Diapositiva 1 - Univa Calabria

ATASSIE EREDITARIE
Ereditarietà autosomica recessiva
Ereditarietà X-linked
Ereditarietà autosomica dominante
ATASSIE A TRASMISSIONE AUTOSOMICA
DOMINANTE
Epidemiologia: probabilmente inferiore a 10:100000
Età di esordio: variabile nella stessa forma e all’interno della stessa
famiglia
Quadro Clinico: forme pure cerebellari (rare)
ADCA type III
forme complesse associate ADCA type I
segni piramidali/extrapiramidali,
neuropatia periferica,
alterazioni dell’oculomotricità,
movimenti involontari,demenza, epilessia
 ADCA type II forme cerebellari + retinopatia
SCA23
SCA30
SCA35
Caratteristiche comuni delle SCA
Pattern di neurodegenerazione
• Estesa atrofia cerebellare che interessa le cellule del Purkinjie dei
granuli ed i nuclei cerebellari profondi
• coinvolgimento extracerebellare: tronco encefalo, gangli
della base. sistema nervoso
periferico o midollo spinale
• Alterazioni corticali (SCA17)
• Alterazioni della retina (SCA7)
Variabilità del fenotipo
•
Correlazione tra espansione genetica ed età di esordio
• Ampia variabilità fenotipica intra familiare
• Fenomeno dell’anticipazione (es SCA7 e SCA6)
• casi apparentemente sporadici
• Decorso Progressivo
SCA1
SCA2
SCA3
SCA6
SCA7
DRPLA
NON IDENTIFICATE
SCA1
SCA2
SCA6
SCA7
Frequenza delle espansioni CAG nelle
57 famiglie ADCA esaminate
7 famiglie SCA1 (8
pazienti)
15 famiglie SCA2 (27
pazienti)
SCA1 (12,3%)
1 famiglia SCA3 (2
pazienti)
34 famiglie a difetto
genetico sconosciuto
SCA2 (26.3%)
difetto
genetico
sconosciuto
(59.7%)
SCA3 (1,7%)
Brain Research Bullettin, 2001
2010
Distribuzione delle atassie genetiche nei pazienti
con forme familiari
AF
Difetto genetico
sconosciuto; 57,5%
AVED
SCA1
AF; 19,5%
SCA2
SCA3
AVED; 1%
SCA8
SCA8; 4,5%
Difetto genetico
sconosciuto
SCA1; 4,5%
SCA3; 1%
SCA2; 12,0%
Distribuzione delle atassie genetiche nei pazienti
familiari e sporadici
Difetto genetico
sconosciuto; 81,8%
AF
AVED
SCA1
SCA2
SCA3
FXTAS; 1,0%
AF; 7,8%
SCA2; 4,8%
SCA17; 0,2%
AVED; 0,4%
SCA3; 0,4%
SCA8; 1,8%
SCA1; 1,8%
SCA8
SCA17
FXTAS
Difetto genetico
sconosciuto
SCA23
SCA30
SCA35
Patogenesi delle Atassie
spinocerebellari da poliQ
L’espansione promuove il misfolding
delle proteine e porta all’aggregazione
e alla formazione di inclusioni
macroscopiche.
Non conosciuti gli esatti meccanismi
patogenetici.
In alcuni studi le inclusioni correlano
con i neuroni che sopravvivono e
perciò potrebbero riflettere una
risposta protettiva. Le specie tossiche
sarebbero i piccoli oligomeri della
proteina mutata e non i complessi
fibrillari più grandi.
Un meccanismo con cui le poliQ
potrebbero
determinare
neuro
degenerazione è l’alterazione dei
sistemi di controllo di qualità delle
proteine ovvero degli chaperoni, che
favoriscono la formazione di composti
solubili e facilitano la degenerazione
di proteine aberranti polyGLu; del
sistema ubiquitina-proteosoma; dei
meccanismi dell’autofagia
Meccansimi patogenetici (1)
Ataxina 3 è una proteina che partecipa alla rimozione delle
proteine anomali dal citoplasma per mezzo del sistema Ub
proteosoma.
Ha proprietà intrinseca di sopprimere la propria tossicità da
polyQ. Infatti la ataxina 3 full lenght non causa malattia fino
a che l’espansione non raggiunge 55 residui di lunghezza, un
numero di triplette molto maggiore rispetto alle altre.
