Prof.ssa Servidei
24-10-2007
ore 8.30-9.30
LE MIOPATIE INFIAMMATORIE ( MIOSITI )
MALATTIE MUSCOLARI
1. Infiammatorie
2. Tossiche
3. Endocrine,
dismetaboliche
GENETICAMENTE
ACQUISITE
DETERMINATE
(recessive,
dominanti, X-linked)
Tra le miopatie acquisite le forme infiammatorie sono le più importanti e vengono definite
MIOSITI.
Classificazione Miositi
Polimiositi (PM)
Dermatomiositi (DM)
DM infantile
Miositi paraneoplastiche
Miositi a corpi inclusi (IBM)
Epidemiologia miositi
PM
1-7/100.000 abitanti
Colpisce gli adulti
DM
0,5-1/100.000 abitanti
2 picchi di incidenza: 14-16 aa e 45-65 aa
M:F=1:2 solitamente (come tutte le malattie autoimmuni), mentre IBM colpisce soprattutto i maschi
ed è rara sotto i 50 aa (80% >50aa).
POLIMIOSITE (PM)
La diagnosi di PM pone difficoltà perché occorre fare la diagnosi differenziale con tutte le altre
miopatie, visto che si presenta con debolezza muscolare prossimale, soprattutto cingolare.
L’EMG è miopatica, quindi non ci aiuta a discriminare la PM; gli enzimi muscolari sono aumentati
(↑CK); la biopsia muscolare rivela uno stato infiammatorio.
Ciò che aiuta nella diagnosi è l’esordio e l’evoluzione, che è subacuta (la maggior parte delle volte,
ma può anche essere acuta) e non cronica progressiva come le forme distrofiche.
Occorre escludere endocrinopatie (specie l’ipotiroidismo), difetti enzimatici e l’esposizione a
tossine.
La debolezza muscolare prossimale, ad età d’esordio variabile, è frequentemente subacuta; esistono
tuttavia forme croniche, che durano 1-2 aa, che creano problemi di diagnosi differenziale.
La debolezza muscolare è simmetrica e gli arti inferiori sono più compromessi dei superiori. Sono
spesso colpiti i flessori e/o estensori del collo, fatto che fa ciondolare la testa del pz; nel 15-20%
dei casi si ha disfagia, talora così importante da porre indicazione al posizionamento di un sondino
naso-gastrico; anche i mm.respiratori possono essere interessati, ma raramente si ricorre alla
ventilazione assistita. Raramente coinvolti i mm. mimici e mai gli oculomotori. Nelle forme ad
esordio più acuto sono possibili episodi di rabdomiolisi con mioglobinuria (l’urina ha colore rosso
scuro, non rosso vivo!), in questi casi è molto importante la protezione renale poiché le proteine
muscolari sono molto grandi e possono danneggiare il rene, arrivandovi in grandi quantità, portando
il pz all’ insufficienza renale.
Esami di laboratorio
CK↑ nell’85% casi (talvolta fino a 50 volte la norma)
EMG: miopatica con presenza di attività spontanea nella maggior parte dei pz. Non è tanto
diagnostica rispetto ad altre forme, mentre la presenza di fibrillazione (contrazione
spontanea non controllata dal motoneurone) può suggerire la presenza di un processo
infiammatorio. Uno stato infiammatorio focale interrompe la fibra, creando una
denervazione intramuscolare: quindi le fibre a valle dell’interruzione si contrarranno in
modo indipendente dal motoneurone, creando la fibrillazione.
Biopsia muscolare: è sicuramente diagnostica. Fa vedere la necrosi, la rigenerazione,
l’infiammazione con linfociti e macrofagi che circondano e invadono fibre non necrotiche
(l’attacco alle fibre muscolari avviene infatti prima che queste diventino necrotiche)
Criteri diagnostici PM
La diagnosi non è facile a volte, poiché il decorso può anche essere molto subdolo, cronico, e quindi
occorre fare una diagnosi differenziale con svariate patologie.
Criteri:
1. debolezza muscolare
2. CK↑
3. EMG miopatica
4. Biopsia muscolare
Se sono presenti tutti e 4 i criteri
Diagnosi di PM
Se presenti 3 criteri
Diagnosi probabile di PM
Se presenti 2 criteri
Diagnosi possibile di PM
I criteri hanno diversa sensibilità:
- la biopsia, per quanto diagnostica, può essere negativa nel 10% dei casi
- CK normali nel 20% dei casi
- EMG non diagnostica, negativa nel 30% dei casi.
I criteri hanno diversa importanza:
- la debolezza muscolare è un sintomo cardine
- la biopsia, se tipica, è diagnostica
- EMG è una tecnica che aiuta, ma non è diagnostica per sé.
Diagnosi differenziale
Nella PM devono essere escluse altre diagnosi, specie le forme tossiche e dismetaboliche.
