BiochimicaUmana(G.Raimo) Fegato Metabolismoglucidico GLUT2èiltrasportatorediglucosionegliepatociti.E’moltoefficiente,pertanto: [GLUCOSIOsangue]=[GLUCOSIOepatocita] AppenaentratonellacellulailglucosioèfosforilatodallaGLUCOCHINASI(indottadainsulina)e quindivieneavviatoversolevarieviaanaboliche/cataboliche.Nelfegatolaglicolisièpoco efficiente(infattiessoottieneenergiadall’ossidazionedegliacidigrassiedegliamminoacidi). Laviadei5Pinveceèmoltoefficiente(circail50%delglucosioassuntovieneconsumatoinquesto modo). FRUTTOSIO Nelfegatoèpresentelafruttochinasi(nondipendentedainsulina)chefosforilailfruttosioin posizione1.Asecondadellecondizionienergetiche,essopuò: 1)Entrarenellaglicolisi(conversioneinGlicerAldeidedapartedell’aldolasiesuccessivamentein GA3Pdall’aldeideglicericachinasi) 2)Convertitoinglucosio(riconvertitoinsiemeallaGA3Pdall’aldolasiaritrosoperla gluconeogenesi) Ilfruttosiopuòsfuggirealcontrollodellafosfofruttochinasi.Puòquindicausareunaccumulodi: -LATTATOequindiacidosi -ACETIL-COAlipogenesiechetogenesi -GLICEROLOlipogenesi -ADPaumentodelcatabolismodellepurine(URICEMIA) GALATTOSIO Peresseretrasformatoinglucosio,ilgalattosiovienefosforilatoaGal1Pdallagalattochinasi. PeresseremetabolicamenteutilizzatoessodeveessereconvertitoinUDP-galattosio. -Gal1Puridiltransferasi:Gal1P+UDP-gluàUDP-Gal+Glu1P -UDP-Gal-pirofosforilasi:Gal1P+UTPàUDP-Gal+PPi k u . .co e l a s e t o N 8 m 3 o r f f o w 2 e i e v g e a r P P [Quest’ultimareazioneèspostataadxgrazieall’enzimapirofosfatasichesottraedicontinuoprodotti(PPi)alla reazione.] LaveraepropriatrasformazionedelGalinGluavvieneadoperadell’enzimaUDP-Gal-4’epimerasi,cheprovocal’epimerizzazionedelcarbonio4,trasformandonelfegatoilGalinGlu. [Nellaghiandolamammarial’enzimaoperandonelladirezioneoppostacausalaconversionedelGluinGal.] CHETOGENESI Duranteildigiunol’OAAvieneutilizzatoperprodurreglucosio,equindinonverràcondensatocon l’acetil-CoAperformarecitratoedintraprenderelaviadelciclodiKrebs. Cosasuccedequindiall’acetil-CoAinutilizzato? VengonosintetizzatiiCORPICHETONICI,essenzialinelmetabolismodelsistemanervosodatoche passanofacilmentelaBEE.Neimitocondriavvienelacondensazionedi3Acetil-CoAcon formazionediHMG-CoAchesaràpoiscissodallaLIASIinBetaidrossibutirrato,acetoacetatoe acetone. [L’acetonenonpuòessereutilizzatoperricavareenergia!] IprimiduevengonotrasportatiaitessutiperifericiperlaproduzionediATP.L’acetoacetatoè riconvertitoadAcetil-CoAattraversolereazioniseguenti.Ilfegatoèincapacediutilizzareicorpi chetoniciacausadell’assenzadellatransferasicheserveadattivarel’acetoacetato. AcetoacetatoàAcetoacetil-CoAà2Acetil-CoA [CoAtransferasi][Tiolasi] BIOSINTESIDELCOLESTEROLO Essaavvieneintuttiitessuti,malasedeprincipaleèilfegato,ilqualeingranparteloconvertein acidibiliarieloimmetteincircoloconlelipoproteine.GlienzimisonolocalizzatinelRE.Il colesteroloèunderivatodeitriterpeni.L’inizioèugualeallachetogenesi(formazionediHMGCoA cheverràpoiconvertitoinMEVALONATOdall’enzimaHMGreduttasi).Lareduttasièbersagliodi farmacichevengonoutilizzatiperlariduzionedelcolesterolo. NelcitosolilMevalonatoèconvertitonellamolecolabaseperlasintesideiterpeni:IPP,l’isopentil pirofosfato,cheèutilizzatoindiversereazionidiallungamento. Ilcolesterolorappresentaunodeipochisubstraticellulariche nonpuòessereossidatocompletamenteaCO2 eH2Oenon k u . .co e l a s e t o N 8 m 3 o r f f o w 9 e i e v g e a r P P puònemmenoessereescretocometale.Essocostituiscela strutturafondamentaleper: -Corticosteroidi -Steroli -AcidiesaliBiliari -Ormonisessualimaschiliefemminili. Ilcolesteroloesterificatoèunamolecolafortemente idrofobicapresentenellelipoproteineresponsabiledella formazionedelleplacchealivelloarterioso. EQUILIBRIOACIDO-BASEDEISISTEMIBIOLOGICI Ipolmoni,irenieglieritrociticontribuisconoalmantenimentodell’equilibrioacidobase.I polmonicontrollanoloscambiodeigasconl’ariaatmosferica.L’emoglobinatamponagliH+ derivatidall’H2CO3.IreniinveceriassorbonoilbicarbonatoesecernonoH+nellume. IlpHfisiologicoè7,4. Essovieneregolatocon: - Diluizione - Tamponamento - Escrezionedimetabolitiacidiobasici Parametri: Meccanismididifesa: [H+]=40nEq/L - SistemitamponeprimadifesacontrogliH+. pH=7,4 - Renieliminazioneacidifissiebasi pCO2=40mmHg - Polmonieliminazioniacidivolatili(derivatidanutrientio HCO3-=24mEq/L dall’acidocarbonico SISTEMITAMPONE 1) HCO3- 2) HPO42- 3) Proteineplamatiche(e.g.ALBUMINA)[attaccoaresiduidiHis] 4) Emoglobina[sileganoagruppiamminiciliberidelleLys] 5) NH3 RUOLODELRENE RiassorbimentodelbicarbonatoedescrezionedegliH+ineccesso. RUOLODELPOLMONE Eliminazionediacidivolatiliattraversolaventilazionealveolare. Idisordinidell’equilibrioacidobasepossonoavereoriginerespiratoriaometabolica.La ventilazioneelaperfusionesonoiprincipalifattorichecontrollanogliscambigassosi.SialapO2 chelapCO2hannoinfluenzesulcontrollodellarespirazione. k u . .co e l a s e t o N 8 m 3 o f r f o 7 w 1 ie e v g e r a P P AcidosiMetabolica(perditadiHCO3-alivellorenale)àiperventilazione AcidosiRespiratoria(scarsaeliminazioneCO2alivellopolmonare)àmaggiorrecuperodiHCO3alivellorenale AlcalosiMetabolica(ritenzionediHCO3-)àipoventilazione AlcalosiRespiratoria(eccessivaperditadiCO2)àurinealcaline METABOLISMODELTESSUTOADIPOSO E’incentratosullabiosintesieladegradazionedeitrigliceridi. -LIPOGENESIsintesiditrigliceridiapartiredacompostipreformatiqualiAcil-CoAeGli3P -LIPONEOGENESIsintesiditrigliceridiottenutidafontidiversedailipidi Laquotamaggiorediacidigrassiprovienedallelipoproteineplasmatiche,lasitesiex-novoè modesta(10%).Laglicolisièmoltoattiva,ilglucosiofornisceAcetil-CoAeDHAP,utiliperla biosintesideitrigliceridi. IltessutoadiposononpuòeffettuarelagluconeogenesipoichémancanoglienzimiGlu6Fosfatasi elaFruttosio1-6Bifosfatasi. REGOLAZIONE INSULINA - EntratadiGlucosionell’adipocitaattraversoinserimentodiGLUT4 - LPLattivataconassorbimentodigrassiesogeni - Inibizionelipolisi(inattivazionetrigliceridelipasi) GLUCAGONE - InibizioneLPL - AttivazionetriglicerideLIPASI - Inadeguatorifornimentodiglucosio TERMOGENESI Iltessutoadiposobrunohalafunzionediprodurrecaloreedèabbondanteneimammiferiche vannoinletargoeneineonati.ContienemoltimitocondriegocciolinediTERMOGENINA,un disaccopiantedellacatenarespiratoria.Lavascolarizzazioneèmoltoestesaedèinnervatoda fibrenoradrenergiche. Iltessutoadiposobiancopresentasiaunruoloindiretto(produzionediacidigrassiche genererannocaloreinaltritessuti)siaunruolodirettonellagenerazionedicalore(produzionedel caloreinsitutramiterotturadellegameestereotraacidigrassieglicerolo,ilciclocontinuodi idrolisieriesterificazionedeitrigliceridieloshuttledelglicerolo). IlGli3PvieneossidatonelmitocondriodaunenzimaFAD-dependentconliberazionedicalore. Gli3P+FADàDHAP+FADH2+CALORE