza,
con minori influenze negative
sulle attività della vita di
tutti i giorni.
• Minori effetti negativi sulle attività
scolastiche, lavorative e sociali.
• Maggiore libertà di viaggiare.
• Maggiore vantaggio terapeutico.
• Miglioramento del livello
di comfort.
• Maggiore flessibilità terapeutica.
• Miglioramento dell’atmosfera
terapeutica.
Figura 13: Preferenze espresse dai
pazienti adulti dello studio NA
riguardo alla somministrazione
di immunoglobuline per via
sottocutanea o per via endovenosa
Preferenza sulla via
di somministrazione (%)
11
Figura 14: Preferenze espresse dai
pazienti adulti dello studio NA
riguardo alla somministrazione
di immunoglobuline a livello
domiciliare o a livello ospedaliero
Preferenza sul luogo
della somministrazione (%)
11
11
79
89
Precedente trattamento
intraospedaliero con immunoglobuline
per via endovenosa, 21 pazienti
Precedente trattamento
intraospedaliero con immunoglobuline
per via endovenosa, 21 pazienti
IV
SC
Nessuna preferenza
8
Ospedale
Domicilio
Nessuna preferenza
8
23
69
Precedente trattamento
domiciliare con immunoglobuline
per via endovenosa, 13 pazienti
92
Precedente trattamento
domiciliare con immunoglobuline
per via endovenosa, 13 pazienti
Miglioramenti delle categorie valutate dall’Indice di Qualità di Vita
sono stati descritti anche tra i pazienti dello studio NA che sono passati da terapie condotte in strutture
sanitarie ad una terapia domiciliare
con Vivaglobin®. In questi pazienti,
dopo 12 mesi di terapia domiciliare
con Vivaglobin® sono stati descritti
miglioramenti di 12 tra i 15 parametri presi in considerazione.
9.5.6 Preferenze dei pazienti
riguardanti il trattamento
Negli studi clinici EUB e NA sono state
valutate anche le preferenze espresse
dai pazienti nei confronti del trattamento. La Figura 13 evidenzia come
la somministrazione sottocutanea di
immunoglobuline sia stata preferita
dal 79% dei pazienti dello studio NA
che hanno risposto al quesito e che
erano precedentemente in trattamento con immunoglobuline per via
endovenosa in ospedale, nonché dal
69% dei pazienti che erano precedentemente trattati con questi farmaci a livello domiciliare.
La Figura 14 evidenzia che nello studio clinico NA la terapia domiciliare
è stata preferita alla terapia ospedaliera da più dell’89% dei pazienti. Le
preferenze espresse dai pazienti dello studio EUB sono risultate simili a
quelle dei pazienti dello studio NA:
• L’82% dei pazienti adulti
precedentemente trattati
con immunoglobuline per via
33
endovenosa ha preferito la terapia
domiciliare per via sottocutanea.
• Il 100% dei pazienti in età
pediatrica precedentemente
trattati con immunoglobuline
per via endovenosa ha preferito
la terapia domiciliare per via
sottocutanea.
• Il 100% dei pazienti adulti
precedentemente trattati
con immunoglobuline per via
sottocutanea in ospedale ha
preferito la stessa terapia
condotta a livello domiciliare.
9.6 Conclusioni riguardanti la
HRQL ed il livello di soddisfazione nei confronti del trattamento
> In pazienti con malattie da immunodeficienza primitiva l’autosomministrazione domiciliare per via sottocutanea di Vivaglobin® ha migliorato
la qualità di vita associata alla salute,
rispetto ad un trattamento con infusioni di immunoglobuline per via endovenosa, condotte in ospedale
o a livello ambulatoriale.
> Nei pazienti adulti sono stati descritti miglioramenti di parametri di
qualità di vita associata alla salute
come vitalità (aspetti associati alla
sensazione di benessere, come livello di energia ed affaticabilità), stato
fisico (tempo trascorso lavorando,
difficoltà nell’esecuzione del proprio lavoro o di altre attività), salute
generale (percezione da parte del
paziente della qualità della propria
salute e aspettative riguardo alla salute futura), funzione sociale, salute
mentale e modificazioni della percezione della salute (miglioramento
delle condizioni di salute rispetto ad
un anno prima).