Meccanismi patogenetici (2)
Alcune proteine polyQ risiedono nel nucleo e potrebbero inoltre alterare la
regolazione dell’espressione genica neuronale:
SCA 1- ataxina 1 interagisce e regola alcuni fattori di trascrizione
SCA 7-ataxina 7 appartiene ad un complesso trascrizionale STAGA
SCA 17 è un fattore di trascrizione TATA binding protein
oppure potrebbero agire a livello traduzionale alterando l’assemblaggio con i
ribosomi come accade per la SCA2- ataxina 2
SCA6 è l’unica polyQ causata da mutazione in una proteina di
membrana subunità alfa 1A del canale al calcio voltaggio dipendente
(forma allelica AE2),
SCA1
Prevalenza
USA 1-9%, Italia ed inghilterra 30-35% e maggiore in Giappone
Esordio 6aa-60 aa (quarta decade) con atassia della marcia,
saccadi ipermetriche e nistagmo
Più tardivamente segni piramidali, ipopallestesia, oftalmoparesi,
disartria e disfagia, alterazioni urinarie,
fascicolazioni, atrofia ottica, distonia, corea,
demenza
Gene identificato nel 1993 : espansione CAG nel gene ATXN1 (chrm. 6p23)
alleli patologici n° triplette ripetute CAG >= 40
RNA-binding motif protein 17
L’espansione
è
condizione
necessaria ma non sufficiente per
indurre la patologia, infatti media
la sua tossicità favorendo la
formazione
del
complesso
ATXN1/RBM 17 rispetto a quella
del complesso ATXN1/CIC, che si
realizza attraverso la presenza del
residuo di Ser 776 fosforilato in
grado di legare la proteina
RBM17.
SCA2
Prevalenza:
10% in Germania, 13-15% negli USA, 37-47% Italia ed Inghilterra, 29% a Cuba
Rara causa di forme sporadiche o apparentemente recessive
Genetica: espansione CAG nel gene ATXN2 (chr. 12q24)
range di normalità: 14-32 CAG interrotte da 1 a 3 CAA senza l’interposizione della
tripletta CAG.
range patologico > 35 CAG senza CAA interposte
correlazione inversa tra numero di triplette ed età d’esordio
Eespansioni maggiori ->atassia + parkinsonismo, distonia, demenza,
corea, mioclono,
SCA3 forma più frequente in Europa
ANALISI GENETICA DELLA FAMIGLIA MJD/SCA3 ITALIANA
Famiglia italiana con storia clinica di
atassia spinocerebellare autosomica
dominante
Età media di esordio intorno ai 32 anni.
Obiettività neurologica:
atassia della marcia, nistagmo, disartria
e ipertono spastico agli arti inferiori,
disfagia, disartria, diplopia, iperreflessia
degli arti inferiori e Babinski a destra.
Bulging eyes
Alleli normali: 12-41 triplette
ripetute
Alleli patologici: 55-84
triplette ripetute
L’analisi genetica del locus 14q32.1,
condotta nel probando (V:3) e nella
sorella asintomatica (V:2), ha evidenziato
la presenza di un’espansione CAG
rispettivamente di: 70 e 67 triplette
ripetute
espansione
CAG nel gene
ATXN3
(chrm. 14q32)
SCA17
CAG/CAA repeat in the coding region of the TATA box binding protein
(TBP) gene leading to an abnormal expansion of a polyglutamine
stretch in the corresponding protein
Analisi del gene SCA17 in 98
pazienti sporadici con fenotipo HDlike senza mutazioni HD, HDL2,
DRPLA
- Paziente con sintomi lievi HD-like
e esordio in età giovanile presenta
un allele con 43 ripetizioni CAG nel
gene SCA17
Atassie spinocerebellari
autosomiche dominanti
da espansione di triplette in regioni
non codificanti
ARCH NEUROL, 2001
contrazione con
trasmissione paterna
espansione con
trasmissione materna
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE FAMIGLIE SCA8
Famiglia Fenotipo clinico
Triplette
CTA/CTG
Note
PR-1
Forma severa di
atassia, celiachia
154
Non evidenziate
espansioni nei genitori
DS-1
Lieve Atassia,
disartria
90
PN-1
Atassia con
deficienza di
Vitamina E
Più di 250
Espansione paterna
100 CTA/CTG
ripetizioni
Espansione maternal
di 50 CTG repetizioni
DL-1
Atassia, disartria
110
PENETRANZA INCOMPLETA???
EFFETTO EPISTATICO ???
ALTRO???
CARATTERISTICHE GENETICHE DELLA
MUTAZIONE SCA8
- Le triplette sono contenute in una sequenza
genomica di 166-kb e localizzate nel terminale 3’ del
gene (13q21).
