Lamezia Terme
30 Maggio 2011
ATASSIE
SPINOCEREBELLARI
Silvia Piacentini
Dipartimento Scienze Neurologiche
e Psichiatriche
ATASSIE: EZIOLOGIA
DEGENERATIVE
Atrofia multisitemica (MSA-C)
EREDITARIE
IDIOPATICHE
Early onset cerebellar ataxia (EOCA)
Idiopathic late onset cerebellar ataxia (ILOCA)
ATASSIE DEGENERATIVE
ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA-C)
OPCA
Esordio > 50aa con coinvolgimento di più
sistemi neurofunzionali
Sist. Cerebellare → ataxia, disartria, alterazioni
dell.oculomotricità
Sist. extrapiramidale → rigidità,
bradicinesa,tremore distonia
Sist. vegetativo → ipotensione ortostatica,
disturbi urinari precoci, disturbi
respiratori notturni, scialorrea
Prognosi 5-10 anni
Sinucleinopatia
RM Atrofia multisitemica
T2 WI
PD WI
ATASSIE EREDITARIE
Ereditarietà autosomica recessiva
Ereditarietà X-linked
Ereditarietà autosomica dominante
AUTOSOMICHE RECESSIVE
Meccanismi patogenetici delle Atassie AR
Atassie AR
1) CONGENITE
2) MITOCONDRIALI
ATASSIA DI FRIEDREICH
2) ATASSIE MITOCONDRIALI
Atassia di Friedreich
Forma più frequente di atassia ereditaria, 50% delle casistiche
prevalenza 1:30.000-50.000 nella popolazione caucasica ma rara
in Asia, Africa e America, portatore di 1 allele espanso 1:70-100
Esordio 1°- 2° decade (< 25 aa) FORMA CLASSICA
LOFA
FARR
Atassia di Friedreich
SEGNI SNC
atassia della marcia
disartria
perdita dei riflessi osteo-tendinei*
ipo/apallestesia
segno di Babinski
Ipostenia
Spasticità
amiotrofia distale
disfagia
Alterazioni oculari: alterazioni delle pursuit, dismetria oculare, ny,
atrofia ottica, sordità
Neuropatia sensitivo-motoria assonale
SEGNI EXTRA SNC
Alterazioni Scheletriche: scoliosi , piede cavo
Alterazioni Cardiache: ipertrofia del setto e del ventricolo sinistro,
disturbi della ripolarizzazione e del ritmo
Diabete mellito (30%)
* esistono anche pz con ROT conservati (FARR)
RM: atrofia spinale
T1
T2
AJR Am J Roentgen 1994; 163: 187-191
ATASSIA DI FRIEDREICH
La mutazione consiste in ampia espansione GAA nel primo
introne del gene FRDA (Chr 9)
5% pazienti sono eterozigoti composti per una ripetizione GAA e
mutazioni puntiformi o microdelezioni sull’altro allele
Range normale = 6-36 ripetizioni
Range patogenetico = 90-1300 ripetizioni
MUTAZIONI GENE FRDA
Frataxina
•il precursore (1-210 aa)
•la forma intermedia (42-210 aa)
•le 3 forme mature (56-210 aa, 78-210 aa, 81-210 aa)
ATASSIA DI FRIEDREICH
La gravità della malattia correla con la lunghezza dell’espansione
dell’allele meno espanso per età di esordio, disabilità, grado di
cardiomiopatia e gravità
Non correlazione con diabete
PAZIENTE:
ETA’ DI ESORDIO:
NUMERO DI TRIPLETTE FA:
M.L.
53 anni
90 GAA ripetizioni
FENOTIPO CLINICO: disartria, Romberg positivo, iperriflessia degli
arti inferiori, Babinski, lieve intolleranza glucosio
INDAGINI NEUROFISIOLOGICHE: polineuropatia sensitiva, PESS e
BAEPS alterati
INDAGINI CARDIACHE: anormalità di ripolarizzazione, lieve cardiomiopatia ipertrofica
INSTABILITA’ DELL’ESPANSIONE GAA
•CONTRAZIONE PATERNA
•MOSAICISMO SOMATICO (DRG)
ETA’ DIPENDENTE
FRDA is caused by low levels of the essential
mitochondrial protein frataxin due to an intronic GAA
repeat expansion
What is the mechanism of frataxin
silencing by the GAA repeat?
The GAA repeat affects the structure of
chromatin at the FXN (FRDA) locus
Silencing in FRDA
HDAC
Specific histone deacetylase inhibitors can reverse frataxin
gene silencing
But...what is the function of frataxin?
•proteina ferritin-like
•agisce come chaperone per introdurre il Ferro nei mitocondri
Cluster Fe- S (ICS)
Eme
•controlla la produzione di ROS
function of frataxin
•
•
The best documented and most
convincing function of frataxin is as a
component of a multiprotein complex
performing the initial steps of ISC
(Iron-sulfur cluster) synthesis.
The role of frataxin in this complex is
probably to regulate a critical step of
in vivo ISC synthesis.