34
> La maggior parte dei pazienti, sia
adulti che in età pediatrica, ha preferito la somministrazione di immunoglobuline per via sottocutanea.
> La maggior parte dei pazienti, sia
adulti che in età pediatrica, ha preferito la terapia con immunoglobuline
a livello domiciliare.
> I pazienti dello studio NA precedentemente trattati a livello domiciliare
con immunoglobuline per via endovenosa hanno presentato, in seguito
al passaggio alla terapia domiciliare
con Vivaglobin®, scarse modificazioni della qualità di vita associata alla
salute.
> Questi pazienti hanno, tuttavia,
presentato una tendenza verso un
miglioramento delle condizioni generali di salute.
> La maggior parte dei pazienti ha,
comunque, preferito la somministrazione di immunoglobuline per via
sottocutanea.
> La terapia domiciliare ha esercitato
un impatto positivo sulla vita quotidiana (Indice di Qualità di Vita), sia
nei pazienti di età pediatrica sia nei
pazienti adulti.
> La terapia domiciliare per via sottocutanea con Vivaglobin® ha ottenuto nei pazienti di età pediatrica
miglioramenti nella percezione della
propria salute (es. funzione sociale),
secondo quanto riferito dai genitori.
La terapia ha ottenuto miglioramenti della qualità di vita anche nei genitori e nella famiglia in generale.
9.7 Addestramento dei pazienti
e consigli per la terapia
domiciliare
I pazienti che si autosomministrano
il farmaco a livello domiciliare devono sottoporsi ad un addestramento
iniziale ed a successivi controlli circa
l’acquisizione di una corretta tecnica
di infusione. Visite di follow-up, condotte dopo alcune auto-infusioni domiciliari, sono utili al paziente ed al
medico per definire se sia possibile o
meno continuare con la terapia condotta mediante infusioni domiciliari
del farmaco.
10. Vivaglobin®: somministrazione
e conservazione del prodotto
Vivaglobin® viene fornito come soluzione di IgG liquida, pronta per l’uso,
contenente 160 mg di immunoglobuline polivalenti per mL (16%).
La preparazione contiene glicina
(20-25 mg/mL) come stabilizzante e
non contiene conservanti o zuccheri. Vivaglobin® va somministrato a
temperatura corporea e non va mischiato con altri farmaci. Negli studi
clinici condotti su Vivaglobin® non è
stato superato un volume pari a 15
mL per sito di iniezione ed una velocità di infusione pari a 22 mL per ora.
Volumi superiori a 15 mL sono state
suddivisi ed infusi simultaneamente
a livello di più siti, utilizzando una
pompa per infusione ed un separatore di flusso. I siti di iniezione erano
ad una distanza di almeno 5 cm l’uno
dall’altro.
10.1 Metodo
di somministrazione
Vivaglobin® va somministrato per
iniezione sottocutanea. Nel corso dell’addestramento del paziente le infusioni sottocutanee condotte a livello
domiciliare andrebbero inizialmente
monitorate da un medico esperto nel
trattamento di pazienti con immunodeficienze. Il paziente va addestrato
all’uso della siringa con pompa per
infusione, alle tecniche di infusione,
alla compilazione di un diario sul
trattamento ed alle misure da prendere in caso di comparsa di un grave
effetto collaterale. Durante la fase di
addestramento dei pazienti di uno
studio clinico e sotto la supervisione
di un medico, la velocità di infusione
di Vivaglobin® è stata aumentata da
10 mL/ora fino ad un valore massimo
di 22 mL/ora. La massima velocità di
infusione consigliata è di 22 mL/ora.
Figura 15: L’immunoglobulina deve essere iniettata nel tessuto sottocutaneo
e non negli strati superficiali della cute
Vivaglobin® va preferibilmente somministrato a livello della parete addominale, a livello delle cosce o delle
natiche. Dosaggi superiori a 15 ml
vanno suddivisi e somministrati a livello di 2 o più siti di infusione.