Forme tossiche da AZT, clorochina, colchicina, alcol
Miositi a corpi inclusi
Altre miopatie infiammatorie
Distrofie muscolari
Miopatie metaboliche da disturbo delle vie ossidative
DERMATOMIOSITE (DM)
Non è una polimiosite con manifestazioni cutanee. La PM e la DM sono entrambe patologie
infiammatorie del muscolo, ma hanno meccanismi patogenetici diversi.
La DM è più frequentemente acuta ed associata a malattie sistemiche autoimmuni e tumori, quindi
può essere una sindrome paraneoplastica.
CK↑ o normali
EMG miopatica
Spesso presenti Ac anti-JO1, anti-MI2
Biopsia muscolare è alquanto specifica, in quanto mostra aspetti tipici della DM e non della
PM: mentre nella PM i focolai infiammatori infiltrano anche fibre
apparentemente normali, nella DM non vengono mai attaccate fibre normali.
È caratteristica della DM l’atrofia perifascicolare, che purtroppo troviamo
solo nel 50% dei pz. Le fibre che soffrono di più sono le fibre disposte alla
periferia del fascicolo, che difatti appaiono più piccole, mentre le fibre che
stanno all’interno del fascicolo si conservano abbastanza bene. L’atrofia
perifascicolare è diagnostica di DM. Il ridotto apporto vascolare, conseguenza
dell’occlusione dei vasellini per meccanismi patogenetici umorali vascolari,
produce naturalmente una maggiore sofferenza delle fibre più periferiche.
Manifestazioni cutanee
Dermatite eritematosa che interessa particolarmente le aree
fotoesposte: il collo, la parte superiore del tronco, la superficie
estensoria delle articolazioni interfalangee, gomiti e ginocchia
Papule di Gottron
Discolorazione eliotropa delle palpebre
(Sono tutte lesioni che si accentuano con l’esposizione solare)
Alcune forme possono esprimersi più a livello cutaneo che muscolare, ma occorrono entrambe le
manifestazioni per fare diagnosi di DM.
La DM infantile è caratterizzata dai seguenti segni e sintomi clinici
-
-
-
-
rialzo febbrile (quasi mai
nell’adulto), malessere,
irritabilità
disturbi gastrointestinali
(ulcere), per processi
vasculitici sistemici
calcinosi (non presente in
tutti, ma se c’è può dare
problemi articolari
importanti)
vasculiti
Manifestazioni extramuscolari (pesenti soprattutto nelle DM, ma possibili anche nelle PM)
- CUORE : difetti della conduzione atrio-ventricolare, tachiaritmia, cardiopatia
dilatativa (non secondaria a terapia cortisonica, perché si è visto che può
precedere la terapia steroidea)
- POLMONE : interstiziopatia nel 10% dei pz (l’interstiziopatia risponde
scarsamente alla terapia, quindi si associa a peggiore prognosi: può essere la
causa di morte in questi pz. L’interstiziopatia è spesso associata al riscontro di Ac
anti-JO1.)
Possibili associazioni (in DM>>PM):
- Malattie del collageno (CREST, AR, sclerodermia…)
- Tumori nel 20-30% dei casi degli adulti . Età media di esordio di forme paraneoplastiche:50aa. Gli
organi colpiti dai tumori sono: mammella, ovaio, polmone (microcitomi polmonari) e prostata.
Le DM sono in genere simmetriche, ma esistono anche forme asimmetriche.
DM vs PM: caratteri fisiopatologici e clinici
DM
Infiltrati perifascicolari o perivascolari
Atrofia perifascicolare (90%bimbi e 50%adulti)
Miofibre affette raggruppate (microinfarti)
Target: VASI
Patogenesi vascolare immuno-mediata con
meccanismi prevalentemente umorali
Immunopatogenesi: umorale e citotossica,
CD8< CD4 ,macrofagi, linfociti B ↑
Infiltrati perivascolari/endomisiali
Rash cutaneo
Rischio tumore e collagenopatie maggiore
PM
Infiltrati endomisiali
No atrofia perifascicolare (tipica della DM)
Fibre necrotiche sparse nel fascicolo muscolare
Target: MIOFIBRE
Patogenesi cellulare, attacco miocitotrofico
Immunopatogenesi: cellulo-mediata, citotossica,
CD8> CD4, macrofagi, linfociti B rari
Infiltrati endomisiali
No rash cutaneo
Rischio minore
Terapia
Il farmaco di scelta è il cortisone, da usare in dosi molto elevate, superiori alle dosi usate
generalmente in altre malattie autoimmuni. Ha un’azione anti-infiammatotia rapida ed anche
immunosoppressoria. È la terapia di prima scelta; è un trattamento a lungo termine(aa) e rapida
risposta(2-8 settimane, picco ai 3-6mesi).Si può usare anche in gravidanza. Si somministra una
singola dose (1,5-2mg/Kg/die) al mattino per os, per un periodo di 6-8 settimane, e poi si riduce la
dose a 5 mg ogni 2 settimane. Nelle malattie neurologiche si deve sempre cercare di portare la
somministrazione del cortisone a gg alterni. Purtroppo molti di questi pz (50%), non appena
arrivano alla dose critica, recidivano.
