Testosterone - Pasquale CLARIZIO

Dott. Maurizio Sudano – Endocrinologo
Servizio di Diabetologia e Malattie Metaboliche - Urbino
Di cosa parleremo?

Briciole di fisiologia degli androgeni

Gli ipogonadismi “naturali”

Ipogonadismo, inquinamento e “disruptors”

Androgeni e doping

Androgeni e malattie metaboliche
Androgeni

Definizione fisiologica:
 Sostanze chimiche capaci di sviluppare e mantenere
le caratteristiche riproduttive maschili e contribuire
allo status anabolico dei tessuti somatici (1)

Definizione biochimica
 Sostanze chimiche che si legano e attivano specifici
recettori per gli androgeni (2)
(1)
(2)
Handelsman 2010
Quigley 1998
Fisiologia degli androgeni

Androgeni NATURALI
 Testosterone (testicoli)
 Diidrotestosterone (tessuti periferici)
 DHEAS, Androstenedione (precursori del T)
Testosterone (T)
60 %
 38 %


2%
- sex hormone binding globulin
- albumin
Bioavailable
cortisol binding globulin
Testosterone
- free form
L’asse ipotalamoipofisi-gonadi
L’azione periferica del T
Metabolismo del
Testosterone
Interazione androgeno-recettore

Interazione steroiderecettore specifico per gli
androgeni

Traslocazione nel nucleo
del complesso
androgeno-recettore nel
nucleo

Modificazione
dell’espressione genica
Effetti non-genomici

Vasomotori (vasodilatazione, dimostrata a
livello coronarico)

Sono attivati in pochi minuti

Non mediati da recettori nucleari o di
superficie

Meccanismo proposto: variazione della
permeabilità di membrana
“Triplette” CAG e sensibilità del
recettore
Funzioni degli androgeni

Gli effetti del T e androgeni correlati possono essere distinti
in due grandi categorie :
 Quelli che riguardano in maniera specifica la funzione riproduttiva e le
caratteristiche sessuali secondarie (EFFETTI VIRILIZZANTI)
 Quelli che riguardano più generalmente la stimolazione della crescita e
maturazione dei tessuti (EFFETTI ANABOLIZZANTI)
Effetti anabolici

Stimolo della proliferazione cellulare.

Aumento della sintesi proteica

Aumento del rimodellamento osseo

Aumento della produzione di globuli
rossi

Aumento di volume delle fibre
muscolari (ipertrofia) con
conseguente aumento della massa
muscolare e della forza

Diminuzione della % di grasso
muscolare
Effetti androgenici (o virilizzanti)

Sviluppo e mantenimento delle caratteristiche
maschili:
 Aumento della crescita della barba, dei peli pubici, del
torace e degli arti
 Ingrandimento delle corde vocali
 Trofismo dei corpi cavernosi
 Azione facilitante sulla spermatogenesi FSH-indotta
 Soppressione della crescita delle ghiandole mammarie
Sintomi di deficienza androgenica (1)
Muscolo-scheletrici
 Diminuzione del vigore fisico
 Diminuita forza muscolare
Sessuali
 Diminuito interesse nei confronti del sesso
 Ridotte erezioni notturne
 Deficit erettile
 Minore qualità dell’orgasmo
 Riduzione di volume dell’eiaculato
Sintomi di deficienza androgenica (2)
Disturbi








del tono dell’umore e cognitivi
Irritabilità e letargia
Diminuito senso di benessere
Mancanza di motivazione
Disturbi della memoria a breve termine
Depressione
Insonnia
Ansia
Vasomotori

Vampate
Segni metabolici ed altro
??
Ipogonadismo maschile

Primario
 Origine: Testicoli
 Testosterone plasmatico↓, FSH & LH ↑

Secondario
 Origine: ipofisi o ipotalamo
 Testosterone plasmatico↓, FSH & LH, ↓
L’asse ipotalamoipofisi-gonadi
Male hypogonadism: Onset