10.2 Dosi
Le dosi di Vivaglobin® vanno definite individualmente paziente per paziente. Come riferimento vengono
presentati i seguenti regimi di dosaggio:
• Dose da carico di 0,2-0,5 g/kg
(1,3-3,1 mL/kg), suddivisa in diversi
giorni, con un dosaggio massimo
giornaliero di 0,1-0,15 g/kg.
• Dopo che i livelli di IgG hanno
raggiunto un livello stazionario,
somministrare ad intervalli
regolari dosaggi di mantenimento
(consigliabili le somministrazioni
settimanali), in modo tale
da raggiungere un dosaggio
cumulativo mensile pari a
0,4-0,8 g/kg (2,5-5 mL/kg).
• Occorre misurare i livelli di IgG
in modo da aggiustare le dosi
e gli intervalli di somministrazione
di Vivaglobin®.
Le infusioni sottocutanee settimanali (che rappresentano la frequenza
di somministrazione abituale per le
immunoglobuline per via sottocuta-
35
11. Bibliografia
nea) presentano dei vantaggi teorici
specifici rispetto alle infusioni mensili (frequenza di somministrazione
abituale per le immunoglobuline per
via endovenosa) dal punto di vista
del mantenimento di livelli plasmatici adeguati per tutte le sottoclassi
di IgG. Ciò risulta particolarmente
importante per le IgG3, uno dei più
importanti anticorpi per la neutralizzazione di virus, che possiede
un’emivita di circa 7 giorni. Su queste
premesse appare plausibile che con
infusioni settimanali sottocutanee di
immunoglobuline sia possibile mantenere livelli plasmatici relativamente costanti di IgG3.
10.3 Volumi di soluzione
nelle preparazioni
Vivaglobin® (16%) per uso sottocutaneo è disponibile in preparazioni
contenenti i seguenti volumi di soluzione:
• Flacone da 3 mL
• Fiala da 5 mL
• Flacone da 10 mL
• Flacone da 20 mL
36
10.4 Conservazione
di Vivaglobin®
Vivaglobin® va conservato in frigorifero (temperatura compresa tra +2
e +8 °C) nella confezione esterna di
cartone. Il farmaco non va congelato.
Quando il prodotto viene conservato in frigorifero il periodo di validità
massima è attualmente di 36 mesi. Il
farmaco non va usato dopo la data di
scadenza riportata sulla confezione.
10.5 Istruzioni per la somministrazione
• Prima dell’uso occorre consentire
che la soluzione raggiunga
la temperatura ambiente.
• I farmaci da somministrare
per via parenterale vanno
ispezionati visivamente prima
della somministrazione.
Se la soluzione appare torbida
o presenta depositi non va
utilizzata. Il colore normale
di Vivaglobin® può variare da una
soluzione senza colore ad un
giallo pallido. È stato a volte
descritto anche un colore
marrone chiaro.
Nella preparazione e nella somministrazione di Vivaglobin® va utilizzata
una tecnica asettica. Occorre rimuovere il tappo del flacone in modo
da esporre la porzione centrale del
tappo di gomma. Occorre poi detergere il tappo di gomma. Non agitare
il flacone. Prelevare dal flacone la
quantità appropriata di Vivaglobin®
iniettando dell’aria nel flacone ed
asportando poi il volume di soluzione adeguato. Seguire le istruzioni
dell’azienda produttrice per la preparazione della pompa e dei tubi.
Selezionare il numero di siti di iniezione in base al volume totale di soluzione che deve essere somministrato.
Pulire il sito od i siti di iniezione con
una soluzione antisettica, seguita da
iodio-povidone, seguendo un moto
circolare dall’interno all’esterno del
sito di iniezione. Il sito di iniezione
deve essere pulito, va asciugato e
deve essere ad almeno 5 centimetri
di distanza da altri siti di iniezione.
