MALATTIE GENETICHE
causate
da un’ alterazione del DNA
CLASSIFICAZIONE DELLE
MALATTIE GENETICHE
- Malattie Monogeniche (Mendeliane)
A.D., A.R., X-L.
- Malattie Cromosomiche (Anomalie di
numero e di struttura)
- Malattie Multifattoriali (o Poligeniche)
- Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche
- Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale
MALATTIE MONOGENICHE (MENDELIANE)
- Dovute alla mutazione in un singolo gene
- Rare (se prese individualmente)
- Alto rischio di ricorrenza familiare
- Pattern di ereditarietà (modalità di trasmissione)
facilmente riconoscibile
- ~ 7000 entità riconosciute
- ~ 2000 con difetto biochimico conosciuto
- Diagnosi molecolare e prenatale disponibile
per molte (30-40%)
ESEMPI DI MALATTIE MONOGENICHE
- Talassemia
- Emofilia A
- Fibrosi Cistica
- Distrofia Muscolare Duchenne
- Deficit di G6PD (Favismo)
- Fenilchetonuria
- Neurofibromatosi
- Anemia a Cellule Falciformi
Struttura del gene Fenil-alanina-idrossilasi,
mutazioni identificate origine del malfunzionamento
dell’enzima.
Mutazioni “leaky”
Mutazioni “null”
MALATTIE CROMOSOMICHE
- Dovute alla deficienza o all’eccesso di interi cromosomi
o frammenti di cromosoma (non un singolo gene ma molti
geni)
- Rare (trisomia 21 frequente) se prese individualmente
ma frequenti come gruppo
- Rischio di ricorrenza familiare molto variabile, secondo
il tipo (da 1:2 a 1:1000)
- Sintomi frequenti : ritardo mentale, bassa statura, segni
dismorfici
- Frequente causa di aborto
- Frequenza: ~ 7/1000 neonati
ESEMPI DI MALATTIE CROMOSOMICHE
- Sindrome di Down (Trisomia 21)
(Frequenza: ~ 1:800)
- Trisomia 18
(Frequenza ~ 1:8000)
- Trisomia 13
(Frequenza ~ 1:25000)
- Sindrome di Klinefelter XXY
(Frequenza: ~1:1000 maschi)
- Sindrome di Turner XO
(Frequenza: ~ 1:5000 femmine)
MALATTIE MULTIFATTORIALI
- Dovute al coinvolgimento di più geni (Poligeniche)
- Molto frequenti
- Comprendono vari tipi di malformazioni congenite e
malattie frequenti dell’adulto
- Modalità di trasmissione difficilmente riconoscibile
- Interazione con l’ambiente
- Basi molecolari e meccanismo patogenetico sconosciuti
nella maggioranza dei casi
- Predisposizione a sviluppare determinate patologie
ESEMPI DI MALATTIE MULTIFATTORIALI
- Diabete Mellito
- Ipertensione
- Labbro Leporino
- Malattia Coronarica
MALATTIE GENETICHE DA DIFETTO
DELLE CELLULE SOMATICHE
- Colpiscono di solito un unico tipo cellulare
- Sono dovute in molti casi a una mutazione ereditata
attraverso le cellule germinali (predisposizione) + una
mutazione nelle cellule somatiche (“second hit”)
ESEMPI : - Vari tipi di cancro
MALATTIE MITOCONDRIALI
- Sono dovute a mutazioni del genoma
Mitocondriale
-Sono trasmesse esclusivamente per via materna
ESEMPI : - Atrofia Ottica di Leber
- Epilessia Mioclonica
Modelli di eredità a singolo gene.
-Possono essere recessivi, dominanti e legati all’ X.
-Sono detti “mendeliani”: occorrono in proporzioni
fisse negli incroci (vedi Mendel).
