Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Eredoatassie in età pediatrica: aspetti molecolari, clinici, neuroradiologici
Hereditary ataxias with childhood onset: molecular, clinical and neuroradiological aspects
Vincenzo Salpietro, Silvio Mazziotti *, Giovanni Stroscio *, Maria Concetta Cutrupi, Giovanna Elisa Calabrò, Italia Loddo, Federica Sancetta, Antonella
Talenti, Romina Gallizzi, Silvana Briuglia, Enza Maria Valente
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
* UOC Radiodiagnostica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Università di Messina
Abstract
Hereditary ataxias constitute a heterogeneous group of rare neurological
diseases with a pathological cerebellar gait as the most common symptom and
a genetic etiology. This review will focus on hereditary ataxias with childhood
onset.
Autosomal dominant cerebellar ataxias have a typical adulthood onset but
autosomal recessive ataxias usually start in paediatric age and consist of a
group of heterogenous conditions of which Friedreich's ataxia and Ataxia
Teleangiectasia are the most frequent types.
Cerebellar ataxias with childhood onset can be divided in two big groups,
progressive or non progressive.
The progressive ones start in a any point of evolutive age and the clinical
symptoms and signs lead to worse, the neuroradiological findings show
wrinkle cerebellar folia. In this big group we can include some different kinds
of etiopathogenesis (mithocondrial, methabolic, pathological protein folding,
defects in DNA repair).
The non progressive congenital ataxias, are present from the birth and the
clinical picture start like a hypotonia that lead to ataxia, but pathological gait
can improve after some years. The neuro radiological findings show cerebellar
hypoplasia/dysplasia.
Riassunto
Le eredoatassie costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie
neurologiche rare che si caratterizzano per la marcia cerebellare patologica
come segno clinico più importante e per la presenza di una base etiologica
genetica.
Questa review focalizzerà la sua attenzione sulle eredoatassie che
interessano l’età pediatrica.
Le atassie cerebellari autosomiche dominanti hanno prevalentemente un
esordio tardivo, invece le autosomiche recessive sono solitamente ad esordio
infantile e consistono in un gruppo variegato di condizioni tra le quali le
patologie con maggiore incidenza sono l’ Atassia di Friedreich e l’ Atassia
Telengiectasia.
Le atassie cerebellari ad esordio infantile possono essere divise in due
gruppi, le forme Progressive e non Progressive.
Le atassie cerebellari progressive si presentano nel corso dell’età evolutiva e
i segni e sintomi clinici tendono a peggiorare nel tempo, mentre i reperti neuro
radiologici mostrano raggrinzimento nell’ architettura dei folia cerebellari.
In questo grande gruppo possiamo includere atassie di diversa etiologia
(metaboliche, mitocondriali, da alterato folding proteico, da difetti nella
riparazione del DNA).
Le atassie congenite non progressive sono malformazioni del cervelletto
presenti già alla nascita ed il quadro clinico si presenta inizialmente con una
ipotonia che successivamente conduce all’atassia, ma la marcia patologica
può migliorare nel giro di qualche anno.
I reperti neuro radiologici mostreranno in questo caso ipoplasia/displasia
cerebellare.
Discussione
L’atassia dal greco “ataxia” (disordine) è un disturbo caratterizzato dalla perdita
della capacità di eseguire un movimento volontario propriamente orientato nella
direzione, nella forza e nella coordinazione dei muscoli necessari alla sua corretta
esecuzione.
L’atassia è correlata ad un gruppo di malattie che insorgono per cause differenti tra
di loro.
Distinguiamo atassie cerebellari da disfunzione del cervelletto, atassie sensitive da
alterazioni dei cordoni posteriori e della propriocettività, atassie vestibolari da
compromissione del sistema vestibolare.
I disturbi che riguardano il cervelletto, e le sue afferenze ed efferenze, hanno come
conseguenza alterazioni della coordinazione, della velocità, dell'ampiezza e della
forza dei movimenti.
La clinica classica delle atassie cerebellari da disfunzione del cervelletto è
caratterizzata da ipotonia, dismetria, tremore, adiadocinesia, incoordinazione nella
deambulazione e nei movimenti degli arti ed asinergia.
Sindrome atassica nel bambino
Le atassie cerebellari nel bambino rappresentano un vastissimo campo di interesse
del pediatra che è caratterizzato da una grande eterogeneità di meccanismi
eziologici, presentazioni cliniche, età d’esordio dei primi sintomi, comorbilità con altri
segni neurologici ed extra-neurologici.
Innanzitutto nel tentativo di avere un approccio ordinato a questo tema cosi grande
possiamo incominciare a distinguere le forme “ereditarie” da quelle “sporadiche”.
Le atassie sporadiche sono caratteristicamente reversibili e sono dovute ad un
insulto (farmacologico, tossico, lesionale, ma anche da alterazioni endocrine) che
determina una temporanea disfunzione cerebellare. Esse non sono
necessariamente caratteristiche dell età pediatrica poiché questo insulto può agire in
qualsiasi momento della vita.
Atassie ereditarie
Le atassie ereditarie sono una categoria molto variegata ed estesa di malattie,
dove la disfunzione cerebellare, e di conseguenza l’atassia, sono da ricondurre ad
una anomalia genetica che può essere trasmessa con un meccanismo autosomico
dominante, autosomico recessivo o X- linked. Come vedremo le forme autosomiche
recessive sono quelle che ci interessano più da vicino avendo nella maggior parte
dei casi un esordio alla nascita o nel corso dell’età evolutiva quindi “early onset”.
Viceversa le forme dominanti e le X-linked non saranno trattare da questa review
essendo la loro estrinsecazione clinica legata più all’età adulta, pertanto vengono
definite “late onset”.
Tra le atassie ereditarie è bene operare subito una ulteriore distinzione importante
da un punto di vista clinico, neuropatologico e radiologico in forme congenite e forme
progressive. Le atassie congenite saranno presenti sin dalla nascita e sono
caratteristicamente non progressive cioè senza evoluzione del quadro clinico e
neuropatologico che anzi talvolta può subire dei miglioramenti nel tempo. I primi
segni clinici saranno associati al ritardo nell’acquisizione delle fisiologiche funzioni
motorie, dall’ ipotonia e dal tremore intenzionale. Sintomi ai quali solitamente seguirà
l’atassia dell’andatura. Possono essere malformative o non malformative.
Nelle malformative vi è una alterazione neuropatologica del cervelletto
radiologicamente dimostrabile che è l’ipoplasia o la displasia. Nelle non malformative
nonostante l’esordio della malattia si ha sin dalla nascita non vi è la dimostrabilità di
alterazioni strutturali del cervelletto e delle sue strutture né della fossa cranica
posteriore perché il danno è esclusivamente funzionale. Le atassie progressive sono
invece caratterizzate da una disfunzione cerebellare che si instaura
progressivamente, su una base che è sempre genetica e una conseguente clinica
che vede l’atassia dell’andatura solitamente come sintomo d’esordio.
Il reperto neuropatologico che sarà evidenziato dalle indagini radiologiche sarà
quello di una atrofia cerebellare che, essendo progressiva, inevitabilmente porta ad
un peggioramento del quadro clinico del bambino e spesso lo costringe alla sedia a
rotelle in un giro di tempo variabile.