Vivaglobin® non va infuso in un vaso
sanguigno. Per assicurarsi di non essere entrati in un vaso, ritrarre leggermente lo stantuffo della siringa.
Nel caso in cui l’ago è accidentalmente entrato in un vaso si osserva
chiaramente l’entrata di sangue nel
tubo del catetere. In un caso del genere occorre scegliere un altro sito di
iniezione. Dopo la somministrazione, la soluzione eventualmente non
somministrata e tutto il materiale di
somministrazione vanno eliminati
seguendo le indicazioni per materiale biologicamente pericoloso.
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Clinical Immunology, Volume 26, Number 3, May 2006 ,
pp. 265-273(9)
55. Nicolay U, Haag S, Eichmann F, Herget S, Spruck D,
Gardulf A. Measuring treatment satisfaction in patients
with primary immunodeficiency diseases receiving
lifelong immunoglobulin replacement therapy. Quality of
life research, 2005 Sep;14(7):1683-91.
56. Nicolay U, Kiessling P, Berger M, Gupta S, Yel L,
Roifman CM, Gardulf A, Eichmann F, Haag S, Massion C,
Ochs HD. Health-related quality of life and treatment
satisfaction in North American patients with primary
immunedeficiency diseases receiving subcutaneous IgG
self-infusions at home. Journal of Clinical Immunology
2006 Jan;26(1):65-72
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Vivaglobin , soluzione di 160 mg/mL per iniezione
(uso sottocutaneo)
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 mL contiene:
immunoglobulina umana normale (sottocutanea)
160 mg*
*Corrispondenti al contenuto di proteine totali di cui
almeno il 95% IgG
Distribuzione delle sottoclassi di IgG:
IgG1 ca. 61 %
IgG2 ca. 28 %
IgG3
ca. 5 %
IgG4 ca. 6 %
IgA max. 1,7 mg/mL
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione per iniezione (uso sottocutaneo)
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia sostitutiva negli adulti e nei bambini affetti da
sindromi di immunodeficienza primitiva (PID) quali:
• agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia
congenite
• immunodeficienza comune variabile,
• immunodeficienza combinata grave,
• carenza di sottoclassi IgG con infezioni ricorrenti.
Terapia di sostituzione nel mieloma o nella leucemia
linfatica cronica, con grave ipogammaglobulinemia
secondaria e infezioni ricorrenti.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il dosaggio va determinato singolarmente per ciascun
paziente, tenendo conto dei parametri farmacocinetici
e della risposta clinica. I dosaggi qui di seguito riportati
sono da ritenere come indicativi. Con somministrazione
per via sottocutanea, il dosaggio deve essere scelto in
modo tale da conseguire un livello sostenuto di IgG
nel plasma. Può essere necessaria una dose di carico di
almeno 0,2 - 0,5 g/kg (1,3-3,1 mL/kg) di peso corporeo,
ripartita in più giorni, con una dose massima giornaliera
di 0,1 fino a 0,15 g/kg di peso corporeo, e secondo
quanto indicato dal medico curante. Dopo che i livelli
di IgG abbiano raggiunto lo stato stazionario, le dosi
di mantenimento si somministreranno a intervalli
successivi, preferibilmente con cadenza settimanale tali
da raggiungere una dose mensile complessiva compresa
fra circa 0,4 e 0,8 g/kg (2,5 - 5 mL/kg) di peso corporeo.
Per la regolazione della dose e degli intervalli
di dosaggio di Vivaglobin vanno misurati i livelli
minimi di IgG.
Modalità di somministrazione
Vivaglobin deve essere somministrato per via sottocutanea.
L’infusione sottocutanea nel trattamento domiciliare
deve essere effettuata da un medico esperto nel
trattamento dell’immunodeficienza e nell’orientamento
dei pazienti in tema di terapia domiciliare.
I pazienti saranno istruiti sull’impiego della pompa a
siringa, sulle tecniche di infusione, sulla compilazione
di un diario di trattamento e sui provvedimenti da
adottare in caso di gravi reazioni avverse.