Prepubertal onset: Eunuchoidism
 Lack of adult male hair distribution
○ Sparse axillary, pubic hair
○ Lack of temporal hair recession
 High-pitched voice
 Infantile genitalia
○ Small penis, testes and scrotum
 ↑ fat deposition in pectoral, hip, thigh and lower
abdomen
 Eunuchoidal proportion
Male hypogonadism: Onset

Postpubertal onset
 Loss of libido
 Impotence
 Infertility
Primary hypogonadism:
Cause

Prepubertal onset
 Klinefelter's syndrome
 Other chromosomal abnormalities
 Mutation in the FSH and LH receptor genes
 Cryptorchidism
 Disorders of androgen biosynthesis
 Myotonic dystrophy
 Congenital anorchia
 Varicocele
Klinefelter's syndrome

Testes
 Hyalinization & fibrosis of seminiferous
tubule
 Sertoli cell → inhibin↓ → FSH ↑

Gynecomastia
 ↑ peripheral conversion of testosterone
 ↓ clearance of estradiol
 Intraductal hyperplasia
Klinefelter's
syndrome
Primary hypogonadism:
Cause

Postpubertal onset
 Infections — Mumps orchitis
 Radiation





Drugs
Trauma
Bilateral orchiectomy
Autoimmune damage
Chronic systemic diseases
○ Cirrhosis
○ Chronic renal failure
○ HIV
Secondary hypogonadism:
Cause

Prepubertal onset
 Isolated idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism
 Kallmann's syndrome
 Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
associated with mental retardation
 Abnormal ß-subunit of LH
 Abnormal ß-subunit of FSH
 Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
associated with other hypothalamic pituitary
hormonal deficits
Molti nomi per lo stesso concetto




Environmental
estrogens
Hormone mimickers
Xenoestrogens
Anti-androgens




Phytoestrogens
Endocrinedisruptors
Endocrine
Disrupting
Chemicals (EDCs)
Interferenti endocrini
“Many compounds introduced into the
environment by human activity are
capable of disrupting the endocrine
system of animals, including fish,
wildlife, and humans. The
consequences of such disruption
can be profound. . .”
- consensus statement - Wingspread Conference
July 1991.
Cos’è un Endocrine Distruptor (ED)?
•Qualunque sostanza chimica presente nell’ambiente che può
alterare la normale funzionalità endocrina determinando effetti
deleteri su un organismo o la sua progenie
•Possono agire direttamente o indirettamente
•Gli ED ad azione diretta sono solitamente ormoni agonisti o
antagonisti che interferiscono con l’azione ormonale sulle cellule
bersaglio
•Gli ED ad azione indiretta alterano la dinamica circolatoria, il
metabolismo o la regolazione ormonale
Classi note di ED
Estrogens
DES, o,p’-DDT, DEHP, bisphenol A
Anti-estrogens
hexachloro-4-biphenylol, luteolin
Anti-androgens
p,p’-DDE, vinclozolin
Progestogens
norethindrone, norgestrel
Adrenal toxins
o,p’-DDD, glycyrrhizic acid
Thyrotoxic agents
PCBs, goitrin
Aryl hydrocarbons
[often anti-estrogens] TCDD, PAH
Pancreatic toxins
azoxyglycosides, streptozotocin
Metals
cadmium, nickel, aluminum
Retinoids
vitamin A analogs
Sono contenuti in:
Pesticidi
Sostanze plastiche
Metaboliti naturali delle piante
Detergenti
Sostanze chimica derivanti dall cottura dei
cibi
Antibiotici
Metalli
Ecc.
Effetti dei DE
Incapacità a mantenere l’omeostasi
Disturbi di crescita e dello sviluppo
Disturbi del comportamento
Sterilità
Elevata abortività
Malformazioni embrionali
Induzione di neoplasie
Un esempio: gli ftalati
usati nell’industria plastica, cosmetica, farmaceutica
ecc. per dare flessibilità ai materiali
•
•Evapora facilmente
•Ritrovato anche i prodotti caseari e carni
•Azione antiandrogena
•Dati (discussi) sull’effetto negativo dello sviluppo
sessuale del feto in senso maschile
Dov’è finita la specificità?
L’ammucchiata ormoniormono/simili e recettori
Agonisti, Antagonisti, attività mista
• Ormoni e recettori co-evolvono
• Recettori ormonali diversi possono avere affinità diverse per lo
stesso ormone.
• Un ormone può avere una qualche affinità per differenti tipi di
recettori.
• alcuni esempi:
• I Progestinici possono legarsi ai recettori dei glucocorticoidi
• Il Clomifene si lega ai recettori per gli estrogeni e mostra una attività
mista estrogenica/antiestrogenica.
• Il Ciproterone acetato è un progestinico e un anti-androgeno.
•La TCDD (diossina) è un anti-estrogeno & agonista tiroideo,
Un pò di isteria non guasta mai…