Questa review proverà a classificare il vasto ambito delle atassie cerebellari in età
pediatrica prima con un approccio neuropatologico, dividendole quindi in forme
congenite e progressive e poi per queste ultime in accordo al meccanismo
etiopatogenetico che le determina (atassie mitocondriali, metaboliche, da alterato
“folding” proteico, da canalopatie, da alterata riparazione del DNA, ecc…).
Dopo averle classificate si proverà a fornire singolarmente di ciascuna di esse le
peculiarità etiologiche e cliniche, le “advances” in tema di diagnosi molecolare,
identificazione di nuovi loci e nuove mutazioni, possibilità di trattamento.
INSERIRE IMMAGINE DA POWEPOINT
Atassie cerebellari progressive ad esordio in età pediatrica
Atassie metaboliche intermittenti e progressive
Tra le Atassie metaboliche riconosciamo (già dalla storica classificazione di Harding
dell’84) forme a decorso intermittente o progressivo. Una delle forme intermittenti è
quella da deficit di ornitin-carbamil transferasi, enzima mitocondriale che coopera
alla sintesi di citrullina. La malattia è X-linked e si presenterà nei maschi con una
grave encefalopatia ammoniemica (i deficit enzimatici del ciclo dell’urea portano
sempre ad iperammoniemia).
Nelle femmine può esserci un decorso asintomatico ma anche una estrinsecazione
clinica completa con atassia cerebellare, ritardo psico-motorio, convulsioni e vomito.
Questi sintomi non si presentano a riposo ma vengono precipitati da una eccessiva
assunzione di proteine o dalle infezioni. La dieta ipoproteica e l’eventuale
integrazione di citrullina sono spesso sufficienti nel prevenire l’iperammoniemia e
quindi l’instaurarsi in acuto del quadro clinico.
Altra atassia metabolica è quella della malattia di Hartnup un disordine del trasporto
degli amminoacidi monoamino-monocarbossilici a livello intestinale e renale.
L’anomalia genetica causativa è una mutazione a trasmissione autosomica
recessiva del gene SLC6A19 che codifica per un trasportatore di aminoacidi sodiodipendente [1]. La clinica, con un certo grado di variabilità, sarà caratterizzata da
atassia cerebellare, eritema fotosensibile, talvolta ritardo mentale.
Con le urine verranno eliminati amminoacidi monoamino-monocarbossilici.
Anche nell’Hartnup gli episodi di atassia saranno preceduti da eventi come
infezioni, stress, restrizioni dietetiche. Il trattamento sarà basato su una dieta ricca in
proteine e la somministrazione di nicotinammide. Un’altra alterazione metabolica
correlata potenzialmente all’atassia cerebellare con esordio in età pediatrica è il
deficit di piruvato-deidrogenasi.
Nella forma X-linked della malattia la mutazione causativa è a carico della sub unità
alfa del gene PDHA1[2]. Il conseguente deficit enzimatico, porta ad un deficit del
processo di decarbossilazione ossidativa del piruvato, con conseguenti ripercussioni
sul metabolismo energetico cerebrale.
E’ un enzima presente in modo particolare nel verme cerebellare ed un suo difetto
porterà ad una atassia che però risponderà positivamente alla dieta chetogenica.
Un’altra atassia che possiamo inquadrare da un punto di vista patogenetico
nell’ambito delle atassie da causa metabolica è l’abetalipoproteinemia (o sindrome di
Bassen-Kornzweig) che a differenza delle forme precedenti è progressiva e non
intermittente.
Tipica degli ebrei ashkenazi, si trasmette con una modalità autosomica recessiva
ed è caratterizzata da una mutazione di una proteina microsomiale che trasporta in
sede intestinale i trigliceridi, alla quale seguirà una ridotta produzione epatica di
VLDL e lipoproteine plasmatiche che si occupano anche del trasporto della vit. E. Da
un punto di vista neuropatologico c’ è una degenerazione dei fasci spiniocerebellari
e anche dei cordoni posteriori.
Molto spesso i sintomi d’esordio sono non neurologici e consistono invece nella
difficoltà di crescita e nel malassorbimento. Poi si realizzerà un quadro clinico più
complesso con atassia progressiva, assenza dei riflessi profondi, riduzione della
sensibilità propriocettiva, segno del Babinski. Il quadro clinico è da porre in diagnosi
differenziale con l’atassia di Friedreich e lo faremo innanzitutto attraverso degli
esami complementari che evidenzieranno aspetti tipici dell’abetalipoproteinemia,
l’ipocolesterolemia, l’acantocitosi, alterazioni della coagulazione e la steatorrea. Il
trattamento si baserà sulla somministrazione continuativa di vit.E e di vit. K; un
precoce inizio della terapia al momento della diagnosi di abetalipoproteinemia nel
bambino e una costante assunzione delle vitamine è associato con un arresto
dell’evoluzione del quadro neuropatologico nel lungo periodo[3]. Un’altra forma
molto importante di atassia metabolica progressiva è l’atassia con deficit isolato di
vit. E.
E’ una malattia autosomica recessiva causata dalla mutazione del gene alfa-TTPA
che codifica per la proteina di trasporto dell’alfa tocoferolo.
L’ attività dell’alfa-TTPA è fondamentale nell’omeostasi della vit. E in quanto si è
visto come essa in vitro stimola il passaggio della vitamina attraverso le membrane e
il rilascio di tocoferolo dall’epatocita [4]. Ci sono bassi livelli di vit. E ed un quadro
clinico che richiama l’atassia di Friedreich (FA).
L’atassia cerebellare esordisce solitamente nei primi 20 anni di vita e si
accompagna con disartria, perdita della sensibilità vibratoria e propriocettiva. Rari la
cardiomiopatia e l’intolleranza al glucosio che sono invece aspetti clinici tipici della
FA.
Gli esami di laboratorio indicheranno normali livelli di colesterolo ed una fisiologica
morfologia degli eritrociti, in contrasto con l’abetalipoproteinemia. La diagnosi
definitiva si basa sulla bassa concentrazione sierica di vit.E (<2 mg/L; solitamente è
6-15 mg/L).
Il trattamento dell’atassia da deficit isolato di vit.E è costituito dall’integrazione
sostituitiva della vitamina (600 UI 2 volte al giorno) che può fermare la progressione
dell’atassia e del quadro neuropatologico correlato.
Tra le malattie metaboliche e da accumulo che causano atassia, importanti tra le
tante la Gangliosidosi GM2 (malattia di Tay-Sachs), la malattia di Niemann Pick tipo
C, la xantomatosi cerebro tendinea, la malattia di Refsum. La Gangliosidosi GM2
giovanile è un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate dalla deficienza
della beta-esosaminidasi lisosomiale che causa appunto l’accumulo del ganglioside
GM2 nelle strutture del SNC. Nell’ambito di questo gruppo di malattie individuiamo la
variante Tay-Sachs e la variante Sandhoff. L’età d’esordio dei primi sintomi è intorno
ai 5 anni, la clinica è eterogenea con atassia (66% dei pazienti), disartria (28, 6%) e
ritardo psicomotorio (28, 6%) ed in minori percentuali disfagia, incontinenza degli
sfinteri, problemi psichiatrici (prevalenti nella variante Sandhoff), alterazioni del
sonno [5].
