La ter apia in utero
delle malattie genetiche:
cellule staminali,
terapia genica
Prof. M.Seri: U.O. Genetica Clin ica
Dipar timen to per la Salute della Donna, del
Bambin o e dell’Adolescente
Geni e malattie
sano
Malattia
monof attoriale
normal e
Mutazione
Cloned human genes
Genes with mutations
causing human disorders
16773
Total ~ 25,000 genes
3345
Apr07
• 2% circa dei neonati è affetto da patologie
genetiche (anomalie cromosomiche o difetti in un
singolo gene)
• Molte delle malattie genetiche sono congenite e per
molte di queste non esiste una terapia che
consenta una guarigione completa o eviti
l’insorgenza delle problematiche legate alla
patol ogia stessa.
Grazie ai progressi nella diagnosi prenatale, molte di queste condizio ni sono
attualmente diagnosticabili in fase precoce durante la gestazione
3T
US
NT
Weeks of
pregnancy
10 12 14 16
19 21
A
EA
CVS
26
DIAGNOS I
PREIMPIANTO
La diagnosi genetica
prei mpianto (PGD )
è una nuova
procedura che
permette di ottenere
una diagnosi di
malattia geneti ca
prima
dell’instaurarsi
della gravidanza
DIAG NOSI P REIMP IANTO DI
SINDROM E DI DOWN
• PGD per anemia di
Fanconi
• PGD per
compatibilità
tessutale
• Tuttavia la diagnosi prenatale consente ai genitori di
prendere decisioni sull’opportunità di p roseguire o meno la
gravidanz a e, in caso di p roseguimento, permette di
pianificare gli eventuali p rovvedimenti opportuni per il
restante periodo di gravidanza, per il parto e per l’immediato
postnatale.
Consulenza genetica
Processo di comunicazione
Non-direttivo
• Peraltro, un certo numero di disordini
genetici possono determinare danni
irreversibili al feto prima della nascita
• Trapianto in utero di cellule staminali
• Terapia genica in utero
• Terapia farmacologica in utero
• Il trapianto in Utero di cellule staminali
ematopoietiche è un approccio promettente
per il trattamento di un gran numero di feti
colpiti da malattie ematologiche congenite
IUHSCT versus SCT
SCT necessita di donatore compatibile e della
mieloablazione per quanto riguarda il
ricevente
IUHSCT può risolvere in parte le limitazioni di
SCT
Razionale per IUHSCT
• 1) concetto della tolleranza fetale: nelle fasi precoci
della gravidanza il feto è immunologicamente
immaturo e pertanto tollerante ad antigeni esterni
• 2) normale processo della ematopoiesi fetale: un
sistema sostanzialmente in espansione dove nuovi
siti per l’ematopoiesi vengono creati ed occupati
da HSC migranti ed in tal senso il IUHSCT può
avvenire su base competitiva
Supporti sperimentali per IUHSCT
Animali che presentano scambi nella circolazione placentare presentano
chimerismi (Owen 1945).
Trapianto in feti normali di pecora di HSC allogeniche derivanti da fegato
fetale in epoca precoce determina un chimerismo che persiste per molti
anni.
In casi in cui ci si aspetta però un vantaggio selettivo, si possono avere alti
livelli di cellule trapiantate nel ricevente
topo con anemia da mutazione in c-kit rescue del fenotipo
topo con immunodeficienza severa combinata (SCID) rescue del
fenotipo con linfociti T e B che derivano interamente dal donatore.
• Nell’uomo, ci sono diversi report di IUHSCT in
diverse malattie ematologiche con protocolli diversi
• Le evidenze di successo sono però soprattutto in
forme di immunodeficienza dove c’è un vantaggio
selettivo per le cellule del donatore
• Presenza di importanti e selettive barriere in quelle
patologie dove non c’è un vantaggio selettivo per
le cellule del donatore
• Di recente il trapianto di cellule staminali in
utero è stato eseguito anche in altre malattie
in modelli animali
Tera pia Genica
Razionale per Terapia Genica in Utero
• Diverse malattie genetiche possono provocare
danni irreversibili al feto prima della nascita
• Possono essere corretti tessuti in altro modo
difficili da raggiungere
• Si può avere tolleranza rispetto alla proteina
transgenica
• E’ possibile la correzione permanente di un gene a
livello somatico