IlfreddostimolalasecrezionediNORADRENALINAicuirecettoriattivanol’adenilatociclasicheasuavoltaprodurrà k u . .co e l a s e t o N 8 m 3 o f r f o 9 w 1 ie e v g e r a P P cAMP.LasuccessivaattivazionedellaPKAdapartedelcAMPporteràadunamaggioreattivitàdellaTRIGLICERIDE LIPASI(perl’ossidazionedegliacidigrassimitocondrialechegeneracaloretramitedisaccoppiante)el’attivazionedi CREBcheporteraallasintesidellaproteinadisaccoppianteUCP-1eLPL. Inparticolare,ifosfolipididellepiastrinesvoglonounruolofondamentalenellacoagulazionee prendonoilnomePF3(fattorepiastrinico3).Sialaviaestrinsecachelaintrinsecahannocome obiettivolaconversionedellaprotrombina(FII)intrombina.Essatrasformailfibrinogenoin monomeridifibrinachepolimerizzano.QuientraingiocoFXIIIa(transglutammindasi)cherende insolubiliquestimonomeriformandoilreticoloamagliedelcoagulo,cheintrappolaemaziee piastrine. IlfattoretissutaleèunrecettorecheinpresenzadiCalcio(graziealgamma-carbossiglutammato) legaFVIIattivandolo.QuestocomplessoattiveràpoiilFXcheasuavoltaattiveràlaprotrombinain trombina. FVaeFXaformanoilcomplessoprotrombinasi,catalizzantelaformazionedellatrombinadalla protrombina. VITAMINAK Lemodificazionipost-traduzionaliacaricodeivarifattoridellacoagulazioneavvengonoadopera diunacarbossilasidelRE.LavitaminaKèuncofattoreessenzialediquestacarbossilasi.Viene prodottadaibatteridellafloraintestinale. FASI VASCOLARE Immediatacostrizioneindottadalleendotelineedallacontrazionedellemuscolaturalisciadel vaso. PIASTRINICA Lepiastrinesonoespostealsottoendotelio,cosacheattivailprocessodiemostasilocalizzata.Può essereschematizzatasecondo5step: 1) ADESIONE(esposizionedelcollagenochelegaGpIa) 2) RILASCIOCONTENUTODEIGRANULI(ADP,trombossano,Ca,serotonina,fibrinogeno) 3) AGGREGAZIONE(esposizionediunrecettoreperilfibrinogenochesilegaadaltre piastrineattivateadiacenti) 4) FORMAZIONEDELCOAGULO 5) RETRAZIONEDELCOAGULO FIBRINOLISI Ilsistemafibrinoliticoèfisiologicamenteprepostoalladissoluzionedeitrombiedeicoagulidi fibrina.Talecompitoèsvoltodallaplasmina,unpotenteenzimachevienegeneratodaun precursoreematicoinattivo,ilplasminogeno. e l a s e t o N 8 m 3 o f r f o 4 w 3 ie e v g e r a P P k u . .co L’ossigenosingoletto1O2siottieneinseguitoareazionefotodinamica.E’ingradodiattaccarei legamiC=C,degradandocomponenticellulariessenziali.Siformaancheperdismutazione spontaneaeconlareazionediHABER-WEISS. LoionesuperossidoO2-siformaapartiredallariduzionedell’ossigenoperacquisizionedisingolo e-.Puòesseregeneratodalledeidrogenasiflaviniche.Alcunielettronisfuggonoaccidentalmente quandoilCoQH.(radicalesemichinonico=1el.)reagisceconl’O2. IlperossidodiidrogenoH2O2nellecellulerappresentaunblandoossidante.Adelevate concentrazionipuòossidareigruppitiolici(-SH)delleproteineegliacidigrassipoliinsaturi.Può innescarelareazionediFENTON.E’rimossodallaglutationeperossidasiedallacatalasi. PROTEZIONI ENZIMATICI SODCATALASIPEROSSIDASI CHIMICI GSH/VIT.C(scavengersidrofilici) VIT.E/CAROTENOIDI(idrofobici) O2-àH2O2àH2O+O2 [SOD][catalasi] [puòformarsiilradicaleossidrilechenonèinattivatodagliantiossidanti!] k u . .co H2O2+2GSHàGSSG(glutationeossidato)+2H2Oà2GSH(glutationeridotto) [glutationeperossidasi] [glutationereduttasiNADPHdipendente] e l a s e t o N 8 m 3 o f r f o 8 w 3 ie e v g e r a P P