INCROCI PERICOLOSI Il problema dell’interazione tra gli alimenti e i farmaci è un aspetto della clinica poco considerato o poco conosciuto, in quanto la sintomatologia che ne deriva può essere aspecifica e gli effetti possono manifestarsi solo a lunga distanza di tempo. Tuttavia nel caso di pazienti anziani, che oltre ad essere più deboli assumono anche più farmaci, e di pazienti con malattie croniche, queste interazioni dovrebbero essere prese in considerazione per sperare in un’ottimale riuscita della terapia. Alcuni alimenti possono interferire con l’attività di alcuni farmaci compromettendo o rallentando la loro eliminazione oppure rallentandone l’assorbimento: nel primo caso avremo effetti di sovradosaggio mentre nel secondo avremo un ridotto effetto del farmaco. Questo problema si pone in particolar modo per i farmaci ad uso orale poiché il loro metabolismo non è immediato ma passa per alcune tappe fondamentali: • Sistema gastroenterico • Sistema portale • Fegato (dove viene modificato dai citocromi) • Circolo sistemico • Organi bersaglio • Eliminazione renale, biliare o fecale Analizziamo ora alcune tra le più comuni interazioni tra farmaci e alimenti: 1. FRAGOLA: è una delle maggiori fonti di vitamina C ma ha la capacità di stimolare la liberazione di istamina da parte del sistema immunitario quindi non è opportuno mangiare tante fragole se si sta facendo una terapia antistaminica 2. FORMAGGI STAGIONATI ( vino, carne e derivati del lievito): contengono una sostanza, la TIRAMINA, che nell’uomo viene metabolizzata dalle monoamminoossidasi (MAO), enzimi deputati alla neutralizzazione di neurotrasmettitori come l’adrenalina, la noradrenalina e la serotonina. Esistono dei farmaci, i cosiddetti MAO-inibitori, che esibiscono proprietà antidepressive dipendenti dall'inibizione di queste monoamminossidasi; pertanto, un elevato apporto alimentare di tiramina in soggetti trattati con farmaci anti-MAO può produrre un aumento significativo della pressione arteriosa. In condizioni normali la quantità necessaria per avere qualche effetto è molto alta (300-600 mg) e non viene raggiunta in un pasto: tuttavia durante una terapia con antiMAO sono sufficienti 10-20mg di tiramina per aumentare la pressione sistolica di 20mmHg. 3. LATTE : alcune tetracicline, ossia una classe di antibiotici, vengono intrappolate o più correttamente chelate dal calcio presente in latte e derivati limitandone l’assorbimento. Inoltre, a differenza di quanto molti credono, il latte non deve essere assunto prima di dormire da chi soffre di insonnia. La credenza popolare che un bicchiere di latte alla sera aiuti a dormire risale al fatto che a dosi elevate (almeno 1g) il triptofano presente nel latte aiuti a indurre il sonno in insonni lievi. In realtà un bicchiere di latte contiene circa 0,1g di questo aminoacido e addirittura stimola le sostanze chimiche cerebrali! 4. VERDURE A FOGLIA VERDE E LARGA: questi alimenti contengono buone percentuali di vitamina K (antiemorragica), che antagonizza l’azione dei farmaci anticoagulanti riducendone la capacità di mantenere il sangue fluido. Quindi le persone a rischio di trombosi e in trattamento con farmaci anticoagulanti orali dovrebbero limitare e se possibile eliminarne l’assunzione. 5. CIOCCOLATO : è un alimento ricco di tiramina e favorisce la liberazione di serotonina (sensazione di benessere). Tuttavia quando questo neurotrasmettitore è presente in eccesso dà luogo ad emicranie: quindi il consumo di cioccolato è sconsigliato in casi di predisposizione o cura dell’emicrania e durante terapie con i MAO inibitori. 6. ALCOOL: l’interazione tra farmaci e alcool è una di quelle che bisognerebbe sempre evitare. In particolar modo l’alcool potenzia gli effetti sedativi di alcuni tranquillanti: se assunto insieme ad alcune classi di antibiotici può dare fastidiosi effetti collaterali (arrossamento del volto e del collo, palpitazioni,vomito…). Inoltre l’assunzione cronica di alcool provoca un aumento progressivo dell’attività degli enzimi del fegato che così smaltiscono i farmaci più rapidamente e ne diminuiscono l’efficacia terapeutica. I soggetti in terapia con farmaci che agiscono sul SNC (antidepressivi, antiepilettici…) o con farmaci come gli antistaminici, il paracetamolo, alcuni antibiotici e antimicotici dovrebbero evitare di assumere alcool perché, anche a piccole dosi, può aumentare gli effetti di depressione prodotti da questi farmaci con sedazione, riduzione di riflessi fino al coma 7. COLA E BIBITE ENERGIZZANTI: interferiscono con i betabloccanti, farmaci usati contro l’ipertensione Per quanto riguarda il caffè e in particolare la caffeina, si hanno tantissime interazioni. Alcuni chinoloni (chemioterapici) possono inibire con un meccanismo dose-dipendente la clearance epatica della caffeina. • La caffeina può inibire il metabolismo della clozapina (antipsicotico) e ridurre la clearance del farmaco di oltre il 14% attraverso l’inibizione dell’isoforma CYP1A2 del citocromo P450. • La caffeina interagisce con gli inibitori delle MAO (inclusi farmaci quali furazolidone, isoniazide, linezolid, procarbazina che possono inibire l’attività di tali enzimi). Per effetto di tale interazione possono verificarsi casi di aritmie cardiache o di grave ipertensione dovute all’aumento degli effetti simpaticomimetici indotti degli inibitori delle