INTERAZIONI FARMACO

INTERAZIONI FARMACO-ALIMENTI
Il problema dell’interazione farmaci- alimenti è un aspetto della pratica clinica poco
considerato anche se è ormai noto che alcuni alimenti alterano la farmacocinetica e la
farmacodinamica di alcuni farmaci, potenziando o riducendo l'effetto terapeutico del
farmaco (1-3). Particolare importanza va riservata ai pazienti anziani, nei quali le
condizioni fisiologiche (riduzione delle funzioni gastrointestinali, riduzione della massa
magra, riduzione della funzionalità epatica e renale, riduzione delle proteine
plasmatiche), anche in assenza di patologie, modificano l'assorbimento dei farmaci (4).
L'interazione tra il warfarin con alimenti vegetali ricchi di vitamina K (broccoli,
asparagi) può determinare una riduzione notevole o la completa mancanza dell' azione
anticoagulante.
Un
altro
esempio
di
interazione
farmaco-alimento
di
tipo
farmacodinamico è la pericolosa interazione tra IMAO (antidepressivi inibitori delle
monoaminossidasi) e la tiramina, amminoacido contenuto in molti alimenti quali vino
rosso, birra, cioccolato e formaggi, che può portare a un quadro clinico con
ipertensione, aritmie, ipertermia (5). La maggior parte delle interazioni farmacialimenti di tipo farmacocinetico si verifica a livello delle fasi di assorbimento e
metabolismo.
INTERAZIONI IN FASE DI ASSORBIMENTO
Farmaci scarsamente solubili in acqua come la carbamazepina, la lovastatina, il
saquinavir, l'eritromicina dovrebbero essere assunti dopo i pasti per facilitarne
l'assorbimento. L'aumento della secrezione acida riduce l'assorbimento di alcuni farmaci
acido-sensibili come l'eritromicina, l'ampicillina e l'azitromicina.
Gli inibitori di pompa protonica, gli antiacidi e gli anti-H2 alterando il pH gastrico
influenzano l'assorbimento di alcuni farmaci. La somministrazione concomitante di
antibiotici quali chinoloni e tetracicline con i prodotti lattiero-caseari, ricchi di ioni
calcio e magnesio, determinano la formazione di
chelati insolubili
impedendone
l'assorbimento, altri farmaci sensibili al calcio sono i bifosfonati per i quali si
raccomanda l'assunzione lontana dai pasti. Un elevato contenuto di grassi stimola il
rilascio di colecistochinina che provoca rallentamento della motilità gastrointestinale,
aumentando il tempo di contatto del farmaco con la parete intestinale e quindi
l'assorbimento. A livello intestinale esistono due tipi di trasportatori, quelli per l'efflusso
e quelli per l'influsso. La glicoproteina P è un importante trasportatore per l'efflusso dei
farmaci nel lume intestinale, mentre i trasportatori OATP ( organic anion transporting
polipeptide) operano nell'influsso dei farmaci aumentandone così la biodisponibilità.
Diversi farmaci antitumorali, immunosoppressori, steroli, inibitori della proteasi e la
digossina sono substrati della glicoproteina P. Alcuni alimenti possono modulare
l'azione della glicoproteina P, in particolare la capsaicina (peperoncino), la piperina
(pepe nero) e la sesamina (sesamo) sono in grado di inibire la glicoproteina P mentre la
daidzeina (antiossidante contenuto nelle piante), la genisteina (isoflavone contenuto
nella soia) sono in grado di stimolarla. Pertanto tali sostanze presenti nella dieta
possono avere notevoli effetti sulla biodisponibilità di farmaci substrati della
glicoproteina P.