La velocità di infusione raccomandata è pari a 22 mL/h.
In una sperimentazione clinica, nel corso della quale
sono stati valutati 53 pazienti, la velocità di infusione
di Vivaglobin è stata portata - nella fase di
addestramento sotto la supervisione di un medico - dagli
iniziali 10 mL/h a 22 mL/h.
Vivaglobin deve essere preferibilmente iniettato nella
parete addominale, nella coscia e/o nel gluteo. In ogni
singolo sito di iniezione non devono essere iniettati più
di 15 mL. Dosi di quantità superiore a 15 mL devono
essere iniettate ripartendole in più punti.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi
componente del prodotto. Vivaglobin non deve
essere iniettato per via intravascolare.
Non deve essere somministrato per via intramuscolare
in caso di trombocitopenia di grado severo e in altri
disturbi della coagulazione.
4.4 Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d’impiego
Non iniettare per via endovascolare! In caso di iniezione
39
accidentale di Vivaglobin in un vaso sanguigno, è
possibile che il paziente sviluppi uno shock anafilattico.
La velocità di infusione raccomandata per
Vivaglobin è indicata al paragrafo “4.2 Modalità di
somministrazione” e deve essere rispettata. I pazienti
devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio ed
attentamente controllati durante l’infusione per
accertare tempestivamente l’eventuale insorgenza
di qualsiasi effetto avverso. Alcune reazioni avverse
possono presentarsi con maggiore frequenza nei
pazienti ai quali l’immunoglobulina umana normale è
somministrata per la prima volta, oppure, ma raramente,
quando si cambia prodotto o se il trattamento è stato
interrotto per più di 8 settimane.
o plasma umano comprendono la selezione dei
donatori, il controllo delle singole donazioni e dei
pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di
infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per
l’inattivazione/la rimozione dei virus.
Ciò nonostante, quando vengono somministrati prodotti
derivati da sangue o plasma umano, non può essere
totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti
infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti
o emergenti e per altri patogeni.
I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei
confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV, e nei
confronti dei virus non capsulati HAV e parvovirus B19.
4.6 Gravidanza ed allattamento
La sicurezza di questo medicinale in donne gravide non
è stata stabilita in sperimentazioni cliniche controllate,
pertanto, occorre porre particolare attenzione nel
decidere se somministrare questa specialità medicinale
durante la gravidanza o nella fase di allattamento al
seno. L’esperienza clinica acquisita nell’impiego delle
gammaglobuline non porta a ritenere la comparsa di
effetti pericolosi in caso di somministrazione delle stesse
durante la gravidanza né per la madre, né per il feto
o per il neonato
Vere reazioni di ipersensibilità sono rare.
Possono manifestarsi in rarissimi casi di carenza di IgA
con anticorpi anti-IgA: questi pazienti devono essere
trattati con cautela. Raramente, Vivaglobin può causare
caduta pressoria accompagnata da reazione anafilattica
anche in pazienti che hanno ben tollerato un precedente
trattamento con immunoglobulina umana normale.
Le potenziali complicanze possono essere sovente
evitate, accertandosi:
• che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline
umane normali, infondendo loro, la prima volta,
il prodotto lentamente (vedere paragrafo
”4.2 Modalità di somministrazione”);
• che i pazienti siano attentamente monitorati per
accertare con tempestività l’insorgenza di qualsiasi
sintomo nel corso dell’infusione. In particolare, si
raccomanda di monitorare i pazienti nel corso della
prima infusione e per la prima ora successiva, al fine
di potere subito individuare potenziali reazioni avverse
che insorgano nelle seguenti situazioni:
- pazienti non precedentemente trattati con
immunoglobulina umana normale,
- pazienti in precedenza trattati con un altro
prodotto, oppure
- quando è intercorso molto tempo dalla
precedente infusione.
Tutti gli altri pazienti devono essere comunque tenuti
sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la
somministrazione.
Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla
non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B 19
con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene
anche che il contenuto anticorpale rappresenti un
importante contributo alla sicurezza contro i virus.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli
e sull’uso di macchinari
Non vi sono indicazioni che Vivaglobin possa
compromettere la capacità di guidare veicoli
o di usare macchinari.
Si raccomanda in modo particolare che, ogni qual volta
si somministri Vivaglobin, si registrino sia il nome del
paziente che il numero di lotto del prodotto stesso,
in modo da stabilire un collegamento fra il nome del
paziente e il numero del lotto.
4.8 Effetti indesiderati
In uno studio clinico eseguito con somministrazione
sottocutanea in 60 soggetti, sono stati riportati, i
seguenti effetti indesiderati:
reazioni al sito di infusione molto comuni e in gran parte
di intensità lieve (gonfiore, irritazione, arrossamento,
indurimento, sensazione localizzata di calore, prurito,
ecchimosi) all’inizio del trattamento sottocutaneo
e con riduzione molto rapida entro le prime dieci
infusioni, quando i soggetti si abituano a questo tipo di
trattamento. (Le reazioni al sito di iniezione non sono
state segnalate in uno studio in cui i pazienti erano stati
trattati con immunoglobulina sottocutanea per anni
prima della sperimentazione).
In caso di sospetta reazione allergica o anafilattica si
dovrà sospendere immediatamente la somministrazione
del prodotto. In caso di shock devono essere adottate le
procedure correnti standard per il trattamento dello shock.
Le procedure standard per prevenire infezioni che
risultino dall’uso di prodotti derivati da sangue
40
4.5 Interazioni con altri medicinali
ed altre forme d’interazione
Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobulina può
compromettere, in un periodo compreso fra 6 settimane
e 3 mesi dalla vaccinazione, l’efficacia di vaccini vivi
attenuati, come i vaccini contro il morbillo, la rosolia,
la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di
Vivaglobin deve intercorrere un intervallo di almeno
3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini
contenenti virus vivi attenuati.
Nel caso del morbillo, questo effetto di indebolimento
della vaccinazione può durare fino a 1 anno.
Pertanto, nei pazienti vaccinati contro il morbillo si deve
controllare la specifica situazione anticorpale.
Interazioni con analisi sierologiche
È opportuno tenere presente all’atto
dell’interpretazione dei risultati di test sierologici
che il transitorio aumento degli anticorpi trasportati
passivamente in seguito ad iniezioni di immunoglobuline
può rendere positivi i risultati dei test.
La trasmissione passiva di anticorpi per gli antigeni
eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcuni test
sierologici per la ricerca di allo-anticorpi eritrocitari
(ad es. test di Coombs), con la conta dei reticolociti
e con l’aptoglobina.
In singoli casi:
• reazioni allergiche comprendenti caduta
della pressione
• reazioni generalizzate come brividi, febbre, cefalea,
malessere, moderata lombalgia, sincope, capogiri,
disturbi cutanei, broncospasmo
Durante la sorveglianza post-marketing di prodotti
somministrati per via intramuscolare o sottocutanea,
sono stati segnalati raramente i seguenti effetti
indesiderati:
• reazioni allergiche comprendenti caduta
della pressione, dispnea, reazioni cutanee che,
in casi isolati, sono progredite fino allo shock
anafilattico, anche quando il paziente non aveva
presentato reazioni di ipersensibilità in occasione
di somministrazioni precedenti.
• reazioni generalizzate come brividi, febbre,
cefalea, malessere, nausea, vomito, artralgia
e moderata lombalgia.
• reazioni cardiovascolari, in particolare nei casi
di accidentale somministrazione del prodotto
per via endovascolare.
• reazioni locali nel sito di infusione/iniezione: gonfiore,
irritazione, arrossamento, indurimento, sensazione
localizzata di calore, prurito, ecchimosi o rash.
Per informazioni in merito al rischio di malattie
infettive, vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d’impiego”.
4.9 Sovradosaggio
Non sono note conseguenze da sovradosaggio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni
ed immunoglobuline; immunoglobuline umane normali,
per somministrazione extravascolare.