-I fenotipi delle malattie genetiche a singolo gene
sono elencati e descritti in:
Gregor Johann Mendel (1822-1884)
prete nel monastero Agostiniano di Brno, Cecoslovacchia,
centro di insegnamento teologia, filosofia e scienze naturali.
Caratteri dominanti e recessivi
La F2 quindi era composta da caratteri
sia dominanti che recessivi, però legati dal rapporto 3:1
“un componente di ogni coppia era ereditato dal padre
e l'altro dalla madre. Questa, nota anche come
prima legge di Mendel, è la legge della segregazione”
Prima legge di Mendel
o legge della segregazione degli alleli
Durante la formazione dei gameti gli alleli
segregano (si separano) in due gruppi di gameti di
uguale numero.
Mendel formulò la seconda legge, o
dell'assortimento indipendente,
che afferma:
"...quando si formano i gameti, gli alleli di un
gene si separano indipendentemente dagli
alleli di un'altro gene".
Seconda legge di Mendel
o legge dell’assortimento indipendente
Membri di differenti coppie di alleli
assortiti indipendentemente uno dall’altro
vengono
ALLELE: una di 2 o più forme alternative di un singolo locus genico.
Per un certo locus possono esistere piu forme alleliche (alleli multipli)
L’insieme degli alleli noti è definito SERIE ALLELICA
Dominanza e recessività a livello di prodotto genico
Prodotto genico
aplo-sufficiente
Prodotto genico
aplo-insufficiente
Qual è la spiegazione di dominanza e recessività a
livello di prodotto genico??
aplo-sufficiente
• P/P o P/p sono sufficienti a produrre il fenotipo selvatico mentre i p/p
non lo sono
aplo-insufficiente
• una singola dose P/p del fenotipo selvatico non è sufficiente per
raggiungere i normali livelli funzionali
LA PERDITA DI META’DELLA ATTIVITA’ NORMALE DELLA
PROTEINA CAUSA MALATTIA
•
•
Definizione: la recessività di un allele mutante è il risultato
dell’aplosufficienza dell’allele selvatico di quel determinato gene; la
dominanza di un allele mutante è il risultato dell’aploinsufficenza
dell’allele selvatico.
In Aa il prodotto dell’allele normale è sufficiente ad espletare le
funzioni di quel particolare gene? se si, l’allele mutante è detto
recessivo cosi il disordine associato, se no, l’allele e la malattia sono
detti Dominanti
DOMINANZA INCOMPLETA
BELLA DI NOTTE
Spiegazione molecolare:
bianco
nessuna dose
Rosa
una dose pigmento
Rosso
due dosi pigmento
I disordini a singolo gene sono caratterizzati dai loro modelli di
trasmissione nelle famiglie:
STUDIO degli ALBERI GENIALOGICI.
Classificazione dei disordini genetici con
una eredità mendeliana classica
Fenotipo
Posizione
cromosomica
di un locus
Fattori che inflenzano gli alberi genealogici
Eterogenità genetica:
mutazioni in loci genetici diversi possono avere lo stesso effetto
fenotipico. Per questo fenomeno una stessa patologia genetica
può avere origine da anomalie multiple e diverse del DNA.
A) eterogenità allelica ->mut differenti in uno stesso locus.