La xantomatosi cerebro tendinea è una malattia a trasmissione autosomica
recessiva caratterizzata da un deficit dello sterolo 27 idrossilasi per mutazione del
gene CYP27A1 (nel mondo sono state descritte più di 50 differenti mutazioni in
questo gene).
Avremo come diretta conseguenza di questa mutazione un difetto nella sintesi degli
acidi biliari e compariranno già dai primi anni di vita segni neurologici come l’atassia
spastica, paralisi pseudo bulbari, demenza, disturbi psichiatrici insieme alla
presenza di cataratta, diarrea e caratteristici xantomi tendinei [6].
Il trattamento della xantomatosi cerebro tendinea si basa sulla somministrazione di
un farmaco “orfano”, l’acido chenodeossicolico che migliora, anche se non fa
regredire completamente il quadro neurologico e che, se iniziato sin dalla primissima
infanzia, può prevenire o comunque ritardare l’insorgenza della clinica
neuropatologica[7] .
La malattia di Niemann-Pick tipo C è una malattia autosomica recessiva
caratterizzata da una mutazione del gene NPC1 (nel 95% dei casi) che codifica per
una proteina trans membrana coinvolta nel traffico intracellulare del colesterolo che
rimarrà pertanto confinato negli endosomi e nei lisosomi (figura 1).
Il quadro clinico è caratterizzato da una atassia cerebellare ad esordio precoce
correlata a distonia, convulsioni, deficit intellettivo, paralisi sopranucleare dello
sguardo verticale. Nel midollo osseo ritroveremo macrofagi infarciti di lipidi e steatosi
epatica all’ecografia addominale.
Il morbo di Refsum è una malattia ereditaria con una certa eterogeneità genetica
dove i geni prevalentemente alterati sono il PHYH ed il PEX 7 ed il risultato di queste
alterazioni è un deficit dell’alfa ossidazione che porta ad un accumulo di acido
fitanico nel plasma e nei tessuti. La clinica sarà caratterizzata da atassia cerebellare,
neuropatia periferica e retinite pigmentosa [8]. Altri sintomi sono il nistagmo,
l’anosmia, l’ittiosi. Il trattamento si baserà sull’esclusione dell’acido fitanico dalla
dieta. La rachicentesi mostrerà una elevato contenuto di proteine nel liquido
cefalorachidiano.
Atassia di Friedreich (FA)
Nicolaus Friedreich, un professore di medicina di Heidelberg descrisse per primo
nel 1863 questa forma di atassia caratterizzata da una atrofia degenerativa dei
cordoni posteriori del midollo spinale. Adesso sappiamo che l’atassia di Friedreich è
la più comune delle atassie ereditarie, che esordisce quasi sempre nell’età
pediatrica e che il gene responsabile della sua trasmissione si trasmette con
modalità autosomica recessiva. L’atassia di Friedreich colpisce 1 persona su 50.000
circa in USA ed in Europa. La frequenza dei portatori della FA è 1/110.
Il locus della malattia, FRDA dagli autori anglosassoni, è stato individuato nell’88 da
Chamberlain [9] e poi è emersa una certa eterogeneità della malattia dalla
identificazione di nuovi loci [10] [11].
Il locus genico FRDA mappa sul cromosoma 9 ed è espresso in diversi tessuti ma
con massima espressione nel SNC e nel midollo spinale. Il gene codifica per la
fratassina, proteina di 210 amminoacidi localizzata nel mitocondrio, che interviene
nell’omeostasi del ferro esercitando un ruolo simile a quello della ferritina,
controllando il metabolismo dell’eme e allo stesso tempo svolgendo un ruolo
importante nel contrastare lo stress ossidativo della cellula. La fratassina dopo
essere trascritta dal DNA nucleare subisce un processo di maturazione a livello dei
mitocondri ad opera di specifiche peptidasi [12]. La maggior parte dei pazienti con
atassia di Friedreich (circa il 98%) hanno una espansione anomala della tripletta
Guanina-Adenina- Adenina (GAA) all’interno del primo introne del gene e mutazioni
troncanti sono presenti nel rimanente 2%. L’espansione della tripletta GAA
interferisce con la normale espressione genica ed in omozigosi causa una marcata
riduzione della produzione di fratassina. La riduzione della fratassina porta ad un
accumulo di ferro nei mitocondri, la riduzione dell’attività di alcuni enzimi
mitocondriali come l’aconitasi e anche dei complessi I-II-III della catena respiratoria.
Questi enzimi mitocondriali ed i complessi della catena respiratoria contengono dei
gruppi ferro-zolfo i quali sono sensibili al danno da radicali liberi. Questa ipotesi
avvalora il ruolo dello stress ossidativo con conseguente accumulo di radicali liberi e
inattivazione di enzimi e complessi, nella patogenesi della atassia di Friedreich [13].
La clinica dell’ atassia di Friedreich esordirà solitamente alla fine della prima decade
di vita, e talvolta si può verificare un esordio tardivo, intorno ai 25 anni.
I sintomi iniziali sono una certa instabilità posturale e goffaggine nei movimenti;
spesso la scoliosi, elemento caratteristico del quadro clinico della FA, precede
cronologicamente le prime anomalie dell’andatura e talvolta persino la ipertrofia
miocardica si può presentare come manifestazione inaugurale della malattia.
L’atassia della deambulazione si istaura progressivamente ed ha una componente
spinale e una cerebellare con la chiusura degli occhi che peggiorerà la stazione
eretta (segno di Romberg). La diagnosi di FA oltre che clinica è molecolare e
neuroradiologica. Quella molecolare si basa su un test per la ricerca dell’espansione
GAA nel gene FRDA e rappresenta tutt’oggi il gold standard diagnostico. La
risonanza magnetica mostra precocemente l’atrofia a carico del midollo cervicale. La
voxel-based morphometry (VBM) mostra una perdita di volume simmetrica oltre che
nel midollo cervicale nelle porzioni infero-mediali degli emisferi cerebellari, del verme
e nel nucleo dentato. Non è presente perdita di volume degli emisferi cerebrali [14]
[15].
La terapia dell’atassia di Friedreich si basa su un’insieme di farmaci come gli
antiossidanti, i chelanti del ferro, l’idebenone. Il ruolo dello stress ossidativo nella
patogenesi della FA è supportato dalle evidenze della ridotta attività dell’aconitasi del
muscolo cardiaco e dell’accumulo di ferro intramitocondriale con produzione di
radicali liberi e difetto della catena respiratoria. In uno studio che è un ormai un
riferimento nella terapia della FA sono stati valutati gli effetti di un trattamento a base
di Coenzima Q (400 mg/die) e vit.E (2, 100 IU/die) per valutare gli effetti sul
metabolismo del miocardio e della muscolatura del polpaccio di 10 pazienti con
atassia di Friedreich. Dopo soli 3 mesi di terapia si è visto un aumento della
produzione di ATP del muscolo cardiaco del 178% e dell’ATP prodotta dal muscolo
scheletrico del 139% [16]. L’Idebenone prima migliora la funzionalità miocardica poi
riduce l’ipertrofia ventricolare e sembra agire positivamente nelle terapie di lungo
corso anche su alcuni sintomi neurologici dell’atassia di Friedreich migliorando la
disartria, la scrittura, la destrezza manuale, il senso di fatica[17]. La cifoscoliosi ed il
piede cavo equino varo possono trarre giovamento dalla chirurgia ortopedica, da
fare soprattutto se il soggetto è giovane. Trattamenti mirati si dovranno fare in
presenza di diabete ed aritmie.