Effetti collaterali cortisone: diabete, osteoporosi (negli ultracinquantenni), necrosi ossea asettica
(rara), ipertensione, glaucoma, infezioni, ulcera gastroduodenale, aumento di peso, miopatia
steroidea (dato incerto). Usualmente è ben tollerato con le opportune precauzioni: dose unica la
mattina (alle 8), per unirlo al picco di cortisone endogeno.
Spesso il cortisone non basta a controllare la malattia, quindi occorre associare altri farmaci
immunosoppressori (associarli in caso di mancanza di significativi miglioramenti dopo terapia con
steroidi ad alte dosi per ben 2-3 mesi, oppure in caso di recidive ricorrenti):
- Azatioprina : nelle persone anziane è bene associala subito per evitare dosi
eccessive di cortisone, però questa ha un tempo di latenza molto lungo (3 mesi),
quindi non può essere utilizzata come primo farmaco. L’azatioprina può dare
purtroppo degli effetti collaterali che fortunatamente regrediscono alla
sospensione del farmaco: reazione idiosincrasia a livello epatico (↑ ALT e AST) o
ematologico (leucopenia), teratogenicità.
- Ciclosporina: immunomodulatore, inibisce la produzione di IL-2
blocco
produzione linfociti Th e quindi della citotossicità
Terapia a lungo termine e rapida risposta (2-12 settimane, picco: 3-6 mesi); dose:
2-3mg/Kg/die; si controlla il range terapeutico nel sangue. Effetti collaterali:
ipertensione e insufficienza renale (quindi monitorizzare soprattutto creatinina ed
elettroliti), teratogenicità.
- Metotrexate : antimetabolita che inibisce la reduttasi dell’ac. diidrofolico;
interferisce con la sintesi e la riparazione del DNA e con la replicazione cellulare.
Si usa in altre malattie autoimmuni. Dose: 0,2-0,7 mg/Kg/settimana (1 volta a
settimana). Spesso in associazione al cortisone, quasi mai da solo.
Effetti collaterali: depressione midollare, epatotossicità, stomatite, polmoniti,
ulcere buccali, teratogenicità.
- Ig ad alte dosi
- Micofenolato : efficacia immunosoppressiva simile all’azatioprina
- Tacrolimus : meccanismo d’azione simile all’azatioprina
- Agenti anti-TNF (infliximab) (trials in corso su DM resistenti dell’adulto)
- Ac monoclinali anti-B (rituximab) (studi pilota nelle DM infantili e dell’adulto)
- Le plasmaferesi e la ciclofosfamide non si sono rivelate soddisfacenti.
In sintesi, l’approccio al pz è il seguente:
1. cortisone ad alte dosi
2. poi si aggiunge l’azatioprina
3. terzo farmaco di scelta è la ciclosporina, da associare al cortisone.
Poi vengono tutti gli altri.
MIOSITE A CORPI INCLUSI (IBM)
In realtà è una patologia a cavallo tra le forme degenerative e quelle infiammatorie.
È la più frequente malattia muscolare acquisita nella popolazione ultracinquantenne. Mimano forme
neurogene, tipo malattia del motoneurone.
Sviluppo insidioso di debolezza muscolare spesso asimmetrica ed ipotrofia della muscolatura
distale. Lentamente progressiva, per la scarsa reponsività ai trattamenti immunosoppressivi, con
caratteristico assottigliamento della muscolatura.
CK↑(12-15 volte la norma)
In rari casi ci sono reperti indicativi di patologie autoimmuni associate(LES, S.Sjögren,
trombocitopenie). Immunopatogenesi simile a PM (attacco miocitotrofico), ma esistono anche
aspetti peculiari, come le fibre vacuolate (vacuoli di ?????) e inclusioni tubulo-filamentose da
accumulo di β-amiloide, simili a quelle presenti nell’Alzheimer.
Biopsia muscolare: infiltrati endomisiali di cellule infiammatorie mononucleate, fibre muscolari
vacuolate.
Scarsa e transitoria risposta agli immunosoppressori.
Diagnosi differenziale con:
MIOPATIA IPOTIROIDEA (molto difficile da differenziare perché spesso l’ipotiroidismo
è sconosciuto in questi pz). Alla biopsia muscolare non si riscontrano alterazioni importanti.
Il pz è rallentato. F>M. Mialgie; crampi; rigidità; fatica; debolezza muscolare lieve,
prossimale, lentamente progressiva; possibile ptosi palpebrale; difficoltà alla decontrazione
muscolare.
MIOPATIA DA STATINE Problema che coinvolge molte specialità. L’esordio del disturbo
muscolare è molto variabile, da 2 a 3 mesi dopo l’inizio del trattamento. Regredisce con la
sospensione del trattamento; il recupero avviene dopo gg o mesi dalla sospensione.
1-10/100.000persone trattate
CK↑ , mialgie (nelle forme più gravi arriva a mioglobinuria), debolezza muscolare.
Mariaelena Occhipinti