Ad esempio: RET syndrome, no gangli del colon
(Hyrschsprung) e/o cancro alla tiroide e/o neoplasie endocrine
multiple MEN
B)eterogenità di locus->mut in loci diversi
EREDITA’ autosomica recessiva
Eterozigoti portatori sani
Rischio di due figli da due eterozigoti di avere un allele recessivo è 1/2 e
quindi da due genitore è 1/2X1/2 =1/4 in genere un altro affetto e solo tra i
fratelli, tranne che non ci siano stato molti matrimoni tra consanguinei nella
famiglia. Vediamo i tre tip di incrocio….prossima diapositiva
R allele dominante, r allele recessivo
Fibrosi Cistica, Malattia rara in Asia, ma nel caucacaso frequenza alta; 1:2000 hanno entrambi gli alleli
Mutati.Alta Frequenza tra i portatori sani (Aa) 1/22
Esempi di incroci tra consangunei
La consanguineità è stata comune in Giappone, India orientale e Medio Oriente
Xeroderma pigmentoso, difetto enzima riparo del DNA, 20 % casi sono dovuti ad
matrimoni tra cugini di primo grado
Incrocio tra Cugini di primo grado, rischio=3-5% progenie anormale, incrocio tra
famiglie non imparentate, rischio =2%
Esempio molecolare
a
B
c
D
a
b
c
d
a
B
c
D
a
b
c
d
N volte……incroci, a e c in omozigosi e letali
Matrimonio tra cugini per calcolare il coeffficiente di imbreeding
F del probando
la proporzione di loci per i quali un soggetto è omozigote o identico alla
discendenza
F=1/16 oppure 0,0625
Coefficente di imbreeding F
È la probabilità che un omozigote abbia ricevuto entrambi gli
alleli di un locus dalla stessa fonte ancestrale.
Coefficiente di imbreeding (F)
È la probabilità che un omozigote abbia ricevuto entrambi gli alleli di un locus
dalla stessa fonte ancestrale, oppure la proporzione di loci per i quali un soggetto
è omizigote o identico alla discendenza, negli isolati genetici i valori cambiano…
FREQUENZA FENOTIPICA
Proporzione relativa
di un dato fenotipo in una popolazione
977 fenotipo A
popolazione
5
fenotipo a
FREQUENZA GENOTIPICA
Proporzione relativa
di un dato genotipo in una popolazione
913 genotipo AA
popolazione
64
genotipo Aa
5
genotipo aa
Le frequenze alleliche si possono calcolare
direttamenta da quelle genotipiche
ƒ(A) =
ƒ(A) =
2 (AA) + 1 (Aa)
2 (individui)
2 (AA)
2 (individui)
ƒ(A) = ƒ(AA)
+
+ 1/2ƒ(Aa)
(Aa)
2 (individui)
In genere le frequenze alleliche
sono indicate con le lettere
“p” e “q”
ƒ(A)= p
ƒ(a)= q
p+ q = 1
q = 1-p
La genetica è il risultato di probabilità discrete:
un individuo ha
una certà probabilità di ereditare un allele invece di un altro
oppure
una certa probabilità di sviluppare un fenotipo o un altro.
I genetisti si basano su una formula matematica
che spesso viene usata per descrivere tali processi:
il teorema binomiale
Teorema Binomiale
p= probabilità successo
q= probabilità insuccesso
p+q=1
q=1-p tutto questo per un solo esperimento
--------------------------------------------------------------In due esperimenti
pxp=p2 per due successi
qxq=q2 per due insuccessi
2xpxq= Di un successo e di un insuccesso
In tre esperimenti
pxpxp=p3 per tre successi
qxqxq=q3 per tre insuccessi
3xpq2 o 3xp2q due insuccessi ed un successo o
Viceversa
(p+q)n esperimenti
Assumendo una ereditarietà recessiva, quale proporzione di famiglie con tre bambini
avrà 0,1,2,3 bambini affetti?
p= bambino normale 3/4
q= bambino affetto 1/4
n=3 (p+q)3
p 3 + q 3 +3p2q+3pq2
q= ………..
p= ………..svolgete……a casa……
27 saranno a rischio , delle 37 rimanenti i……..
Caratteristiche dell’ eredità
Autosomica Recessiva
1. Un fenotipo autosomico recessivo si manifesta in più di un
membro di una famiglia, tipicamente si osserva solo nella fratria
del probando, non nei genitori, discendenti o altri consanguinei.