Potential therapies targeting
pathogenesis downstream of frataxin
•
•
Drugs targeting the primary
consequences of frataxin deficiency:
•
•
Antioxidants: Idebenone
Iron chelators: Deferiprone
Drugs targeting homeostatic changes
triggered by frataxin deficiency:
•
PPAR-gamma agonists:
Pioglitazone
EPO and Friedreich Ataxia
Eur J Clin Invest, 2005
EPO increases Frataxin levels in
vitro:
Lymphocytes, fibroblasts and
myocytes from FRDA patients;
Neuronal cells of P19 mice
Ann Neurol, 2007
EPO increases Frataxin levels in vivo
Lymphocytes derived from FRDA patients treated
subcutaneously with rhu-EPO: 5000 UI X
3times/week for 8 weeks
Open-label clinical pilot study of 12 FRDA patients
Frataxin levels increased of 27% compared with baseline
Brief Report
Neurological effects of recombinant human erythropoietin in
Friedreich's ataxia: A clinical pilot trial
Sylvia Boesch, MD 1 *, Brigitte Sturm, PhD 2, Sascha Hering, MD 1, Barbara
Scheiber-Mojdehkar, PhD 2, Hannes Steinkellner,
Mag 2, Hans Goldenberg, PhD 2, Werner Poewe, MD 1
Movement Disorders, 2008
6-month open-label pilot study
8 FRDA patients received 2.000 IU
rhuEPO thrice a week subcutaneously.
Frataxin levels increased (p = 0.017)
FARS (P = 0.0063) and SARA (P =
0.0045) improved significantly.
Increases in hematocrit requiring
phlebotomies occurred in 4 of 8
patients.
Frataxin
Iron
accumulation
Reactive
oxygen species
Erythropoietin
C-EPO
HDAC- Inhib.
Heart: deficiency of
Fe-chelators
Fe-S-containing proteins
of respiratory
chain
Antioxidant drugs
3) METABOLICHE
Atassia con Deficit di Vitamina E (AVED)
3) ATASSIE METABOLICHE
ATASSIA CON DEFICIENZA DI VITAMINA E (AVED)
Esordio < 20 aa ( 2-52 aa); > frequenza in Nord Africa uguale all’Atassia
di Friedreich
Pazienti con fenotipo clinico molto simile a FA ma con
riduzione acuità visiva o retinite pigmentosa (anche all’esordio)
decorso più lento
titubazione del capo (28%)
mutazioni in eterozigosi nel gene TTPA (8q13) i
proteina di trasporto dell’alpha tocoferolo ( Vitamina E).
DIAGNOSI
•Bassi livelli sierci di Vitamina E
•Test genetico
VITAMINA E
La vitamina E (alfa tocoferolo) potente antiossidante
Il fegato produce una proteina specifica di trasporto (alfa TTP) che
incorpora la vitamina E nelle VLDL.
La vitamina E legata alle VLDL rappresenta il pool più vasto e con
emivita maggiore della vitamina E nel sangue.
Terapia: Alti dosaggi Vitamina E
Il deficit di vit. E può essere dovuto a
difetti genetici
atresia dei dotti biliari o altre forme di colestasi
Chirurgia per obesità
Over 20 mutations have been identified in
patients with AVED.
Mutazioni nel gene TTPA
4) DIFETTI DI RIPARAZIONE DEL DNA
4) Atassie da difetto di riparazione del DNA
Double Strand Breaks Repair Single Strand Breaks Repair
(DSBR)
(SSBR)
Ataxia Telangiectasia
(AT)
Ataxia TelangiectasiaLike Disorder
(AT-LD)
Ataxia with Oculomotor
Apraxia type 1 and 2
(AOA1 – AOA2)
Ataxia with axonal
neuropathy and
hypoalbuminemia
(SCAN1)
Atassia Teleangectasica
Prevalenza 1/40.000 in USA
•Esordio 2-3 anni
•Aprassia oculomotoria
•Teleangectasie oculari
•Alterazioni variabili di
immunodeficienza con
rischio di linfoma e leucemia
Aumento alfa fetoproteina
Radiosensibilità
MRI atrofia cerebellare non precoce
Mutazioni ATM 11q22-23 serin-treonina kinasi coinvolta nella
riparazione delle rotture del DNA a doppia elica. alterazioni del ciclo
cellulare ed apoptosi (S. da instabilità genomica)
Oculocutaneous telangiectasias
ATM gene
mapped at 11q22-23 (Gatti et al., 1988)
positional cloning (Savitsky et al., 1995)
150 kb of genomic DNA
mRNA 13 kb
ORF 9.168 kb (no alternative transcripts)
66 exons
3056 aminoacids – 350 kDa (when phosphorylated)
alternative splicings at 3’ and 5’ UTR
member of the PI3-K (phosphatidilinositol 3-kinase) family
Cellular division:
centrosomes and mitotic spindle
p53 localization at centrosome
is ATM-dependent
A new rapid test for AT screening
the rate of localization of p53 at centrosome
(p53cd) allow us to discriminate between:
•Wild-type subjects
•Heterozygous carriers
•AT patients
Results of recent observational studies suggest
that betamethasone, a common antiallergic
corticosteroid, could decrease neurological
symptoms in Ataxia Telangiectasia patients
Betamethasone and Improvement of Neurological Symptoms
in Ataxia-Telangiectasia
Buoni S, Zannolli R, Sorrentino L, Alberto Fois A.