Atassie progressive autosomiche recessive da alterato “folding” delle
proteine
L’ ARSACS (autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay) è una
particolare EOCA e possiamo considerarla l’ entità clinica più rappresentativa delle
atassie spastiche. L’ARSACS è stata descritta originariamente nella regione di
Charlevoix Segueney nel nord-est del Quebec canadese. Engert ha identificato il
locus 13q11 a trasmissione autosomica recessiva [18]; il gene causativo della
malattia è il SACS che codifica per una proteina, la sacsina.
La sacsina è una proteina che di 4579 amminoacidi largamente espressa nel SNC
ed anche nelle cellule di Purkinje del cervelletto. Sembra che essa giochi un ruolo di
chaperonina ; infatti Parfitt ha dimostrato in un recente esperimento come inibisce la
precipitazione degli aggregati di atassina1-poliglutammina ed il formarsi di inclusioni
intranucleari [19]. La molecola atassina1-poliglutammina è un aggregato altamente
instabile che può condurre alla degenerazione cellulare; si forma quando nel gene
dell’atassina 1 vi sono delle espansioni nucleotidiche che quando sono trascritte e
tradotte portano alla formazione di una sequenza di poliglutammine (poliQ) nelle
proteine corrispondenti
L’ARSACS è pertanto una atassia neurodegenerativa da alterato “folding” e
degradazione delle proteine.
Dal punto di vista clinico la ARSACS esordisce nella prima infanzia, generalmente
entro 12-18 mesi con spasticità agli arti inferiori ed instabilità nella deambulazione
con frequenti cadute. Accanto alla sindrome piramidale ed all’atassia ci sono altri
elementi clinici come la disartria, il nistagmo, la peculiare presenza all’esame del
fundus oculi di fibre mieliniche che s’irradiano dal disco ottico e coprono
parzialmente i vasi retinici. Tardivamente compariranno anche i segni della
polineuropatia motoria. La RMI mostrerà atrofia prevalentemente a livello del verme
cerebellare [20][21].
L’evoluzione della ARSACS è tale che questi pazienti sono inevitabilmente destinati
all’inabilità motoria, finendo sulla sedia a rotelle intorno ai 40 anni.
Accanto alla ARSACS classica, descritta nel Quebec canadese, esistono forme
leggermente diverse con esordio più tardivo, o con la presenza di un deficit
cognitivo, con l’assenza di strie retiniche all’esame del fundus oculi.
La Sindrome di Marinesco-Sjogren è stata descritta per la prima volta da Marinesco
nel 1931 ed è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva. Nella
forma descritta per la prima volta Marinesco fu colpito dalla triade clinica che si
presentava con atassia, ritardo mentale e cataratta congenita. Negli ultimi anni si è
verificato una evoluzione delle conoscenze sulla sua patogenesi, prima sconosciuta.
Lagier Tourenne ha individuato nel 2003 il locus sul cromosoma 5q3 emerso da uno
studio condotto su 2 famiglie di origine turca e norvegese [22] poi è stato identificato
il gene SIL-1, responsabile della malattia, che codifica per un “ nucleotide Exchange
factor” per il chaperone HSPA5 che ha un ruolo chiave nel reticolo endoplasmico.
Alterazioni dell’interazione SIL1-HSPA5 portano ad un alterato ripiegamento delle
proteine con conseguente degenerazione cellulare[23]. La sindrome di MarinescoSjogren condivide quindi con la ARSACS la patogenesi da alterato “folding” e
degradazione delle proteine.
La clinica si basa come accennato prima su atassia cerebellare ad esordio infantile,
ritardo mentale, cataratta congenita, dimorfismi facciali, bassa statura, ipogonadismo
ipergonadotropo, deformità scheletriche. Importante l’interessamento del tessuto
muscolare con atrofia muscolare e anomalie istologiche alla biopsia muscolare
(anormalità mitocondriali, fibrille interrotte, ecc..). Altri aspetti clinici che possono
essere presenti sono l’atrofia ottica, la microcefalia, l’ipoacusia. Si può verificare una
rabdomiolisi che viene solitamente scatenata dallo stress o dalle infezioni e può
pertanto essere considerata una complicanza acuta della sindrome di MarinescoSjogren [24].
C’è iperchilomicronemia in una variante della malattia dove è descritta la mutazione
del gene SARA2 che codifica per una GTPasi [25].
Da un punto di vista di neuroimaging la RM e la TC mostrano frequentemente la
presenza di atrofia cerebellare e di altri segni neurologici spesso associati come
l’agenesia del corpo calloso ed anormalità della ghiandola pituitaria (figura 2) [26]
[27]. Ci sono però fenotipi della SMS dove non è dimostrabile neuro
radiologicamente l’atrofia cerebellare e l’unica anomalia evidenziabile in
neuroimaging è qualche lieve alterazione anatomica della fossa cranica posteriore
fermo restando la presenza anormalità strutturali della ghiandola pituitaria sebbene
non accompagnate da corrispettive anomalie endocrine [28].
Atassie cerebellari con epilessia mioclonica progressiva
C'è un gruppo di atassie cerebellari progressive a trasmissione autosomica
recessiva che si caratterizzano per la presenza di mioclono ed epilessia, che nella
maggior parte dei casi precedono l’atassia nel decorso clinico. Di questo gruppo
fanno parte la malattia di Unverricht-Lundborg, la malattia di Lafora, la
cereidolipofuscinosi neuronale, la sialidosi, la malattia di Gaucher tipo III, la DRPLA
(che però viene catalogata tra le SCA) e la sindrome MERRF che in questa
trattazione abbiamo considerato nell’ambito delle malattie mitocondriali responsabili
di atassia cerebellare.
La malattia di Unverricht-Lundborg è la più rappresentativa del gruppo. La
mutazione è a carico del gene cistatina B sul locus 21q22.3. L’esordio clinico è tra i 6
ed i 16 anni con mioclono e crisi epilettiche tonico-cloniche. A distanza di qualche
anno comparirà atassia cerebellare, incoordinazione, tremore intenzionale, disartria.
In alcuni pazienti è stata descritta labilità emozionale con tendenza alle crisi
depressive e declino cognitivo precoce [29]. La diagnosi si basa innanzitutto su un
approccio clinico che identifica la triade mioclono, epilessia, atassia. L’EEG
individuerà specifiche anomalie del tracciato. La RMI metterà in evidenza un certo
grado di atrofia degli emisferi cerebellari[30]. Importante anche il test genetico che
identificherà una serie di 12 nucleotidi nella regione promoter del gene della cistatina
B. Il management del bambino con la malattia di Unverricht-Lundborg è sia
farmacologico che psicosociale vista l’estrema instabilità emotiva del soggetto. La
terapia di prima linea è il Valproato che riduce il mioclono e la frequenza degli
attacchi generalizzati, poi si aggiungerà il Clonazepam.
Il Levetiracetam ha avuto buoni risultati nelle forme di mioclono-epilessia refrattarie
alla terapia convenzionale [31].