Don’t put plastics in the
microwave
Do eat organic food as
much as possible
Don’t breastfeed after 6
months
Do use Toxic Smart
cleaning practices in
your home and
workplace
..e comunque il diavolo si nasconde dove
meno te lo aspetti…….
“Given the popularity of soy-based formula,
isoflavone supplements and soy-derived
products, a better understanding of the
influence of phyto-oestrogens on male
development is needed”
Steroidi androgeno-anabolizzanti (AAS)

Derivati di sintesi del testosterone con spiccata
azione anabolizzante
..esistono gli androgeni
Non anabolizzanti?
…solo gli steroidi sono
anabolizzanti?
Steroidi anabolizzanti (AAS)

Tutti gli AAS hanno proprietà sia anaboliche che
androgenizzanti

Nessuno è totalmente selettivo
 Testosterone
○ rapporto attività anabolizzante:androgenica= 1
 Nandrolone: 10
 Stanozololo: 30

L’effetto anabolico è dose-dipendente

Ne deriva: la denominazione steroidi androgenicoanabolici è INUTILE
Storia degli AAS

1935 - Isolamento e sintesi
del testosterone

II Guerra Mondiale –
Scienziati tedeschi
sintetizzano altri steroidi
anabolizzanti e li
sperimentano nei campi di
concentramento

Voci sulla somministrazione
a soldati tedeschi allo scopo
di aumentarne l’aggressività
I derivati degli androgeni naturali

Gli androgeni sono stati
modificati molte volte nel
tentativo di massimizzare
gli effetti anabolici e ridurre
gli effetti androgenici

Alchilazione in posizione
17-alfa (preparati orali)

Esterificazione del gruppo
–OH in posizione 17 (IM)
Storia degli AAS

Anni 40’ – In URSS
vengono pianificati
programmi a base di
steroidi per i
sollevatori di pesi
olimpici

1958 – Il Dianabol
(metandrostenolone)
è approvato negli
USA dall’ FDA
Anni 80: l’esplosione
“the more that you take, the more you
will grow . . . . there is no such thing as
taking too much steroid
. . . . and the risk has been virtually
nonexistent in healthy athletes”

1972 – Uno studio non rilevò alcuna differenza
nella performance in soggetti trattati con AAS
rispetto ad altri trattati con placebo – è rimasto
indiscusso per 18 anni!

Studio di scarsa qualità, effettuato con dosi
insufficienti

2001 – Uno studio accurato mostrò un chiaro
incremento nella massa muscolare e una
diminuzione di grasso associato ad alte dosi di
AAS

Non è mai stata dimostrata una azione positiva
degli AAS nelle prestazioni di endurance
Effetti avversi CV



Aumento P.A.
Aumento del colesterolo
LDL e diminuzione del
col. HDL
Aumento del rischio di
coronaropatia,
insufficienza cardiaca
aritmie e morte
improvvisa
Effetti avversi

Calvizie prematura
(maschi e femmine)

Acne – (stimolo delle
ghiandole sebacee)

Epatocarcinoma
Effetti avversi

rotture tendinee,
probabilmente legate
all’incapacità di adattarsi
ad un muscolo che si
ipertrofizza velocemente
Effetti avversi sesso-specifici (maschio)

Ginecomastia

Conversione del
testosterone in
estrogeni da parte
dell’aromatasi
effetti avversi sesso-specifici (maschio)

Ridotta fertilità (oligospermia –
temporanea?)

