Progetti realizzati con il contributo di Lauretana S.p.A. 2012-2013
Cellule staminali tumorali
Le cellule staminali sono cellule relativamente indifferenziate, dotate di una notevole
capacità di auto-rigenerarsi e di differenziarsi in tipi cellulari specializzati.
Recentemente è stata avanzata l’ipotesi che cellule staminali tumorali rivestano un ruolo
peculiare anche nello sviluppo e nel mantenimento di molti tipi di tumore. Con il termine di
cellule staminali tumorali ci si riferisce ad un sottoinsieme di cellule presenti all'interno
della massa tumorale che sono in grado di rigenerarsi e, a loro volta, di dare origine alle
diverse cellule che compongono il tumore. Tali cellule possono originare da cellule
staminali adulte normali che hanno subito mutazioni e sono diventate cancerose, oppure
da cellule più differenziate che hanno riacquisito proprietà staminali (Fig. 1).
Fig.1. Rappresentazione schematica dei meccanismi attraverso cui le cellule staminali tumorali
possono avere origine.
Le cellule staminali tumorali sono generalmente resistenti ai chemioterapici sia perché si
dividono più lentamente rispetto alle altre popolazioni cellulari all’interno del tumore, sia
per l’elevata espressione di trasportatori di membrana che favoriscono la fuoriuscita di
farmaci dalla cellula. Queste caratteristiche, insieme ad efficienti sistemi di riparazione del
DNA, le rendono particolarmente difficili da eradicare con le normali terapie antitumorali,
quali chemio e radioterapia.
Le terapie sono in grado di eliminare la maggior parte di cellule tumorali, ma per le
caratteristiche sopraelencate, non quelle staminali. Ci sono evidenze sperimentali che
dimostrano come i tumori ricchi di cellule staminali tumorali siano associati a maggiore
aggressività e a prognosi infausta.
Detto ciò, risulta di grande importanza l'eliminazione della componente staminale
tumorale, per garantire ai pazienti una lunga sopravvivenza libera da malattia.
La difficoltà nell'isolare e caratterizzare queste sotto-popolazioni cellulari e, al contempo,
identificare dei bersagli adeguati per terapie mirate fanno sì che la ricerca in questo campo
sia di enorme interesse per l'intera comunità scientifica.
In questo progetto, il Laboratorio di Farmacogenomica dei Tumori del Fondo Edo
Tempia, grazie al contributo ricevuto da Lauretana S.p.A., si pone come obiettivo la
ricerca di geni espressi in modo esclusivo nelle cellule staminali tumorali del cancro
della prostata e del melanoma cutaneo.
Ciò permetterà la caratterizzazione e l'identificazione di tale sotto-popolazione cellulare,
portando alla comprensione dei meccanismi coinvolti nella sua genesi e mantenimento.
Questo rappresenterà un passaggio fondamentale per il raggiungimento del fine ultimo di
tutti i progetti di ricerca in ambito tumorale: l'identificazione di bersagli diagnostici,
prognostici e terapeutici.
La futura individuazione di terapie capaci di eradicare la componente staminale del cancro
sarà un passo fondamentale verso la prevenzione delle recidive tumorali.
Cellule staminali tumorali e tumore alla prostata
Il tumore alla prostata è il più comune tra le neoplasie negli individui di sesso maschile dei
paesi sviluppati e rappresenta una delle principali cause di morte per tumore. Esso è
caratterizzato da un comportamento clinico molto eterogeneo, che spazia da tumori
indolenti a forme aggressive che progrediscono rapidamente verso stadi metastatici e
resistenti a terapia ormonale. I fattori che determinano tale eterogeneità nell'evoluzione
clinica di questo tipo di tumore sono sconosciuti, ma si pensa che la presenza di una
componente staminale tumorale più o meno importante possa avere un peso in questo
ambito.
L'attuale conoscenza sulla natura e sui fattori che governano le cellule tumorali staminali
nei tumori prostatici è limitata. Per questo motivo, la comprensione delle vie di segnale che
controllano le cellule staminali tumorali e che definiscono la relazione tra queste e le
caratteristiche del tumore può rappresentare un importante passo verso lo sviluppo di
strategie terapeutiche più mirate.
