Public Health Genomics (PHG):
l’approccio di sanità pubblica e possibili
utilizzi nell’ambito dell’assistenza primaria
L’utilizzo dei test
farmacogenetici
Dott.ssa Laura Majoli
Medico di Medicina Generale
Farmacogenetica
• E’ lo studio degli effetti delle variazioni
genetiche nella risposta individuale ai
farmaci, includendo in ciò la sicurezza,
l’efficacia e le interazioni tra farmaci
Farmacogenetica
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•
1959:
Vogel coins the term pharmacogenetics (how genetics
may influence drug response).
1962:
Kalow publishes the first monograph on pharmacogenetics.
1987:
First nomenclature of Cytochrome P450 (CYP) gene
superfamily.
1988:
Gonzalez and Meyer collaborate to clone CYP2D6 and
characterize the genetic defect of the debrisoquine/sparteine
polymorphism.
1997:
The term pharmacogenomics first appears in the
literature.
2003:
The human genome sequence was completed
Farmacogenetica e farmacogenomica
• Farmacogenomica (PGx): lo studio di varianti
del DNA e dell’RNA correlate alla risposta ai
farmaci
• Farmacogenetica (PGt): lo studio di varianti
nella sequenza del DNA correlate alla risposta
ai farmaci
Terapia
• Variabilità dell’efficacia della terapia :
– Imprevedibilità della risposta (buona, scarsa, assente).
– Un farmaco efficace in un paziente può non esserlo in altri.
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Tossicità
Effetti collaterali
Reazioni avverse
La tossicità è la quarta causa di ospedalizzazione
e la quinta causa di mortalità negli Stati Uniti.
Destino di un farmaco nell’organismo
INTERVALLO TERAPEUTICO DI UN
FARMACO
Possibili cause della variabilità degli
effetti dei farmaci
• Patogenesi e gravità della malattia
• Età, sesso, dieta, stile di vita, stato
nutrizionale, funzioni renale ed epatica,
microflora intestinale, malattie concomitanti
• Interazioni fra farmaci e con il cibo
• Aderenza al trattamento
• Differenze ereditarie
• I test di farmacogenetica predicono la
risposta individuale ai farmaci:
• Efficacia
• Rischio relativo di eventi avversi
TEST FARMACOGENETICI
Sono finalizzati a determinare un’associazione tra una
caratteristica genetica (polimorfismo) e la risposta
individuale a una determinata molecola (farmaco) in
termini di efficacia e di rischio
• GENI COINVOLTI NEL METABOLISMO DI UN FARMACO
• GENI CHE CODIFICANO PER RECETTORI DEI FARMACI
• GENI CHE CODIFICANO PER PROTEINE-BERSAGLIO DEI
FARMACI
Reazione avversa ad analoghi delle
purine
Aplasia midollare da difetto di catabolismo di immunosoppressivo
azatioprina o antitumorali tioguanina e mercaptopurina dovuto al deficit
di tiopurina S-metiltrasferasi (TPMT): effetto tossico. Omozigoti circa
1/300 in bianchi e afro-americani
I citocromi P450 (CYP)
• Sistema enzimatico epatico P450
• Nell’uomo ci sono circa 60 citocromi
appartenenti a 18 famiglie. Sono coinvolti nel
metabolismo di diverse sostanze endogene
ed esogene (xenobiotici)
• L’ossidazione è la più importante via del
metabolismo dei farmaci.
•
Database varianti: http://www.cypalleles.ki.se/
CP450 CYP2D6
• La lista dei substrati include circa il 25% dei
farmaci più comunemente usati: tutti gli
antidepressivi triciclici, parecchi antipsicotici,
alcuni inibitori del reuptake della serotonina,
beta bloccanti, antiaritmici, oppioidi, altre
sostanze come l’ecstasy, ecc.
• Circa il 6-7% della popolazione bianca e’
costituito da deboli metabolizzatori che possono
sviluppare concentrazioni plasmatiche tossiche in
seguito a una dose standard del farmaco
Diversità globale di CYP2D6
UM: metabolizzatori ultrarapidi (copie multiple del gene)
EM: metabolizzatori estesi
IM: metabolizzatori intermedi
PM: deboli metabolizzatori
Sistonen J et al 2007
Effetti tossici della terapia
• I soggetti UM convertono più rapidamente
l’antidolorifico codeina nel metabolita attivo,
la morfina: i livelli sierici di morfina sono
elevati.
• Anche con dosaggio normale possono
mostrare sintomi di iperdosaggio, come
sonnolenza estrema, confusione mentale,
respiro superficiale.
Efficacia della terapia antidepressiva
Frequenza 9x in suicidi indica che soggetti UM non hanno
avuto una risposta appropriata alla terapia antidepressiva
Un caso clinico di farmacogenetica
• Donna 42 anni, affetta da depressione, trattata con 100
mg/die nortriptilina
• Sviluppa livelli sierici tossici del farmaco con gravi reazioni
avverse: difficoltà accomodazione, ritenzione urinaria,
grave costipazione, intervallo PQ allungato e allargamento
QRS
• Farmaco sospeso
• Il Test farmacogenetico dimostra che è debole
metabolizzatrice (PM)
• Trattamento ripreso con dosaggio ridotto a 25 mg/die:
scomparsa della depressione e assenza di effetti collaterali
Polimorfismi genici che modulano
l’azione farmacologica
.
CYP2C9: warfarin, fenitoina, FANS
Polimorfismi associati a: anticoagulanti
orali.