Atassie da alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA
L’ Atassia Telengectasia (AT) ed i disordini AT- correlati sono parte di una
medesima entità clinica che possiamo definire sotto l’accezione di disordini da
instabilità genomica. Nonostante siano malattie descritte clinicamente quasi un
secolo fa i complessi meccanismi molecolari responsabili sono venuti alla luce solo
recentemente. Nella AT la mutazione causativa della malattia è a livello del gene
ATM mentre nei disordini AT-correlati sono alterati dei geni che codificano per
proteine che fanno parte del complesso MRN (Mre11, Rad 50, NBN). L’ ATM fa parte
delle PIKK (proteine chinasi-fosfatidilinositolo-3-fosfato) ed insieme all’ ATR ed al
DNA PKcs si occupa della fosforilazione con conseguente attivazione di alcune
proteine che sono coinvolte nella riparazione del DNA danneggiato e se il danno non
può essere riparato avviano la cellula ad uno specifico programma apoptotico (figura
3) [32].
Le proteine del complesso MRN (Mre 11, Rad 50, NBN) possono essere
considerate dei “sensori” del danno a carico del DNA [33] e la loro alterazione
abbiamo visto è correlata con l’insorgenza di disordini AT-correlati, fenotipicamente
sovrapponibili all’ AT. Essi sono coinvolti nella replicazione del DNA, nella sua
replicazione e nel controllo dei vari punti dei ciclo cellulare [34]. Le conseguenze
dell’alterazione di questi meccanismi molecolari saranno diverse a testimonianza
dell’eterogeneità dei substrati sui quali l’ATM ed il complesso MRN agiscono;
avremo infatti una patologia neurodegenerativa progressiva, immunodeficienza,
ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti e predisposizione a patologie neoplastiche.
La clinica dell’AT sarà pertanto caratterizzata da un sindrome neurologica complessa
e progressiva, telengiectasie e deficit immunitari. L’esordio è prevalentemente nei
primi 3 anni di vita con atassia cerebellare, disartria, tremore intenzionale, ipomimia,
scialorrea, coro atetosi. Segno clinico tipico è l’aprassia oculo-motoria: gli occhi del
bambino seguiranno con una certa lentezza ed incoordinazione i movimenti del
campo. La clinica neurologica si arricchirà durante il decorso della malattia di segni
nuovi: nistagmo rotatorio, ipostenia, areflessia. L’evoluzione dei deficit neurologici è
tale che già dall’età puberale la maggior parte dei pazienti perde la capacità della
deambulazione autonoma. Le telengiectasie compaiono in un secondo momento
rispetto alla sintomatologia neurologica e sono localizzate in modo particolare sulle
congiuntive ed al volto, ma anche su collo ed arti. L’immunodeficienza è sia cellulare
che umorale con riduzione prevalentemente delle IgA circolanti, atrofia del timo, dei
linfonodi e delle tonsille. Il bambino avrà infezioni respiratorie ricorrenti e tenderà a
sviluppare bronchiectasie. Altri segni talvolta presenti sono bassa statura, ritardo
mentale, ipogonadismo ed intolleranza al glucosio. La morte si verifica per infezioni
broncopolmonari o neoplasie . Linfociti e fibroblasti di questi pazienti sono
ipersensibili alle radiazioni ionizzanti perciò è imperativo evitare gli esami radiologici
non fondamentali. Utile per la diagnosi da un pinto di vista laboratoristico il dosaggio
dell’alfa-fetoproteina che sara >10 ng/ml in più del 90% dei pazienti e la valutazione
del tipo di mutazione e dello stato del cariotipo attraverso specifiche tecniche di
genetica molecolare [35]. Esami di laboratorio complementari sono quelli che
valutano i livelli di Ig e l’antigene carcinoembrionario. La RM evidenzia l’atrofia
cerebellare. Altra atassia cerebellare legata ad una alterazione dei meccanismi di
riparazione del DNA è la sindrome di Cockayne. Il difetto genetico può essere una
mutazione del gene CSA o del gene CSB. Secondo recenti evidenze della letteratura
la mutazione CSB è più grave perché si è visto come la proteina CSB ha una grande
importanza in sede intracellulare nel riparare le lesioni indotte dallo stress ossidativo
e perciò la mancata riparazione di tali lesioni può rappresentare un aspetto
importante del quadro clinico di tipo “ progeroide” della sindrome (figura 4) che sarà
infatti il più delle volte caratterizzata da un invecchiamento precoce [36]. Comunque
in ognuna delle due forme della malattia la risultante della mutazione sarà una certa
instabilità cromosomica con difetto di riparazione del DNA dalla luce ultravioletta e
dal danno UV-mediato. La clinica si caratterizzerà per elementi salienti con note
dismorfiche del cranio e del volto, ritardo di crescita, bassa statura.
Successivamente si svilupperà demielinizzazione del SNC e del SNP e questo
danno neuropatologico porterà a diversi sintomi come atassia, sordità, neuropatia.
Alla RM il cervello è ipoplasico e presenta leucodistrofia e calcificazione dei nuclei
della base.
L’ atassia con aprassia oculo-motoria tipo I (AOA1) fa parte del gruppo delle atassie
cerebellari autosomiche recessive da difetti della riparazione del DNA insieme all’
Atassia-Telengiectasia (AT), ai disordini AT - correlati, all’atassia con aprassia
oculomotoria di tipo II e allo Xeroderma Pigmentosum.
L’esordio dell’ AOA1 è tra i 2 ed i 6 anni di età con atassia dell’andatura, disartria,
debolezza della muscolatura distale, lieve deficit della sensibilità vibratoria e
propriocettiva. L’aprassia oculomotoria è l’elemento clinico caratteristico (presente
anche nelle altre atassie da difetto di riparazione del DNA) e consiste nel fatto che il
paziente, nel tentativo di osservare un oggetto posto lateralmente al campo visivo
ruota il capo eccessivamente, mentre gli occhi seguono il movimento molto più
lentamente. Alcuni pazienti possono avere anche distonie e ritardo mentale. Il gene
causativo dell’ AOA1 è l’ APTX, nel locus 9p13.3, che codifica per una proteina,
l’apratassina.
L’apratassina ha un ruolo intracellulare molto importante poiché interagendo con
altre proteine (XRCC1, p53) influenza la risposta cellulare allo stress genotossico
[37] [38]. La clinica è molto simile a quella dell’Atassia Telengiectasia perciò sara
necessaria, a scopo differenziale, l’esecuzione di alcuni esami laboratoristicistrumentali. Tipici della malattia l’ipoalbuminemia e l’ipercolesterolemia, il livelli di
alfa-fetoproteina sono normali contrariamente all’ AT dove sono molto elevati. E’
possibile la determinazione del livello di apratassina nelle cellule dei pazienti e
l’analisi molecolare del gene APTX. La RM mostra un certo grado di atrofia
cerebellare [39] [40].