- Alleli normali:
- Alleli patogenetici :
16–91
107–250
triplette
CTG/CTA
Espansioni molto ampie oltre le 250 triplette
sembrano avere una penetranza incompleta
il 6% dei casi ha caratteristiche apparentemente recessive
SCA10
Il quadro clinico è peculiare perchè l’atassia è accompagnata
da crisi epilettiche.
Genetica: espansione ATTCT in un introne del gene ATXN10 (cr.
22q13) che codifica per una proteina, Ataxina 10, di funzione
sconosciuta ma altamente espressa nell’encefalo.
L’iperespressione nelle linee cellulari induce crescita del neurite
e potenzia la differenziazione neuronale indotta dall’ NGF per
mezzo dell’interazione con la subunità beta di una proteina G
Atassie spinocerebellari
autosomiche dominanti
da mutazioni “convenzionali”
NATURE 2006
Famiglia
Lincoln
Mutazioni del gene SPTBN2 (chrm.11q13) che
codifica per la β III spectrina, proteina di 2390
AA altamente espressa nelle cellule del
Purkinje.
E’ associata al Golgi e alle vescicole di
membrana; lega la subinità ARP1 della
dinactina e perciò è implicata nel trasporto
assonale. Inoltre stabilizza le proteine di
membrana in particolare il recettore per il
trasportatore del glutammato EAAT4
SCA11
D15S146
184 genes
D15S1016
D15S994
134 genes
D15S978
7.28 Mb
Structure of the TTBK2 (tau-tubulin kinase 2)
gene, mutation position and domains
aa 1
20
NH2
Mutations
280
Serine Threonine
Kinase
450
Serine rich
c. 1284_1285delAG
c. 1329_1330insA
1244
Conserved Domain
COOH
SCA11 Clinical Characteristics
Age at onset (years)
24.7+ 8.3
Disease duration (years)
23.9+ 13.4
No. of Subjects (%)
Gait ataxia
16
(100)
Jerky eye pursuit
16
(100)
Ophtalmoplegia
0
(0)
Slow eye saccades
0
(0)
Limb ataxia
15
(94)
Dysarthria
16
(100)
Hyperreflexia
15
(94)
Horizontal Nystagmus
16
(100)
Vertical Nystagmus
8
(50)
Diplopia
3
(19)
Babinski sign
0
(0)
Loss of deep sensation
0
(0)
Extrapyramidal signs
0
(0)
SCA 13
Età d’esordio variabile; nell’ infanzia con deficit
acquisizione motorie e ritardo mentale.
I canali Kv3 voltaggio dipendenti,
espressi
nella neocortex, ippocampo, SN, cervelletto e
nuclei uditivi, hanno una alta frequenza di
scarica per attivazione in un range più
depolarizzato ed una rapida chiusura.
Le mutazioni nel dominio S4, sensore di
voltaggio, alterano il gating del canale in
maniera
diversa
(variabilità
fenotipica).
L’influsso di Ca aumenta e si attivano
meccanismi di neurodegenerazione. I ROS
inoltre modulano le proprietà intrinseche del
canale amplificando il meccanismo di danno
neuronale
SCA14
Gene PRKCG (chrm. 19q13.4) proteina serina-treonina Kinasi
Cy altamente espressa nelle cellule del Purkinjie
Genetica: 18 mutazioni, 13 nell’ex 4 subdominoCys2
Espressione clinica variabile all’interno dello stesso gruppo
etnico: la maggior parte dei pz ha un quadro atassico non
complicato con esordio tardivo e lievi segni extrapiramidali;
altri possono presentare esordio nell’infanzia con atassia
non progressiva e mioclono mulifocale.
SCA15/16
Quadro clinico caratterizzato da atassia pura cerebellare,
lenta progressione e distinta atrofia cerebellare
Genetica Grandi Delezioni nel gene ITPR1 (chr3)
codificante per Recettore di Tipo I dell’ Inositolotrifosfato
SCA27
Quadro clinico caratterizzato da atassia lentamente progressiva
con tremore, discinesie orofacciali da deficit cognitivo
Genetica: mutazioni a carico del gene FGF14 chrm 13q34 che
codifica per un fattore di crescita dei fibroblasti.
Nel topo knock out per il gene deficit della trasmissione
nervosa a livello delle sinapsi ippocampali tra collaterali di
Schaffer e CA1 e dei meccanismi di STP e LTP
Esordio giovanile con atassia della marcia e degli
arti, disartria, lenta progressione, anomalie oculari
(saccadi lenti e ny)
In alcuni pazienti segni piramidali
MRI: atrofia del verme
Mutazioni che segregano
con la malattia
Ser TCC-TTA Leu
Ac. Glutam GAA-AAA Lys
Cagnoli C..Busco A. et al.