ARCH NEUROL 2006; 63: 1479-1482.
WWW.ARCHNEUROL.COM 1479 ©2006 American Medical
Association. All rights reserved.
Steroid-induced improvement of neurological signs in ataxiatelangiectasia patients
Broccoletti T, Del Giudice E, Amorosi S, Russo I, Di Bonito M, Imperati F,
Romano A, Pignata C.
EUR J NEUROL 2008;15:223-228.
In ataxia-teleangiectasia betamethasone response is inversely
correlated to cerebellar atrophy and directly to antioxidative
capacity.
Russo I, Cosentino C, Del Giudice E, Broccoletti T, Amorosi S, Cirillo E, Aloj
G, Fusco A, Costanzo V, Pignata C.
EUR J NEUROL 2009;16(6):755-759.
Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological
symptoms in ataxia-telangiectasia.
Broccoletti T, Del Giudice E, Cirillo E, Vigliano I, Giardino G, Ginocchio VM,
Bruscoli S, Riccardi C, Pignata C.
EUR J NEUROL 2010 Sep 14. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03203.x. [Epub
ahead of print]
A phase 2 trial performed in 2009 confirmed the
efficacy of betamethasone treatment but also the
occurrence of problems linked to corticosteroid
therapy (obesity, diabetes, etc).
Out the 13 patients enrolled, 10 completed the trial:
- 1 resulted not to respond to the drug
- 9 responded to treatment: based on ICARS parameters,
2 were low responders (ICARS score reduced <20%)
4 were certain responders (ICARS reduced between 20%
and 50%)
3 were strong reponders (ICARS reduced >50%)
ATLD- Ataxia teleangiectasia like-disorder
Forme ad esordio più tardivo
decorso più lento
assenza di teleangectasie
concentrazione sierica alfa-feto proteina normale
Genetica: mutazioni gene MRE11
CEREBELLAR ATAXIAS DEFECTIVE
IN SINGLE STRAND BREAK REPAIR
(SSBR)
Ataxia with Oculomotor Apraxia type 1
and 2
(AOA1 – AOA2)
Ataxia with axonal neuropathy and
hypoalbuminemia (SCAN1)
OculoMotor Apraxia
difficulty in the initiation of
voluntary eye movements
ATASSIA CON APRASSIA OCULOMOTORIA
(AOA)
AOA TIPO 1
(AOA1)
laboratorio
•
•
•
•
Frequente in Europa, Giappone, Nord Africa
esordio dai 7 aa
atassia della marcia e degli arti
Neuropatia sensitivo-motoria
ariflessia da alterazione dei cordoni posteriori
•
•
•
•
•
alterazioni oculari nystagmo
aprassia oculomotoria di grado variabile, fissazione
instabile
segni extrapiramidali
lieve deterioramento cognitivo
MRI atrofia del verme
•
•
•
ipoalbuminemia
ipercolesterolemia
alfafeto proteina normale
AOA2
Forma più rara
Esordio dopo i 10 aa
minor grado di alterazioni extrapiramidali e di aprassia oculare
MRI atrofia verme
laboratorio
albumina normale
aumento alfafetoproteina
mutazioni a carico della Senataxina crom 9q34 (loss of function)
proteina che contiene un dominio DNA/RNA elicasi localizzata
nel citoplasma e nucleolo con probabile ruolo di riparazione del
danno al DNA e nella stabilità telomerasica
Mutazioni missense differenti causano ALS 4 (gain of function)
AOA2
phenotypic heterogeneity
5) DEGENERATIVE
Atassia spastica di Charlevoix Saguenay
S. atasso-spastica di Charlevoix Saguenay
Esordio da 1-5 aa
Atassia cerebellare
segni piramidali – paraparesi spastica
neuropatia sensitivo-motoria con amiotrofia distale
MRI atrofia del verme
Mutazioni a carico della Sacsina crom. 13q11 (grande
esone)
chaperone per il folding proteico
SACS GENE
• Più di 70 mutazioni con fenotipo variabile
• Difficoltà di correlazione fenotipo-genotipo
ATASSIE EREDITARIE
Ereditarietà autosomica recessiva
Ereditarietà X-linked
Ereditarietà autosomica dominante
MALATTIE DA TRIPLETTE
Premutazione FMR1 nella nostra casistica:
MASCHI: 5 portatori di premutazione (2.1%) su 252
pazienti con atassia.
Considerando i pazienti (n=65) con esordio tardivo (>50
anni) circa il 4.6% (3/65) dei casi è attribuibile alla
premutazione (a conferma dei dati precedentemente
riportati sulla popolazione italiana (Brussino A, et al.
Neurology 2005).
FEMMINE: 1 portatrice di premutazione su un campione
di 301 pazienti con atassia analizzati
ANAMNESI
DIAGNOSI
NEUROIMMAGINI
GENETICA
CLINICA
ITER DIAGNOSTICO forme recessive
