Nr. 160
28/11/2006
Indicazioni registrate e risultati degli studi clinici non sempre vanno d’accordo
Nell’impiego di un farmaco il medico deve attenersi alle indicazioni autorizzate (legge n. 94 dell’8/4/1998). La
normativa prevede alcune eccezioni, ma una sola è attuabile a livello dell’assistenza primaria. Il medico può
prescrivere un farmaco al di fuori delle indicazioni solo in assenza di valide alternative terapeutiche, dopo aver
ottenuto il consenso informato del paziente, a condizione che l’uso sia “conforme a lavori comparsi su
pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”; il costo della erogazione è a carico del
paziente. Quando si tratta di farmaci innovativi registrati in altri paesi o di farmaci sottoposti a sperimentazione
clinica, l’autorizzazione e la rimborsabilità vengono concesse dal Ministero della Salute. Non rispettando le
indicazioni terapeutiche, il medico si assume la piena responsabilità, anche penale, di qualsiasi effetto
indesiderato dovesse derivare al paziente. Lo Stato si riserva, giustamente, il diritto di stabilire le indicazioni per
la prescrivibilità di un medicinale per assicurarne appropriatezza e sicurezza d’uso, ma, così com’è, questo
sistema di garanzia non è esente da critiche. Alcuni farmaci, infatti, pur disponendo di prove di efficacia in una
determinata patologia, non hanno l’indicazione, altri invece sono autorizzati per un impiego che non trova
riscontri in letteratura. Nel primo caso, il mancato aggiornamento è comprensibile visto che riguarda “vecchi”
farmaci e la ditta produttrice (spetta a lei) può non avere interesse a richiedere l’inserimento della nuova
indicazione (procedura complessa e costosa), nel secondo lo è di meno.
Farmaci con studi, ma privi dell’indicazione
Le prime dimostrazioni della utilità dell’amitriptilina (es. Laroxyl) nel trattamento del dolore neuropatico
risalgono a più di 20 anni fa. Tutti gli studi successivi indicano concordemente che gli antidepressivi triciclici
sono efficaci nella nevralgia post-erpetica e nella neuropatia diabetica. Mancano confronti diretti, ma rispetto a
farmaci con indicazione specifica [es. gabapentina (Neurontin), pregabalin (Lyrica), duloxetina (Cymbalta)], i
triciclici possono vantare indicatori di utilità clinica (come l’NNT) più favorevoli: su 2 pazienti con nevralgia
post-erpetica e 3,5 con neuropatia diabetica, uno vede dimezzarsi l’intensità del dolore.
Il valproato di sodio (Depakin) è un antiepilettico dotato di efficacia ben documentata nella profilassi degli
attacchi di emicrania (il 30-50% dei pazienti riesce ad ottenere una riduzione del 50% delle crisi) e potrebbe
affiancarsi ai beta-bloccanti o sostituirli in caso di insuccesso o in presenza di controindicazioni (es. asma), ma
il foglietto illustrativo non prevede questo impiego.
Nell’autismo e nei disturbi dello sviluppo le evidenze sono scarse o controverse e i bisogni dei bambini spesso
non trovano risposte adeguate sia in termini di terapia che di percorsi assistenziali. L’uso del risperidone (es.
Risperdal) è, oggi, l’unico dotato di razionale terapeutico, ma non avendo l’indicazione non è rimborsabile e in
un contesto problematico come quello del disagio psichico e della disabilità in pediatria, la spesa per medicinali,
oltre a essere vista come una privazione di diritti, va a gravare su un carico psicologico, socio-relazionale ed
economico già elevato.
La sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo che nei casi più gravi può risultare fisicamente e
psicologicamente invalidante, ma è orfano di terapie consolidate. Gli antiparkinson sono i farmaci che si sono
dimostrati più efficaci in studi clinici ad hoc. Il ropinirolo (Requip) è il composto meglio documentato, ma non
è registrato per questo impiego. L’indicazione è stata recentemente aggiunta a quelle del pramipexolo
(Mirapexin) per recepimento di una procedura centralizzata europea, ma manca il pronunciamento dell’AIFA
sulla prescrivibilità del farmaco a carico del SSN.
Nelle donne, una causa comune di infertilità anovulatoria è rappresentata dall’ovaio policistico. La metformina
(es. Glucophage, Metforal), riducendo l’insulino-resistenza, determinante maggiore nella patogenesi della
malattia, stimola efficacemente l’ovulazione, ma l’uso è fuori indicazione.