This investigation demonstrates that SCA28 accounts for 3% of
ADCA Caucasian cases negative for triplet expansions and, in
extenso, to 1.5% of all ADCA.
Localizzazione delle 6 mutazioni missenso nel gene AFG3L
SCA28 eterozigosi  Atassia dominante
AFG3L
SPG7 omozigosi  Paraparesi spastica recessiva
bioinformatics data point to a generalized destabilizing effect of the six
mutations detected in the patient population, with p.Met666Arg, p.Gly671Glu,
and p.Gly671Arg also affecting the charge of the hexamer and, in particular,
the charge of the translocation channel.
CASO CLINICO
L .G. 45 anni adottato
Esordio 40aa : atassia della marcia, dismetria,
saccadizzazione del pursuit disartria,
dismetria RMN atrofia cervelletto,
NFP: Alterazioni SEP MEP
tono muscolare nella norma, ROT vivaci,
RCP in flessione
DOPO 10 aa: peggiorata disartria
deambulazione autonoma, lieve distonia di
tronco
SCA28
SPG7
Atassie Episodiche Ereditarie
EA1→7
Malattie autosomiche dominanti caratterizzate da episodi
ricorrenti di vertigine e atassia variabilmente associati a
atassia progressiva
EA1
esordio nell’infanzia con brevi episodi di atassia della durata di
sec-min, miochimia interictale scatenati da stress emotivo,
attività fisica.
Mutazione KCNA1 chrm 12q13 (Kv1)
EA2
E’ al forma più frequente
Episodi più prolungati di atassia (h-giorni) con Nistagmo interictale ad
esordio nell’infanzia o adolescenza scatenati da stress,esercizio fisico,
alcool. Gli attacchi possono essere associati a nausea, vomito, emicrania,
distonia, debolezza fluttuante, crisi epilettiche.
Mutazione CACNA1A chrm. 19p13 (Cav2.1 del P/Q canale al Ca voltaggio
dipendente)
EA2 è allelica ad altre due condizioni
FHM1 emicrania emiplegica familiare tipo 1
SCA 6
Terapia
acetazolamide 125-250mg/die da poter aumentare fino a 500 mg/diex2/die
4 aminopiridina 5mg x3/die
 EA3: una ampia famiglia Canadese con vertigine tinnitus
atassia
Genetica linkage chrm 1q42
 EA4: due famiglie del Nord Carolina con
atassia
vestibolocerebellare
periodica
non
responsiva
all’acetazolamide.
Non è stata riportata associazione genetica
 EA5: mutazione subunita’ Beta
cliniche simile alla EA2
Cav2.1. Caratteristiche
 EA6: esordio nell’infanzia con atassia, emiplegia, emicrania,
epilessia in corso di febbre
Mutazione gene SCL1A3 che codifica per un traportatore
gliale del glutammato EAAT1
 EA7: esordio prima dei 20 anni con atassia scatenata da
emozione che dura h-gg, associata a debolezza, disartria e
vertigine.
Associazione con il locus sul chrm 19q13
ANAMNESI
DIAGNOSI
NEUROIMMAGINI
GENETICA
CLINICA
AF (Atassia di Freidreich)
AVED (Def. vitE)
FMR1 (premutazione X fragile)
SCA 1-2-3-6-7-8-12-17-27
DRPLA
FAMIGLIA V.
Padre deceduto in ospedale giudiziario
DISTURBO DEAMBULAZIONE
DEPRESSIONE
V.R.
Esordio 65 a
2006
MSA
V.M
Esordio 58 a
2000
A.M.
Esordio 32 a
2005
ATASSIA SPINOCEREBELLARE
MUTAZIONE P102L gene proteina prionica (PRNP)
V.R decesso in 6 mesi
V.M. decesso in 9 anni
A.M. decesso in 5 anni
Paziente
atassico
NEUROUROLOGO
PNEUMOLOGO
GENETISTA
CARDIOLOGO
NEUROFISIOLOGO
NEURORADIOLOGO
MED. NUCLEARE
OCULISTA
PAZIENTE
FONIATRA
NEUROLOGO
DIETISTA
PSICOLOGO
FISIOTERAPISTA
LABORATORIO
BENEDETTA
NEUROGENETICA
NACMIAS
SILVIA BAGNOLI
ANDREA
TEDDE
IRENE PIACERI