Il nostro laboratorio di ricerca, sempre con il sostegno del contributo ricevuto da Lauretana
S.p.A., in collaborazione con il team della dott.ssa Carbone dello IOSI di Bellinzona, si è
focalizzato sullo studio di ESE3, un onco-soppressore, cioè un gene che inibisce la
crescita tumorale, alla prostata, e la sua relazione con la staminalità nei carcinomi
prostatici.
Si è partiti dal presupposto che la ridotta attività di ESE3 sia un evento collegato alla
nascita del tumore alla prostata. Questo gene controlla, infatti, l'equilibrio tra il
differenziamento delle cellule epiteliali prostatiche e la loro capacità di rigenerarsi
indefinitamente (staminalità).
Nello specifico, sono stati analizzati nel nostro laboratorio i profili di espressione genica di
65 campioni tumorali di pazienti che hanno subito prostatectomia radicale. Da questa
analisi è emerso che la perdita di ESE3 comporta la maggior espressione di geni coinvolti
nella staminalità tumorale e abbiamo constatato come la perdita della sua espressione
aumenti il rischio di progressione del cancro e di recidiva.
(“ESE3/EHF Controls Epithelial Cell Differentiation and Its Loss Leads to Prostate Tumors
with Mesenchymal and Stem-like Features”, pubblicato sulla rivista internazionale Cancer
Research nel 2012).
Cellule staminali tumorali e melanoma
Il melanoma cutaneo maligno, una forma aggressiva di tumore della pelle che si origina
dai melanociti (cellule dell'epidermide contenenti melanina), è responsabile di circa l'80%
di tutte le morti dovute a tumori della pelle.
Alcuni melanomi sono caratterizzati da una particolare mutazione nel gene BRAF, che ne
causa l'attivazione incontrollata, ma le cui conseguenze non sono ancora del tutto chiare.
Per questo motivo, 18 biopsie di melanomi primari sono state caratterizzate per la
presenza o assenza della mutazione in BRAF e i corrispondenti profili di espressione
genica sono stati analizzati presso il nostro laboratorio.
Nei nostri studi, confrontando melanomi mutati nel gene BRAF e melanomi non mutati,
abbiamo scoperto nei primi una maggiore espressione di geni coinvolti nella staminalità.
I dati ottenuti suggeriscono che questi melanomi, mutati in BRAF, possano insorgere da
cellule staminali tumorali e questo possa conferire una maggiore aggressività, resistenza
alla chemioterapia e tendenza a metastatizzare.
I risultati di questo studio sono in fase di completamento.
Modello di progressione tumorale ottenuto da fibroblasti umani
Lauretana è anche coinvolta nel supporto di un ulteriore studio che è stato pubblicato sulla
rivista Omics nel 2012 e riguarda un progetto nato in collaborazione con la dott.ssa
Mondello dell'Istituto di Genetica Molecolare del CNR di Pavia.
In questo progetto si sono studiati dei fibroblasti umani (cellule del tessuto connettivo)
immortalizzati in vitro, cioè manipolati in coltura in modo che proliferino indefinitamente nel
tempo, e le loro trasformazioni spontanee, che li rendono del tutto simili alle cellule
cancerose che si sviluppano in vivo, cioè negli organismi viventi. Questo modello ci ha
permesso di identificare geni coinvolti nella trasformazione da cellula sana a cellula
tumorale .
Le alterazioni che portano una cellula a diventare tumorale, scoperte dal nostro laboratorio
insieme al gruppo di Pavia, sono complesse e coinvolgono meccanismi sia genetici che
epigenetici (modifiche sull'attivazione di certi geni, ma non sulla loro struttura di base del
DNA), la cui comprensione fornisce ottimi spunti per delineare i passaggi che portano alla
formazione e alla progressione maligna del cancro.
Nella pubblicazione sulla rivista Omics compare il ringraziamento a Lauretana S.p.A, che
ha contribuito alla sua realizzazione:
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