MAO. • I pazienti in terapia con benzodiazepine o zolpidem per il trattamento dell’insonnia non dovrebbero assumere prodotti caffeinici prima di andare a dormire in quanto questi potrebbero antagonizzarne gli effetti sedativi. • Un consumo di caffeina superiore ai 400 mg/die (una tazzina ne contiene 20g) è stato associato allo sviluppo di incontinenza urinaria. Poiché la caffeina può contrastare l’efficacia clinica dei farmaci utilizzati per il trattamento di tale patologia (per es. darifenacina, ossibutinina, trospio o tolterodina), i pazienti affetti da incontinenza urinaria dovrebbero evitare l’ingestione di prodotti contenenti la metilxantina inclusi integratori erboristici (maté, guaranà, ecc.), bibite (tè, caffè, cola) o cibi (cioccolata). La mexiletina è un inibitore del CYP1A2 e può ridurre il metabolismo della caffeina aumentandone i livelli plasmatici di oltre il 23%. • in pazienti trattati con alte dosi di paracetamolo (tachipirina), l’assunzione di elevati quantitativi di caffeina può favorire la formazione di un metabolita epatotossico. • La caffeina aumenta l’effetto dei broncodilatatori a tal punto che viene consigliata una tazzina di caffè forte in caso di crisi asmatiche da esercizio fisico Tuttavia le interazioni più significative e più documentate sono quelle che riguardano la famiglia del citocromo p450. Questa comprende una serie di emoproteine che hanno come funzione principale quella di detossificare l’organismo. Il metabolismo dei farmaci, infatti, può essere suddiviso in una prima fase, in cui agisce il p450, che comprendono ossidazione, riduzione o idrolisi e una seconda fase di coniugazione. Il p450 agisce con una reazione di MONOSSIGENAZIONE: • Il P450 contiene ferro ferrico (3+) e si lega al farmaco • Riceve un elettrone dall’enzima NADPH-P450 REDUTTASI che riduce il ferro 2+ • Si combina con l’ossigeno molecolare, H+ e un secondo elettrone (fornito dall’enzima di sopra) per formare il complesso Fe(2+)+OOH-DH • Si lega un altro H+ per formare acqua e il complesso Fe(3+)O-DH • IL GRUPPO Fe(3+)-O estrae un H da DH con formazione di radicali liberi di breve durata, liberazione del complesso farmaco ossidato e rigenerazione del P450 La famiglia del citocromo P450 è una famiglia molto numerosa ed è proprio questa variabilità che gli permette di metabolizzare tante sostanze diverse: come si può vedere da questo grafico, tuttavia, c’è un membro che è coinvolto nella maggior parte delle reazioni di detossificazione (36%), ossia il CYP3A4. E’ proprio su questo citocromo che abbiamo tantissime interazioni! Sono ormai più di 20 anni (dal 1989) che si è scoperto che il succo di pompelmo è il maggior colpevole di alcuni difetti o eccessi di assorbimento di numerosi farmaci. Il meccanismo predominante di queste interazioni è proprio l’inibizione del CYP3A4 nell’intestino tenue (quindi non nel fegato) che provoca una significativa riduzione del metabolismo presistemico del farmaco e quindi una maggiore concentrazione del farmaco nel sangue. In realtà ci sono ancora parecchi studi in corso perché non si è capito precisamente quali sono i componenti del pompelmo che causano questa interazione: inizialmente si pensava all’alto contenuto di flavonoidi ma studi seguenti hanno chiarito che l’ipotesi era sbagliata. Infatti analizzando l’ananas e altri frutti hanno visto che, nonostante l’ananas avesse il minor contenuto in flavonoidi, aveva il maggior effetto inibitorio. Una cosa interessante dell’interazione tra pompelmo e CYP3A4 è il fatto che il succo di pompelmo non deve essere per forza assunto simultaneamente al farmaco per avere l’interazione: è stato visto che la biodisponibilità dei farmaci risulta raddoppiata dal pompelmo anche se preso 12 ore dopo l’ingestione del farmaco. La cosa sorprendente è che non servono dosi esageratamente alte di questo frutto: basta un bicchiere cioè 250ml!!! Quali sono i farmaci influenzati dal succo di pompelmo? • CALCIO ANTAGONISTI o BLOCCANTI DEI VANALI DEL CALCIO: si usano come antiipertensivi poiché si legano ai canali L del calcio prolungandone l’inattivazione e prevenendo quindi l’entrata di calcio • MODULATORI DEL SNC • INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI : servono per ridurre i livelli di colesterolo perché inibiscono l’enzima HMG-CoA reduttasi che converte l’HMG-CoA in acido mevalonico (precursore del colesterolo) • IMMUNOSOPPRESSORI • ANTIVIRALI • ANTISTAMINICI • ANTIARITMICI • ANTIBIOTICI Altri alimenti che influenzano negativamente l’attività del citocromo sono: • UVA : il resveratrolo è un inibitore irreversibile di CYP3A4 e un inibitore reversibile di CYP2E1. Il farmaco più coinvolto è la CICLOSPORINA, un principio attivo con effetto immunosoppressivo • MIRTILLO ROSSO : sono stati descritti ben 8 casi di interazione tra il succo di pompelmo e WARFARIN, un farmaco anticoagulante cumarinico • CRESCIONE : influenza l’attività del chlorzoxazone, un miorilassante usato per trattare spasmi muscolari Altri studi in vitro stanno evidenziando altre interazioni con il P450 da parte di arance, mandarini, mele, spinaci, pomodori e avocado. In conclusione volevamo dimostrare che il cibo è un farmaco come tutti gli altri: del cibo bisogna conoscere i principi attivi, le dosi, le controindicazioni, gli effetti collaterali e le interazioni. In definitiva le istruzioni per l’uso.