L’atassia con aprassia-oculomotoria tipo II (AOA2) è una entità clinica recente
nell’ambito delle atassie cerebellari autosomiche recessive da anomalie della
riparazione del DNA. L’ AOA 2 è caratterizzata da atassia cerebellare progressiva,
aprassia oculo-motoria e spesso anche da elevati livelli di alfa-fetoproteina. Moreira
ha individuato nel 2004 la senatassina, una proteina che va incontro ad una
alterazione in conseguenza della mutazione del gene SETX, il quale si trova nel
locus 9q34 [41]. La senatassina è una elicasi che gioca un ruolo decisivo nella
risposta della cellula allo stress ossidativo e, secondo evidenze più recenti gioca
anche un importante ruolo di fattore di trascrizione [42]. L’atassia cerebellare è
presente nella totalità dei pazienti reclutati nei vari studi ed è il sintomo d’esordio
della malattia nella maggior parte di essi, preceduta talvolta dal tremore posturale o
dallo strabismo. L’età di esordio dei sintomi dell’ AOA2 è in ogni caso compresa in
un range molto ampio che va dai 10 ai 22 anni. [43]. I disordini del movimento sono
frequenti e consistono in distonie (28%), movimenti coreici (22%), tremore posturale
(17%). L’aprassia oculo-motoria è presente in più della metà dei soggetti. Può
essere presente disartria, nistagmo, neuropatia sensitivo-motoria con deficit di
sensibilità prevalentemente agli arti inferiori. Da un punto di vista laboratoristico
possiamo dire che l’alfa-fetoproteina è aumentata (come succede nell’AT) nel 75 %
dei pazienti (Le Ber I, 2004), reperti occasionali possono essere l’ipoalbuminemia o
elevati livelli di Ig. L’antigene carcinoembrionario è solitamente normale. La RM
mostrerà atrofia cerebellare prevalentemente localizzata al verme. E’ bene precisare
come nell’ AOA2 vi siano delle eterogeneità fenotipiche; variabile l’ età di esordio ma
anche la clinica neurologica essendo l’aprassia oculo-motoria, la corea e la distonia
aspetti non sempre presenti nel paziente. La diagnosi differenziale con l’Atassia
Telengiectasia con la quale l’AOA2 presenta analogie cliniche e laboratoristiche, si
basa sull’assenza in quest’ultima delle alterazioni immunitarie e delle telengiectasie
e dal punto di vista laboratoristico su livelli fisiologici del CEA. Rispetto all’AOA1 la
diagnosi differenziale si può basare sull’aumento dell’alfa-fetoproteina caratteristico
dell’AOA2, il quale aumento tra l’atro, si è visto che è collegato a specifiche
mutazioni del gene SETX e per questo motivo non è un elemento clinico
costantemente presente [44]. La prognosi dell’atassia con aprassia oculo-motoria di
tipo II è migliore rispetto a molte altre atassie autosomiche recessive essendo stato
calcolato in 16 anni il tempo di progressione della malattia verso la perdita
dell’autonomia motoria e la necessità della sedia a rotelle.
Atassie cerebellari autosomiche dominanti
Aspetti molecolari
Le varie forme di atassia cerebellare autosomica dominante sono indicate con l’
acronimo SCA (spinocerebellar ataxia) e numerate in ordine progressivo sulla base
della cronologia della scoperta dei loci dei geni causativi. Nell’ambito delle SCA
includiamo l’atrofia dentato rubro pallido luysiana (DRPLA) una malattia
neurodegenerativa comunemente associata alle SCA.
Sono state identificate finora 27 distinte forme genetiche di SCA: SCA 1-8, SCA
10-23, SCA 25-28 e DRPLA [119].
Aspetti salienti
Le atassie cerebellari autosomiche dominanti sono distanti dall’obiettivo che ha
questa review di descrivere le principali forme di atassie cerebellari che interessano
l’età pediatrica. Infatti la maggior parte delle SCA presenta un esordio tardivo
interessando quasi sempre l’adulto e molto raramente il bambino che viene
prevalentemente interessato solo da alcune forme. In ogni caso l’età di esordio è
insidiosa poiché essendo malattie neurodegenerative richiedono tempo affinchè il
danno neuronale possa estrinsecarsi nella clinica. L’unica atassia spino cerebellare
autosomica dominante in cui l’esordio in età pediatrica sembra essere la regola
anziché l’eccezione è SCA 13, una degenerazione spino cerebellare progressiva che
si caratterizza per l’esordio precoce e la frequente correlazione col ritardo mentale
[45]. Un'altra atassia spino cerebellare autosomica dominante che può esordire in
età pediatrica è l’ atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana. La DRPLA è una atassia
molto diffusa in Giappone e nel continente asiatico che condivide con le SCA
l’espansione della tripletta CAG come alterazione genetica causativa della malattia.
La clinica è caratterizzata oltre che da atassia anche da epilessia mioclonica e
disordini coreiformi del movimento, difatti la DRPLA è inclusa anche nella categoria
delle epilessie miocloniche progressive con atassia. L’esordio in età pediatrica e le
crisi generalizzate miocloniche sono fenomeni non frequenti della DRPLA da
correlare con l’espansione delle triplette, infatti secondo alcuni studi queste
evenienze si verificheranno quando ci saranno più di 62 ripetizioni CAG nel gene
CTG-1337 del locus 12p12 [46] [47].
Atassie cerebellari congenite
La valutazione della funzione cerebellare è complicata nel primo anno di vita
perché il cervelletto e le vie cerebellari non hanno ancora completato la loro
maturazione. Un ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie può rappresentare il
segno più precoce di una atassia congenita. Ipotonia, nistagmo e tremore
intenzionale possono clinicamente precedere l’atassia. Nelle forme congenite su
base malformativa con un reperto anatomopatologico di ipoplasia/displasia ci può
essere un miglioramento del decorso negli anni. La maggior parte delle atassie
congenite sono su base malformativa, una delle poche eccezioni è la sindrome da
glicoproteine deficienti in carboidrati di tipo 1 la quale si differenzia dalle altre atassie
congenite poiché dal punto di vista neuropatologico è caratterizzata da una atrofia,
reperto tipico delle disfunzioni cerebellari progressive, pur non essendo progressiva.