Codice ATC: J06B A01
L’immunoglobulina umana normale contiene
principalmente immunoglobulina G (IgG),
caratterizzata da un ampio spettro anticorpale
verso vari agenti infettivi.
Vivaglobin contiene gli anticorpi dell’immunoglobulina
G che sono presenti nella popolazione normale.
Per la sua preparazione si impiegano pool di plasma
ottenuti da almeno 1.000 donatori.
Vivaglobin presenta una distribuzione di sottoclassi
di immunoglobulina G strettamente proporzionale
a quella del plasma umano nativo.
La somministrazione di dosi adeguate di questa
specialità medicinale consente di riportare alla norma
bassi valori di immunoglobulina G.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Mediante somministrazione sottocutanea
dell’immunoglobulina umana normale sono stati
raggiunti nel circolo del ricevente valori di picco
con un ritardo di circa 2 giorni. I dati ottenuti da una
sperimentazione clinica (n = 60) hanno evidenziato
che, nel plasma, possono essere mantenuti livelli di
8 - 9 g/L (n = 53), somministrando ogni settimana dosi
di Vivaglobin comprese fra 0,05 e 0,15 g per kg di peso
corporeo. Ciò è paragonato a un dosaggio cumulativo
mensile di 0,2-0,6 g per kg di peso corporeo.
La IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle
cellule del sistema reticolo-endoteliale.
41
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non esistono dati considerati rilevanti per la sicurezza
clinica oltre ai dati inclusi in altre sezioni del Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto.
entro il periodo di validità Non usare soluzioni che sono
torbide o che presentano depositi.
Il prodotto non utilizzato ed i materiali di scarto devono
essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Glicina, sodio cloruro, acido idrocloridrico o idrossido di
sodio (in piccole quantità, per la regolazione del pH),
acqua per preparazioni iniettabili.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
CSLBehring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
D-35041 Marburg
Germania
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità questo prodotto
medicinale non deve essere miscelato ad altri prodotti
medicinali.
6.3 Periodo di validità
Il periodo di validità è di 3 anni.
Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente
dopo l’apertura della fiala o del flacone.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Vivaglobin va conservato in frigorifero (+2° C e +8° C)
nella confezione. Non congelare!
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino (vetro Tipo I) da 3 mL di soluzione con tappo
(clorobutile) - confezione da 1 o 10 flaconcini;
Fiala (vetro Tipo I) da 5 mL di soluzione - confezione
da 1 o 10 fiale;
Flaconcino (vetro Tipo I) da 10 mL di soluzione con tappo
(clorobutile) - confezione da 1, 2, 10 o 20 flaconcini;
Flaconcino (vetro Tipo I) da 20 mL di soluzione con tappo
(clorobutile) - confezione da 1 flaconcino.
Solo la confezione da 2 flaconcini x 10 mL contiene i
seguenti dispositivi:
1 siringa da 20 mL
1 tubo-perfusore con ago
2 aghi ipodermici
2 aghi areatori
3 tamponi con alcool
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE
AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
037882014/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 1 fiala da 5 mL
037882026/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 10 fiale da 5 mL
037882038/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 10 mL
037882040/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 10 mL
037882053/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 20 flaconcini 10 mL
037882065/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 3 mL
037882077/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 3 mL
037882089/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 20 ml
037882091/M - 160 mg/mL
soluzione per infusione sottocutanea 2 flaconcini 10 mL
+ 1 siringa + 1 tubo perfusore con ago
+ 2 aghi ipodermici + 2 areatori + 3 tamponi con alcool
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
28 settembre 2007
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Settembre 2007
È possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento
Vivaglobin è una soluzione pronta per l’uso e deve
essere somministrata a temperatura corporea.
Vivaglobin è una soluzione limpida. Il colore può variare
da trasparente a giallo pallido fino a marrone chiaro
42
43
ITC 3070350 - Depositato AIFA il 09/10/2007
P.zza S. Tuerr, 5 - 20149 Milano
Tel. 02 349641
www.cslbehring.it
www.vivaglobin.com