© Pietro Palatini
Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia
Università degli Studi di Padova
A.A.2009/2010
INTEGRAZIONE ALL’”INDUZIONE ENZIMATICA”
Salvo poche eccezioni, l’induzione enzimatica è il risultato dell’attivazione della trascrizione,
e del conseguente aumento dell’espressione, dei geni che codificano gli enzimi
metabolizzanti. Poiché il fenomeno dell’induzione è noto da circa cinquanta anni, molto
prima che ne fossero scoperti i meccanismi, gli induttori sono stati tradizionalmente
classificati in base allo spettro di attività enzimatiche che essi incrementano. A partire dagli
anni 90 è stato dimostrato che l’aumentata trascrizione è il risultato dell’attivazione di certi
fattori di trascrizione appartenenti alla superfamiglia dei recettori intracellulari. In seguito
ad interazione con il legando, il complesso legando-recettore si trasferisce nel nucleo, dove
dimerizza con un altro fattore di trascrizione e induce la trascrizione di una serie di geni.
La conoscenza di questi recettori consente ora una classificazione dell’induzione basata sul
tipo di recettore intracellulare che media il processo della trascrizione. Quattro recettori
intracellulari “orfani” sono responsabili dell’induzione enzimatica:
1. Recettore Ah (Aryl hydrocarbon). Questo recettore è attivato soprattutto da
contaminanti ambientali, come vari idrocarburi policiclici aromatici e la diossina. Nessun
farmaco attualmente in uso clinico è in grado di attivare il recettore Ah alle dosi
abitualmente usate in terapia. Una volta attivato, questo recettore citosolico trasloca nel
nucleo dove dimerizza con un altro fattore di trascrizione, l’ARNT, e induce primariamente
l’espressione dei geni che codificano la sottofamiglia CYP1A, oltre ad altri enzimi di fase I e
II.
2. Recettore CAR (Costitutive Androstane Receptor). Questo recettore deve il suo nome
all’osservazione che i metaboliti del testosterone, androstanolo e androstenolo, sono
agonisti inversi, che inibiscono l’espressione genica da parte di questo recettore
costituzionalmente attivo. Questi steroidi, che sono molto probabilmente repressori
endogeni del CAR, mantengono questo fattore di trascrizione in forma inattiva nel
citoplasma. Il fenobarbital, che ne è l’attivatore prototipo, e i vari altri composti che
attivano il CAR, non si legano direttamente a questo recettore, ma probabilmente ne
inducono la dissociazione da un fattore che ne reprime l’attività. La presenza di questi
induttori causa il trasferimento del CAR nel nucleo, dove dimerizza con il recettore RXR
(retinoid X receptor), fattore che eterodimerizza con numerosi recettori orfani, tra i quali il
PXR e il PPARα (vedi in seguito). Più di settanta proteine enzimatiche e non-enzimatiche
(glicoproteina acida α1, glicoproteina P, ecc.) sono indotte dagli induttori tipo fenobarbital
mediante attivazione del CAR. Tra gli enzimi metabolizzanti, vanno ricordati le
sottofamiglie CYP2B e CYP3A, nonché vari enzimi di fase II come la glutatione-, la
glicuronil- e la sulfo- trasferasi.
3. Recettore PXR (Pregnane X Receptor). Il sito di legame con gli induttori di questo
recettore ha un’identità sequenziale di circa il 40% con quello del CAR. Il PXR è attivato da
una grande varietà di xenobiotici di struttura assai diversa, il più potente dei quali è
l’antibiotico rifampicina. A differenza del CAR, è stato dimostrato che gli induttori che
agiscono tramite questo recettore si legano direttamente al PXR. Sebbene sia stato
precipuamente considerato un regolatore trascrizionale della sottofamiglia CYP3A, il PXR è
capace di indurre vari altri geni che codificano gli enzimi CYP2B6, CYP2C8 e 9, nonché vari
trasportatori come l’MDR1, l’MRP2 e l’OATP2, la cui espressione è pure regolata dal CAR.
Ne consegue che il CAR e il PXR sono in grado di attivare vari geni comuni, cosicché i loro
spettri di induzione si sovrappongono ampiamente.
4. Recettore PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). E’ in effetti una
famiglia di recettori che comprende tre membri: α, β e γ. Il PPRα, che è localizzato nel
nucleo, è attivato dai farmaci ipolipemizzanti della classe dei fibrati, ma è anche attivato
da vari xenobiotici ambientali e da molecole fisiologiche come gli acidi grassi. Una volta
attivato dal legando, il PPRα dimerizza con l’RXR e si lega a geni che codificano enzimi che
metabolizzano gli acidi grassi, con conseguente abbassamento della trigliceridemia.
L’attivazione di questo recettore induce anche la sottofamiglia CYP4A che catalizza
l’ossidazione in posizione ώ degli acidi grassi e di certi eicosanoidi.
Sebbene la quasi totalità dei processi di induzione sia il risultato di un aumento della
trascrizione genica, in alcuni casi sono stati osservati meccanismi traslazionali e posttraslazionali. L’induzione “tipo-etanolo” è l’esempio prototipo di induzione tramite
meccanismi traslazionali e post-traslazionali, poiché l’aumento dell’attività del CYP2E1 è
dovuta sia a stabilizzazione della proteina enzimatica che del corrispondente mRNA.
L’induzione del CYP3A4 da parte degli antibiotici macrolidici (eritromicina e analoghi) è un
altro esempio di incremento di livelli enzimatici non dovuto ad aumentata sintesi proteica,
ma a diminuzione della velocità di catabolismo della proteina, che consegue al persistente
legame del farmaco con il sito attivo dell’enzima.