In questa patologia ad esordio neonatale c’ è una mutazione del gene della
fosfomannono-isomerasi 1 per cui molte glicoproteine difetteranno in acido sialico,
galattosio ed acetil- glucosamina. Avremo atrofia olivo-ponto-cerebellare, atassia
non progressiva, neuropatia demielinizzante ed epatopatia. In alcune atassie
congenite il quadro clinico si caratterizza con elementi specifici, ad esempio nella
sindrome di Gillespie c’è l’aniridia parziale, nella Sindrome di Joubert e nei disordini
Joubert-correlati individuiamo una irregolare frequenza respiratoria con iperpneaapnea, ma anche anomalie dei movimenti oculari ed una facies dismorfica. Ma è la
neuroradiologia e non la clinica che rappresenta il gold standard diagnostico e ci
permette di classificare una atassia congenita su base malformativa e di
individuarne la etiologia. La classificazione neuroradiologica più autorevole nello
studio e nella classificazione delle malformazioni cerebellari congenite è quella che
Sandeep Patel ha fatto nel 2002 nell’ American Journal of Neuroradiology. Patel fa
distinzione tra ipoplasia cerebellare (da difetto di formazione) con cervelletto piccolo
e solchi di larghezza normale e displasia cerebellare (da difetto di sviluppo) nella
quale il cervelletto si è sviluppato in maniera disordinata con presenza di isole di
sostanza grigia. Tra le atassie congenite una di quelle individuate più di recente è l’
atassia di Cayman. Essa è stata descritta originariamente in alcuni abitanti dell’isola
di Cayman ed è una atassia cerebellare a trasmissione autosomica recessiva che fa
parte della categoria delle non progressive. Il gene mutato è stato identificato sul
cromosoma 19p133 da Nystuen nel’96 e codifica per la caytassina [48]. Essendo
una atassia congenita su base malformativa gli individui affetti avranno ipotonia sin
dalla nascita, ritardo nell’acquisizione delle competenze posturo-cinetiche e poi una
disfunzione cerebellare non progressiva con atassia, disartria, nistagmo, tremore
intenzionale. La TC e la RM evidenzieranno una marcata ipoplasia cerebellare, che
è tipica delle patologie non progressive del cervelletto. Nel 1914 Dandy e Blackfan
hanno osservato una malformazione congenita del SNC che comportava
allargamento del quarto ventricolo, ipoplasia del verme cerebellare ed idrocefalo; 40
anni dopo Benda definì questa malformazione sindrome di Dandy- Walker. La
malformazione congenita di Dandy Walker si caratterizza per l’ ampliamento della
cisterna magna con ampia comunicazione con il IV ventricolo (cisti) correlata ad una
ipoplasia sia del verme che degli emisferi cerebellari. L’incidenza è di un caso su
25.000 nati ed è solitamente più frequente nel sesso femminile. La più comune
presentazione clinica è la macrocrania insieme al ritardo dello sviluppo psicomotorio
ed ai sintomi dell’ipertensione endocranica. La sindrome presenta una variabilità
molto spiccata, così che ci sono casi quasi asintomatici ed altri ancora molto gravi
con segni di ipertensione endocranica, disfunzione cerebellare con atassia e
nistagmo, crisi generalizzate. La diagnosi viene fatta mediante TC ed RM. Il quadro
clinico è per lo più dominato dai disturbi cerebellari con più o meno gravi difficoltà nei
movimenti volontari, nella stazione eretta e nella deambulazione. Il tono e lo sviluppo
muscolari, soprattutto del tronco, sono ridotti, così pure risulta compromessa la
coordinazione fine e anche quella grossa. Recentemente sono stati scoperti due
geni che causano la sindrome di Dandy-Walker (SDW) : si tratta di mutazioni nei
geni Zic1 e Zic4, posizionati sul cromosoma 3.
Il lavoro sperimentale ha dimostrato come le modalità con cui i due geni vengono
spenti producono variazioni cliniche simili alle varie forme di SDW osservate nei
pazienti. Secondo Grinberg e Millen l’estrema variabilità della presentazione
fenotipica della malformazione dipende quindi da come i diversi tipi di mutazioni
nello Zic1 e nello Zic4 interagiscono con altri geni non ancora identificati [49]. La
neuroradiologia serve per la diagnosi ma soprattutto per la diagnosi differenziale con
le altra atassie congenite non progressive soprattutto la JS ed i JSRDs. La RM
evidenzierà l’ampliamento della cavità del quarto ventricolo e l’ipoplasia cerebellare
generalizzata (figura 4) Al di là dell’applicazione diagnostica la RM ha anche un
ruolo prognostico, soprattutto per quanto riguarda lo sviluppo intellettuale. In uno
studio neuro radiologico recente si sono correlate le immagini della RM alla
presenza del ritardo mentale[50]. Un’ altra applicazione delle neuroimaging è quella
di affiancare il trattamento chirurgico che si basa sulla formazione di shunt
ventricolo-peritoneali e cisto-peritoneali. Le immagini neuroradiologiche serviranno a
fare una valutazione pre-operatoria del paziente ma soprattutto a monitorare il
successo del trattamento ed evidenziano la riduzione della larghezza dei ventricoli e
delle cisti che può essere significativa (>60 %), moderata (30-60 %), o lieve (<30 %)
[51].
L’ipoplasia cerebellare con ritardo mentale X-linked è una atassia congenita che si
caratterizza per il tipico fenotipo dove oltre l’atassia ritroviamo ritardo mentale,
epilessia mioclonica, strabismo ed ipogonadismo. Le immagini neuro radiologiche
mostrano atrofia fronto- temporale, allargamento dei ventricoli laterali, agenesia del
verme ed ipoplasia cerebellare asimmetrica. La mutazione è a carico del gene dell’
oligofrenia 1, l’OPHN1 [52].
Essendo una malattia congenita i primi elementi clinici che potranno essere valutati
dal pediatra saranno l’ipotonia ed il ritardo psicomotorio, in un secondo momento
compariranno le crisi generalizzate ed eventualmente gli altri sintomi neurologici.
La diagnosi è clinico-radiologica, importanti elementi di valutazione alla RM
saranno quindi la disgenesia del verme, l’atrofia corticale frontale, l’ipoplasia del
cervelletto[53]. Recenti evidenze della letteratura sulla ipoplasia cerebellare e ritardo
mentale X-linked hanno descritto come nell’ambito di una stessa famiglia con
genitori non consanguinei si verificasse ritardo mentale e difficoltà motorie nei figli
maschi. Lo studio genetico della famiglia, portato avanti con la tecnica dell’
array-CGH ha evidenziato una duplicazione di 800 kb di Xq12q13.1 alla quale è
stato correlato il fenotipo clinico [54].
Un’altra atassia congenita non progressiva è la cosiddetta sindrome CAMOS, una
entità clinica recentemente individuata in una famiglia libanese ed il cui locus genico
è stato mappato nel cromosoma 15q24-q26 [55]. I primi segni clinici sono l’ipotonia
ed il ritardo dello sviluppo psicomotorio seguiti da atassia cerebellare, ritardo
mentale, atrofia ottica, anormalità scheletriche. Alla RM sarà presente atrofia
cerebellare.
Sindrome di Joubert
La sindrome di Joubert è stata descritta per la prima volta nel 1969 dalla dottoressa
Marie Joubert.
Nel 1992, Saraiva e Baraitser hanno effettuato la prima rassegna completa della
sindrome di Joubert, riportando i 72 casi precedentemente pubblicati e 29 nuovi
pazienti con una probabile diagnosi di JS [56]. Gli autori definivano criteri diagnostici
maggiori la presenza di associazione di ipoplasia del verme cerebellare, ipotonia,
ritardo dello sviluppo psicomotorio e la presenza di almeno un segno accessorio:
disregolazione del ritmo respiratorio e/o aprassia oculomotoria.
L’approccio neuro-radiologico migliorò la classificazione di Saraiva-Baraitser, infatti
nel 1997 Maria et al, valutando le immagini di RM di una ampia casistica di pazienti
con JS, hanno identificato la presenza di un patognomonico quadro malformativo
della fossa cranica posteriore, che è stato chiamato dente molare o “molar tooth
sign” (MTS). Tale segno è definito dalla presenza, a livello del passaggio
ponte/mesencefalo, di: fossa interpeduncolare posteriore molto profonda, peduncoli
cerebellari superiori prominenti e orizzontalizzati con assenza della fisiologica
decussazione ed ipoplasia/aplasia del verme cerebellare che alla RMN- encefalo in
sezione assiale, assumono l’aspetto di un dente molare [57] [58].
Segno del “dente molare” nella sindrome
Il segno del dente molare diventa quindi il gold standard diagnostico per la JS [59]
ed è certamente decisivo nella diagnosi differenziale dello spettro delle JSRDs
rispetto ad altre malformazioni cerebellari e una valutazione retrospettiva della
famiglia descritta originariamente da Marie Joubert ha identificato il segno del dente
molare in tutti i probandi.