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Farmaci con indicazione, ma privi di studi
Nello studio PROGRESS, più di 6.000 pazienti con storia di ictus o attacchi ischemici transitori (TIA) sono stati
randomizzati a perindopril 4 mg o placebo, indipendentemente dai valori di pressione arteriosa basale. Quando
il medico curante giudicava il trattamento poco efficace nel controllo della pressione poteva essere aggiunto un
altro placebo al gruppo placebo o il diuretico indapamide (2,5 mg) al gruppo perindopril. Dopo 4 anni, il
perindopril non è risultato superiore al placebo nel prevenire i casi di ictus, mentre l’aggiunta di indapamide al
perindopril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa degli eventi. Questi risultati dicono che
l’indapamide è responsabile della diminuzione del rischio di ictus; sfortunatamente lo studio non prevedeva un
confronto tra l’indapamide da sola e il perindopril da solo o il perindopril più l’indapamide. Esiste, però, uno
studio precedente (PATS), del 1995, condotto su 5.665 pazienti con una storia di ictus o TIA, che ha evidenziato
come un trattamento antipertensivio a base di indapamide 2,5 mg sia in grado di ridurre l’incidenza di ictus del
29%. Le numerose inserzioni pubblicitarie dell’ACE-inibitore citano lo studio PROGRESS dichiarando che il
perindopril ha diminuito in modo altamente significativo i nuovi casi di ictus. Non informano che questo è stato
ottenuto solo dalla terapia di combinazione con l’indapamide che viene, anzi, completamente ignorata.
All’inizio del 2003, è stata approvata l’estensione delle indicazioni del Coversyl a “prevenzione delle ricorrenze
di eventi cerebrovascolari”, in netto contrasto con le conclusioni dello studio. Non risulta che l’indapamide (es.
Natrilix) sia indicata nella prevenzione dell’ictus.
Il beclometasone sotto forma di sospensione da nebulizzare (Clenil), oltre che per il controllo dell’evoluzione
dell’asma, è registrato per il trattamento delle “affezioni infiammatorie delle cavità nasali e del tratto rinofaringeo”, in assenza di evidenze di utilità clinica in questa situazione.
Tre anni fa, preceduto da un battage che lo presentava come un progresso importante nella cura della dermatite
atopica, usciva in commercio un unguento a base di tacrolimus (Protopic). Le indicazioni approvate citano
testualmente “Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave, in bambini (0,03%) e adulti (0,1%)
che non rispondono o sono intolleranti alle terapie convenzionali” (i corticosteroidi), ma nessuno studio sul
farmaco ha mai arruolato pazienti con simili caratteristiche!
Nel 2005, la disponibilità del primo antipsicotico atipico iniettabile è stata accompagnata da un’altra “svista”. Il
risperidone a rilascio prolungato (Risperdal) è indicato nel “trattamento delle psicosi schizofreniche croniche
[…] in soggetti che hanno dimostrato di tollerare le forme orali di risperidone e con accertati problemi di
compliance”, ma i due (unici) studi sul farmaco non hanno valutato questo aspetto. Nel primo (verso placebo),
in una popolazione non selezionata, più di 1 paziente su 2 ha sospeso la terapia e con un tasso di ritiri superiore
al 50% è difficile immaginare un miglioramento della compliance. Nel secondo studio, 640 pazienti stabilizzati
con risperidone orale da 2 mesi (pertanto con affidabilità accertata) sono stati randomizzati a risperidone
iniettabile (più placebo orale) o a risperidone orale (più placebo iniettabile). Dopo 4 mesi, l’adesione al
trattamento era pari all’84% con la forma orale e all’80% con la forma iniettabile.
Conclusioni
Oltre che prestare maggiore attenzione ai risultati degli studi clinici nell’approvazione delle nuove indicazioni, il
Ministero, sulla base delle evidenze disponibili, potrebbe stilare un elenco di medicinali rimborsabili in funzione
di particolari bisogni terapeutici. Questo solleverebbe i prescrittori dall’onere e dall’arbitrarietà di decidere (col
rischio di perseguibilità) se/quando erogare a carico del SSN un farmaco non registrato. In passato, con note
specifiche, la CUF ha autorizzato l’uso degli inibitori di pompa nelle gastropatie da FANS e dell’aspirina a
basso dosaggio nella prevenzione degli eventi cardio- e cerebrovascolari quando l’indicazione non era ancora
prevista dal foglietto illustrativo o l’uso dei FANS nel trattamento del dolore oncologico (l’indicazione manca
tuttora). In fondo, si tratta di far coincidere due livelli normativi, uno generale che rimane di riferimento (leggi)
e uno di secondo livello avente carattere amministrativo (note).
A cura del dott. Mauro Miselli
Bibliografia
- Rispettare le indicazioni registrate. BIF 2001; 5:134-5.
- Miselli M. Il trattamento del dolore neuropatico. IsF 2005; 29:70-4.
- Miselli M. Ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo. IsF 2006; 30:23-5.
- Clavenna A. Risperidone in età pediatrica. IsF 2005; 29:133-5.
- Bobbio M. Dall’Evidence Based Medicine all’Advertisment Based Medicine. Occhio Clinico 2005; XI: 6-9.
- Farmaci per l’emicrania. Treatment Guidelines from The Medical Letter 2005; 3:1-4.
- Miselli M. Risperidone iniettabile. IsF 2006; 30: 12-13.
- Miselli M. Tacrolimus topico. IsF 2003; 27:149-50.
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