Alcohol deidrogenasi etanolo
Polimorfismo associato con l’aumentato
consumo e con la
dipendenza dall’assunzione di alcool
COUMADIN
• Un anticoagulante orale molto usato (33 milioni
di prescrizioni negli USA nel 2011) per prevenire
ictus, trombosi ed embolia.
• Il dosaggio deve essere personalizzato: alcune
persone possono avere un eccessivo aumento del
rischio di emorragia con le dosi normali.
• E’ fra le prime 10 cause più comuni di eventi
avversi relati ai farmaci, che vanno dal
sanguinamento occulto fino alla morte.
Meccanismo d’azione del Coumadin
l Coumadin inibisce l’enzima VKORC1, limitando così l’apporto di Vitamina K, che
è un cofattore essenziale per l’attivazione di alcuni fattori della coagulazione
(II,VII,IX,X)
Scheda Tecnica Coumadin
• 12.5 Pharmacogenomics
• CYP2C9 and VKORC1 Polymorphisms
of warfarin is mainly metabolized to 7-hydroxywarfarin by
CYP2C9, a polymorphic enzyme. The variant alleles, CYP2C9*2 and
CYP2C9*3, result in decreased in vitro CYP2C9 enzymatic 7-hydroxylation
of S-warfarin. The frequencies of these alleles in Caucasians are approximately 11% and 7% for
•
The S-enantiomer
•
CYP2C9*2 and CYP2C9*3, respectively.
Other CYP2C9 alleles associated with reduced enzymatic activity occur at lower frequencies, including *5, *6, and *11 alleles
in populations of African ancestry and *5, *9, and *11 alleles in Caucasians.
•
Warfarin reduces the regeneration of vitamin K from vitamin K epoxide in the vitamin K cycle through inhibition of VKOR, a
multiprotein enzyme complex. Certain single nucleotide polymorphisms in the VKORC1 gene (e.g.,
–1639G>A) have been associated with variable warfarin dose requirements. VKORC1 and
CYP2C9 gene variants generally explain the largest proportion of known
variability in warfarin dose requirements.
•
CYP2C9 and VKORC1 genotype information, when available, can assist in selection of the initial dose of warfarin [see Dosage
and Administration (2.3)].
Farmacogenetica del Coumadin
• Polimorfismi ipofunzionali dei due geni CYP2C9, (che
catabolizza il farmaco) e VKORC1 (Vitamin K epoxide
reductase subunit 1) sono responsabili di circa il 18% e
30% rispettivamente della variabilità interindividuale del
dosaggio necessario. In soggetti sani il contributo dei due
geni alla variazione di dosaggio è maggiore (62%, KadianDodov DL et al 2013), indicando il possibile ruolo di
confondenti cliniche.
• Il test di CYP2C9 e VKORC1 migliora la determinazione del
dosaggio in pazienti che richiedono alto o basso dosaggio
• Int.Warfarin Pharmacogen.Consortium 2009
Rischio di ospedalizzazione di
pazienti in terapia con Coumadin
CLOPIDOGREL
• Il Clopidogrel (Plavix) è un antiaggregante
piastrinico
• L’effetto del trattamento non è però uniforme
in tutti i pazienti. Si stima che circa ¼ degli
individui mostrino una risposta
subterapeutica, dovuta in parte ai geni che
governano l’assorbimento ed il metabolismo
del farmaco
Scheda tecnica Clopidogrel
• Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
• Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene
somministrato al dosaggio raccomandato nei
pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la
formazione del metabolita attivo di
clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla
funzionalità piastrinica è minore.
• Sono disponibili dei test per identificare il
genotipo CYP2C19 di un paziente.
Farmacogenetica del Clopidogrel
Effetti dei polimorfismi CYP2C19
PM: poor metabolizer
EM: extensive metabolizer
UM: ultrarapid metabolizer
I test di farmacogenetica
• consentono la tempestività (precocità) di
somministrazione di un farmaco eliminando la “fase di
prova” prudenziale che oggi è necessario applicare, a tutto
vantaggio della sicurezza della cura;
• riducono il costo della terapia, evitando di somministrare
farmaci che poi si dimostrano senza effetto in quel malato;
• riconoscono ed isolano per tempo (in anticipo) i pazienti ai
quali alcune molecole non vanno somministrate, dai
pazienti nei quali si sono dimostrate utili.
I test di farmacogenetica
• orientamenti per adattare la dose del farmaco all’individuo
• tenuto conto del profilo genetico della persona si possono
utilizzare alternative terapeutiche che siano eventualmente - disponibili (soprattutto se parimenti
efficaci)
• criteri per migliorare la classificazione sia delle malattie, sia
delle classi di farmaci, in base anche ai meccanismi di
azione genetica (ad es. enzimi coinvolti, etc.)
Benefici
• Terapia personalizzata:
• non tanto di una “personalizzazione”
assoluta del farmaco, ma piuttosto di una
suddivisione di pazienti in sottogruppi a
seconda del loro profilo genetico e/o della
loro risposta omogenea al farmaco
Rischi
• la sintesi di molecole molto più mirate sui
bisogni di ogni gruppo accresce i costi della
ricerca
• possibilità di discriminazione di nuove classi
di pazienti che non rispondono ai farmaci
• Sono numerosi gli studi che dimostrano la
validità dei test
genetici.
• Nella pratica clinica non vengono
utilizzati.
• Perché?
Test farmacogenetici
• Non siamo stati formati ad utilizzarli?
• Non li riteniamo utili?
• Non sappiamo in quali pazienti sono
consigliati?
• Abbiamo paura dei costi?
• Non conosciamo quali sono i centri dove
eseguire i test, né la modalità di richiesta?
