L’oncologia medica del
terzo millennio:
nuovi farmaci, nuove
indicazioni, nuove tossicità
Melanoma e tumori
testa-collo
Riccardo Marconcini
Melanoma metastatico: nuovi farmaci
Targeted therapies:
BRAF inibitori
- Vemurafenib
- Dabrafenib
MEK inibitori
- Trametinib
Immunoterapia:
Anti CTLA4
- Ipilimumab
Anti PD1
- Pembrolizumab
- Nivolumab
Immunoterapia:
Anti CTLA4
- Ipilimumab
Anti PD1
- Pembrolizumab
- Nivolumab
Meccanismo di azione Anti-PD1 e Anti-PDL1
Activation
(cytokines, lysis, prolif., migration)
APC
T cell
B7.1
MHC-Ag
CD28
TCR Signal 1
(-)
(-)
(-)
PD-1
Inhibition
Tumor
PD-L1
(anergy, exhaustion, death)
Tumor
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
Meccanismo di azione Anti-PD1e Anti-PDL1
Activation
(cytokines, lysis, prolif., migration)
APC
T cell
B7.1
MHC-Ag
CD28
TCR Signal 1
(-)
(-)
(-)
AntiPD-1
PD-1
Inhibition
Tumor
PD-L1
(anergy, exhaustion, death)
Tumor
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
Sequenza cronologica tipica degli eventi avversi con
ipilimumab
NIVOLUMAB/PEMBROLIZUMAB
: eventi avversi tipici
Trattamento delle tossicità immunomediate
Grado lieve
Lieve ma persistente
o
Moderato
Peggioramento dei
sintomi
o
Grado severo
o
life-threatening
Trattare con sintomatici
Trattare con corticosteroidi orali
(prednisone 1mg/kg
giornalmente)
INTERROMPERE i cicli di IPILIMUMAB fino
alla risoluzione del sintomo
Trattare con corticosteroidi ev ad alte dosi
(metilprednisolone 2mg/kg
giornalmente)
e quando i sintomi regrediscono
considerare la riduzione graduale di
steroidi
Se i sintomi non regrediscono col trattamento
steroideo in 5-7 giorni, considerare
altre terapie immunosoppressive
(infliximab 5 mg/Kg ev)
INTERROMPERE IPILIMUMAB
Tossicità cutane (40%)
Entero colite immunomediata (30%)
ATTENZIONE:
L’impiego di narcotici per il trattamento del dolore addominale in caso di
sospetti diarrea/colite immuno-correlata, può mascherare i sintomi di perforazione
e peritonite;
Dal grado 2 in poi: escludere altre infezioni itestinali con l’analisi delle feci e
coprocultura
Epatotossicità immunomediata (5%)
Endocrinopatie immunomediata (8%)
Endocrinopatie:
IPOFISITE
IPOPITUARISMO
IPOTIROIDISMO
IPERTIROIDISMO
INSUFFICIENZA SURRENALICA
(rara)
segni clinici e sintomi :
cefalea , disturbi della visione, affaticamento,
debolezza, astenia, anoressia inusuale,
letargia,
febbre,
ipotensione,
ipoglicemia,
iponatriemia,
1. Controllare i valori di
funzionalità endocrina
(prima del trattamento con
steroidi)
2. Esami strumentali (RMN
cranio con studio dell’ipofisi;
eco tiroide…)
3. Consultare uno
specialista endocrinologo.
4 terapia steroidea
5. Interrompere ipilimumab
Targeted therapies:
BRAF inibitori
- Vemurafenib
- Dabrafenib
MEK inibitori
- Trametinib
The target: MAPK pathway
RTK
RAS
BRAF
Raf V600EBRAF inhibitors
ATP
MEK
ATP
ERK
Cellular
proliferation
MEK inhibitors
Tossicità cutanea Vemurafenib
SCC
Cheratoacantoma
l’escissione chirurgica è la prima
opzione
in caso di numerose lesioni:
Sorveglianza e escissione di
lesioni selezionate
riduzione di dose del farmaco
Tossicità cutanea Vemurafenib
Hand foot sindrome
Crema all’urea al 20%
2-3 applicazioni al giorno
Raccomandare protezione dal sole !!!!
Creme protettive solari.
Febbre da dabrafenib
istruire i pazienti nell’avvisare immediatamente
se la febbre sale >38 °C
assumere paracetamolo
se necessario, provvedere ad adeguata
idratazione
Se la febbre si associa a brividi severi,
disidratazione, ipotensione, alterazione della
funzione renale :
- ospedalizzazione
-iniziare terapia corticosteroidea
Tossicità non comuni
Occlusione vene della retina
con conseguente alterazione del
visus
Prolungamento del QTc
(> 500 msec)
con possibilità di torsione di punta.
Monitorare trattamento con ECG
periodico
SOSPENSIONE TRATTAMENTO
Tumori del distretto testa collo:
nuovi farmaci
Cetuximab
Onicopatia e fissurazione
Gestione tossicità cutanea da cetuximab
Rash acneiforme
Localizzazione: generalmente limitato alle aree seborroiche (volto, collo e area retroauricolare, spalle, tronco e scalpo).
Insorgenza: 1-3 sett dopo l’inizio del trattamento.
Grado 1
Papule e/o pustole che
ricoprono < del 10% della
BSA, associate o no a prurito
o dolore
Grado 2
Papule e/o pustole che
ricoprono il 10-30% della
BSA, associate o no a prurito
o
dolore;
impatto
psicosociale; limitazioni alle
ADL strumentali
Grado 3
Papule e/o pustole che
ricoprono >30% della BSA,
associate o no a prurito o
dolore; limitazioni alle ADL
per la
cura personale;
associate a sovrainfezioni
locali
che
richiedono
l’impiego di antibiotici
Consigliato
Profilassi con:
Crema vitamina K1 (Vigorskin K1)
Lavaggio con:
Crema lavante non schiumogena
(MOST Base lavante Eudermica)
Crema SolfoSalicilica (MOST crema 2 S)
Trattamento con:
Sovrainfezione batterica:
Prurito:
Minociclina 100mg + Metronidazolo 250 mg
per 40 gg
crema al mentolo/ lavaggi all’amido di riso/
antistaminici
Grado 4
estese per qualunque % della
BSA, che possono essere o
meno associate a sintomi di
prurito o dolore, limitando
l’ADL; associate ad estesa
sovrainfezione
con
l’indicazione di antibiotici ev;
conseguenze potenzialmente
letali.
Sconsigliato
Saponi, detergenti liquidi
Crema con cortisone, con
antibiotico, con retinoidi
Grazie per l’attenzione!!!