INTERAZIONI IN FASE DI METABOLISMO
La biodisponibilità di un farmaco è influenzata non solo dalla percentuale della dose che
viene assorbita ma anche dalla frazione di farmaco metabolizzata a livello intestinale e
durante il metabolismo pre-sistemico. A volte un farmaco ben assorbito dal tratto
gastrointestinale può avere una bassa biodisponibilità a causa di un elevato metabolismo
di primo passaggio (6). Il citocromo P450 è costituito da una famiglia di enzimi che
ossidano molti farmaci a composti più polari. Sebbene siano stati identificati più di 50
diversi enzimi citocromiali umani l'isoforma CYP3A4 sembra essere il più importante
per l’elevato numero di farmaci da esso metabolizzati. Circa dieci anni fa venne
segnalato per la prima volta che il succo di pompelmo sembrava aumentare la
biodisponibilità di due calcioantagonisti di largo consumo, felodipina e nifedipina.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi furono un eccessivo effetto antipertensivo ed un
incremento della frequenza cardiaca, con conseguente aumento delle reazioni avverse
correlate alla vasodilatazione (cefalee). Successivamente fu dimostrato che il succo di
pompelmo agiva attraverso l’inibizione selettiva dell' isoforma CYP3A4 (7,8).
Meno di 250 ml di succo di pompelmo possono modificare il metabolismo di alcuni
farmaci agendo su tale enzima. Dopo l'ingestione, un substrato contenuto nel pompelmo
si lega all'isoenzima intestinale causando una inibizione dell'espressione del CYP3A4
determinando l'inibizione del metabolismo di taluni farmaci nell'intestino
con un
accumulo che potrebbe portare ad effetti tossici. I livelli intestinali di CYP3A4 possono
essere ridotti del 47% entro un paio d’ore dall’assunzione di pompelmo (9).
Entro 4 ore dall'ingestione, avviene una riduzione della concentrazione effettiva del
CYP3A4, con effetti che durano da 24 a 72 ore così anche se si ritarda di diverse ore la
somministrazione del farmaco l’interazione è ugualmente significativa.
Questa lunga durata d’azione deriva da un’inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo
“suicida”, intendendo con questo termine che il ripristino dell’attività del CYP3A4
dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell’interazione è estremamente
variabile tra gli individui. Tra le interazioni più note ricordiamo oltre ai calcio
antagonisti, statine, antiaritmici, immunosoppressori e antistaminici.
L'inibizione causata dal succo di pompelmo può aumentare del doppio la
biodisponibilità di tali farmaci per un periodo di circa 72 ore.
L'interazione con le statine determinando un accumulo di tali farmaci può portare a
gravi conseguenze quali rabdomiolisi. In uno studio del 2004 si è dimostrato che
assumere regolarmente quantità costanti (200 ml per 3 volte /die)
di succo di
pompelmo può alterare la biodisponibilità delle statine facendo aumentare l'AUC di
circa 15 volte (10). Inoltre la naringenina, flavonoide presente nel pompelmo, possiede
la capacità di ridurre l'espressione in vitro della proteina trasportatrice dei trigliceridi
microsomiali, con effetto ipolipidemizzante. Tra le più importanti reazioni avverse
provocate dall’interazione tra farmaci e succo di pompelmo ricordiamo l’aritmia
ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale con terfenadina, astemizolo e
cisapride, l’ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcioantagonisti
diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, il danno renale da
ciclosporina e tacrolimus, il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale
acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali simvastatina,
atorvastatina, lovastatina e cerivastatina, l’atassia da carbamazepina,
l’eccessiva
sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam.
L’inibizione del CYP3A4 da parte di alcuni farmaci quali antibiotici (eritromicina,
claritromicina), antidepressivi (nefazodone), antifungini (ketoconazolo, itraconazolo),
antivirali (indinavir, nelfinavir, ritonavir) e immunosoppresori (ciclosporina) è causa di
interazioni tra farmaci molto frequenti. Il succo di pompelmo sembra inibire in maniera
significativa anche l'isoforma CYP1A2 implicata nel metabolismo del warfarin.
INTERAZIONI IN FASE DI ELIMINAZIONE
Gli alimenti possono alterare il pH urinario modificando l'eliminazione di taluni
farmaci. Nel caso di acidificazione delle urine i farmaci acidi essendo in forma non
ionizzata verranno in parte riassorbiti a livello glomerulare.
L'alcalinizzazione delle urine dovuta a una dieta ricca di latte e vegetali, può rendere
più facilmente eliminabile un farmaco acido con il rischio di fallimento terapeutico.
BIBLIOGRAFIA
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Testi consultati :
Grieco P. e Alaia T. Le interazioni farmaco-cibo- un rischio sottostimato. Maya
idee, 2011.