Eziologia
Gli studi recenti hanno dimostrato che tutti i geni delle JSRD finora identificati
codificano proteine espresse nel ciglio primario o nel centrosoma. Altre alterazioni
geneticamente determinate del ciglio primario sono quelle che possiamo individuare
in alcune malattie rare come ad esempio la nefronoftisi isolata, la sindrome di Bardet
Biedl, la sindrome di Meckel Gruber e tante altre. Il ciglio primario è un organello
specializzato che si trova nell’epitelio dei tubuli renali e dei dotti biliari, nei
fotorecettori retinici e nei neuroni fetali ed adulti ed è fondamentale per lo sviluppo
ed il funzionamento corretto di queste strutture [60].
Aspetti clinici
I segni clinici neurologici includono quindi prima l’ipotonia muscolare, evidente per
lo più nella prima infanzia e che successivamente evolve in atassia cerebellare.
Sono rare l’idrocefalia, il meningocele, l’agenesia del corpo calloso, la polimicrogiria.
Caratteristiche costanti (presenti in circa 50% dei casi) sono le anomalie della
respirazione e del ciclo ventilatorio (episodi di iperpnea talora alternati ad apnee),
evidenti in epoca neonatale e nell’infanzia, con risoluzione spontanea dopo i 3 anni
di vita. Il quoziente intellettivo varia da un Q.I. normale (raro) ad un severo ritardo
mentale con marcata compromissione delle competenze motorie e motorioprassiche, del linguaggio, delle funzioni adattive. Il ritardo mentale spesso si associa
ad alterazioni comportamentali, quali irrequietezza, instabilità psicomotoria e disturbi
di attenzione. Sono stati segnalati casi correlati di autismo e di disturbi pervasivi
dello sviluppo. La stazione seduta in media viene acquisita intorno ai 19 mesi e i
primi passi intorno ai 4 anni. La patologia renale è stata segnalata fino al 30 % in
soggetti con JS. La patologia renale più frequente è la nefronoftisi giovanile, una
patologia progressiva caratterizzata da reni ridotti di volume, con atrofia tubulare,
fibrosi interstiziale, cisti prevalentemente localizzate a livello della giunzione corticomidollare. Clinicamente può rimanere del tutto asintomatica nella prima decade di
vita o presentare segni sfumati quali polidipsia e la poliuria [61]. Anemia, segni
laboratoristici del difetto di concentrazione delle urine si riscontrano nelle fasi iniziali
e pre-cliniche, e in seguito si manifesta, tra la fine della prima e l’ inizio della
seconda decade di vita, insufficienza renale acuta o cronica. L’insufficienza renale è
una complicanza molto grave che, una volta instaurata, va trattata con la dialisi o
con il trapianto renale. L’altra lesione è la displasia cistica caratterizzata da reni
raggrinziti, con corticale assottigliata e spesso affetta da alterazioni cistiche nella
midollare circondata da tessuto cicatriziale e fibrosi dell’ interstizio [62]. Le
manifestazioni oculari in JS sono altamente variabili. La distrofia retinica è di grado
variabile con retiniti pigmentose e retinopatie progressive caratterizzate da riduzione
della vista che però viene parzialmente conservata ma anche quadri più gravi come
l’ amaurosi congenita di Leber associata a perdita della vista entro il primo anno di
vita. Può essere presente coloboma retinico, corioretinico o del nervo ottico. Il
disturbo più frequente della motilità oculare è l’aprassia oculomotoria con
impossibilità ad effettuare movimenti di inseguimento visivo, per spostare lo sguardo
da una parte all’altra, il soggetto non riesce a muovere gli occhi e deve
necessariamente muovere tutta la testa. Questo disturbo si riscontra nell’80-90% dei
pazienti. Altri disturbi della motilità oculare sono il nistagmo (orizzontale o rotatorio),
spesso presente alla nascita e che con l'età può migliorare, lo strabismo, la ptosi, l’
ambliopia. Circa il 6% dei pazienti con JS svilupperà fibrosi epatica, che sarà
documentata dall’ ipertransaminasemia o dall’ epato/splenomegalia. I difetti e le
deformità scheletriche sono abbastanza comuni nella JS ed includono la polidattilia
che è osservata nel 16% dei soggetti, ed i metacarpi a y. Le alterazioni endocrine
sono state documentate in una piccola percentuale di soggetti e variano dalla
presenza di micropene al panipopituarismo isolato. Anomalie meno frequenti
includono: macrocefalia, microcefalia, reflusso gastro esofageo, macroglossia,
tumori benigni della lingua, cheiloschisi, palatoschisi, frenuli linguali multipli,
epilessia, difetti cardiaci congeniti, atresia duodenale, fibrosi oculare, malattia di
Hirschsprung, bronchiectasie ed infezioni respiratorie ricorrenti. I dimorfismi facciali
“tipici” comprendono fronte prominente, ponte nasale ampio e lieve epicanto, bocca
aperta con protrusione della lingua, sopracciglia ruotate, basso impianto dei
padiglioni auricolari.
Management del bambino con JS/JSRD
La valutazione diagnostica definitiva abbiamo detto che prevede l’ esecuzione di
RMN encefalo comprese le sezioni assiali, coronale e sagittali. La TAC, anche se in
alcune situazioni ha dimostrato il segno del dente molare, è meno sensibile e certa.
La neuroimaging è importante anche per l’individuazione di altre malformazioni quali
polimicrogiria e anomalie del corpo calloso. E’ consigliato un polisonnogramma in
tutti i bambini diagnosticati che hanno meno di 12 mesi per differenziare le apnee
dovute a cause ostruttive (vie respiratorie ipotoniche) dalla alterazione della
regolazione centrale che è tipica della sindrome di Joubert. Dopo l'età di 1 anno,
questo esame può essere utile se il bambino ha apnee notturne. E’ importante
inoltre suggerire annualmente una valutazione neurologica e neuropsicologica,
l’esecuzione di ecografia addominale, la valutazione della funzionalità renale (in
particolare il test di concentrazione con DDAVP (1-desamino-8-D-arginina
vasopressina), ed epatica (transaminasi, albumina, bilirubina, tempo della
protrombina), così come la misura della pressione sanguigna. Le anomalie
oftalmologiche possono essere progressive, è suggerita pertanto l’esecuzione di
visita specialistica con fundus oculi ed esame con lampada a fessura per individuare
i colobomi e l’elettroretinogramma. I potenziali evocati visivi possono essere utili ed
effettuati fin dai 6 mesi di età. È fondamentale però basare l’approccio diagnostico e
di follow up del paziente con JS sulle nostre conoscenze riguardo la genteica
molecolare e le varie mutazioni responsabili di JSRDs in modo da poter ricavare
anche informazioni sulla prognosi della malattia a seconda delle correlazioni
genotipo-fenotipo. Per esempio, trovare le mutazioni CEP290 (quindi sindrome
cerebello-oculo-renale) in un bambino che presenta con JS + fenotipo retinico nella
prima decade di vita spingerà il clinico ad effettuare le valutazioni dettagliate del
rene, come il test di concentrazione urinaria con Desmopressina, anche in assenza
di sintomi evidenti di compromissione renale. Una diagnosi precoce è cruciale per
stabilire le strategie terapeutiche che possono fare ritardare la progressione del
danno renale ed impedire lo sviluppo delle complicazioni.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Direttore scientifico Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segreteria redazione Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina
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