2. Per la maggior parte delle malattie autosomiche recessive,
maschi e femmine hanno la stessa probabilità di essere affetti;
3. I genitori di un bambino affetto sono portatori asintomatici degli
alleli mutati;
4. I parenti della persona affetta possono essere, in alcuni casi,
consangunei. Ciò è particolarmente propabile se il gene
responsabile per la condizione è raro nella popolazione;
5. La propabilità di ricorrenza della malattia per ogni fratello del
probando è di ¼.
Autosomica dominante
A) Piu di metà delle malattie mendeliane sono autosomiche dominanti
B) In specifiche aree geografiche l’incidenza è alta =1:500 ipercolesterolemia
JP, Europa
C) Hungtinton Corea 1:2500 nord europa
D) neurofibromatosi, e rene policistico= alta incidenza
Autosomica dominante
sordità senso neuronale progressiva-DFNA1
Ogni bambino ha il 50% di probabilità di ricevere l’allele anormale dal genitore affetto
ed il 50% di ricevere quello sano (1:1) esempio : Aa X aa
Nuove mutazioni nei disordini
da autosomiche dominanti
• Nuovi mutazioni sorgono e vengono mantenuti o
rimossi dalla selezione
• La sopravvivenza di una mutazione dipende dalla
Fitness della persona che lo porta rispetto ad altri
individui che hanno altri alleli in quel locus
• Fitness= n. individui discendenti che raggiunge l’età
riproduttiva rispetto ad un gruppo controllo
• Esiste un rapporto tra Fitness ed Autosomica
Dominante, e corrisponde a pazienti con quella
patologia che hanno nuovi geni mutati e mantenuti
Variabilità nella manifestazione fenotipica
• Penetranza è la probabilità che un gene abbia
una qualsiasi espressione fenotipica completa.
• Espressività è la severità di espressione del
fenotipo
• Pleiotropia: un gene ha un difetto primario ma
puo’ guidare l‘effetto su altri geni ed avere
conseguenze molteplici con una malattia piu’
complessa.
Intensità di un pigmento, esempio penetranza ed espressività
Espressività variabile, 10 diverse gradazioni di pezzatura
Neurofibromatosi tipo 1
Crescita tumori benigni neurofibromi, pigmentazioni a macchia di caffè latte tumori
nell’occhio benigni, ritardo mentale, tumori sistema nervoso centrale. I segni
si sviluppano nell’infanzia, VARIABILITA’ della malattia, rischio 50% come Autosomica
Dominante, ma puo’ essere confusa come mutazione DENOVO, test molecolari presenti,
Ridotta penetranza
Malformazione “chele d’aragosta”
Penetranza ridotta 70%
…Tipo di ecterodattilia…
Compare alla sesta/settima
settimana di sviluppo
Incrocio due eterozigoti
L’ acondroplasia un tipo di disordine
genetico autosomico dominante, letale
allo stato omozigote.
Una forma di nanismo che colpisce solo
gli arti, braccia e gambe che crescono
notevolmente meno rispetto al resto del
corpo.
La malattia dovuta ad un cambiamento
del gene FGFR3 situato al livello del
cromosoma 4, mappatura (4p16.3).
L'allele responsabile letale allo stato
dominante. Nella maggioranza dei casi
le persone che diventano affetta da tale
malattia nasce in famiglie dove non si
riscontrano precedenti casi di anomalie
simili, mentre le nuove mutazioni del
gene sono collegate con l'aumento
dell'eta’ paterna
ipercolesterolemia
Degenerazione della pelle di colore giallastro, dovuto ad accumulo di lipidi.
Gli xantomi sono sempre l'espressione di un alterato metabolismo dei lipidi
(iperlipoproteinemie) e sono caratterizzati da un notevole aumento di incidenza
di arteriosclerosi e delle malattie cardiovascolari ad esse associate.
Pubertà precoce
“testocossicosi”
Fenotipi limitati al sesso nelle malattie
autosomiche dominanti
Pazienti a 4 anni di vita con sviluppo maturo
degli organi sessuali