Atrofia testicolare
Effetti avversi sesso-specifici - femmina

Irsutismo

Calvizie di tipo “maschile”

Abbassamento del tono di voce
(permanente)

Aumento di dimensioni del clitoride
(permanente)

Disturbi del ciclo mestruale (oligoamenorrea)

Anomalie della differenziazione sessuale
del feto se assunti in gravidanza
Eventi avversi nell’adolescente

Prematuro picco di
crescita con statura
finale più bassa della
media – saldatura
precoce delle epifisi

Pseudo-pubertà precoce
In generale…..
mortalità tra gli
utilizzatori di AAS 4-6
volte superiore ai non
utilizzatori

Effetti sul comportamento

Mood swings

Esplosioni di aggressività

Sintomi maniacali

Sindrome da sospensione
– depressione

dipendenza
AAS – schemi d’uso a scopo
dopante

“stacking” - Dosi multiple per os e i.m.

Aumento progressivo di dose “a piramide” a cicli di 4-18
sett., con uno stop tra i cicli di 4-6 settimane.

La quantità totale di androgeni eccede di gran lunga le
dosi mediche raccomandate (anche 200x !)

L’atleta quindi riduce progressivamenre la dose nei mesi
precedenti la competizione per eludere I controlli
“Minimizzazione” degli eventi
avversi (EA)
I vari “trucchi” per ridurre gli eventi avversi (tamoxifene,
incremento delle capacità aerobiche ecc.) non tengono
conto che:

Molti EA sono irreversibili (es. Disfunzione ventricolare
sx)

L’incidenza e la gravità reale di molti EA sono ancora
sottostimati per l’effetto “onda lunga”
Imprevedibilità degli effetti collaterali
effetti della terapia con T in soggetti IPOGONADICI
Il problemi dei “supplementi”
ergogeni
I supplementi contraffatti
Le etichette possono essere facilmente
contraffatte
 I prodotti contraffatti contengono di tutto,
da olii vegetali a sostanze altamente
tossiche
 Già registrati numerosi decessi per tale
causa

Clinical Journal of Sport Medicine:
October 2001 - Volume 11 - Issue 4 - pp 254-259
Analysis of Over-the-Counter Dietary Supplements
Green, Gary A. MD; Catlin, Don H. MD; Starcevic, Borislav MS
W Internet!
Il 60% dei prodotti acquistati via internet
conteneva ormoni anabolizzanti non dichiarati!
Androstenedione

Reso famoso dal giocatore
di baseball Mark McGuire
(record di home runs nel
1998)

Precursore del testosterone
(proormone)

Consigliato per aumentare I
livelli di T
Androstenedione – funziona?

Si crede che un aumento di
androstenedione determini un aumento dei
livelli di T

La maggior parte degli studi non ha rilevato
alcun aumento dei livelli di T

Significativo aumento dei livelli di estrogeni
Androstenedione – studi di performance

Nessun dato
significativo
sull’aumento di
massa magra o di
forza

Nessun dato sul
miglioramento della
performance atletica
Androstenedione – effetti collaterali
Simili ad altri AAS
 diminuzione HDL
 Aumento dei livelli di
estrogeni
(ginecomastia)

Un ormone sottovalutato...
Effetti metabolici della
carenza di testosterone

Riduzione del col. HDL e aumento del col. LDL

Ridotta tolleranza ai carboidrati

Aumento del grasso corporeo (peggioramento del
rapporto massa magra/massa grassa)

Osteopenia

Osteoporosi

Riduzione della massa eritrocitaria
??
esiste l”andropausa” ?
Cambiamenti età-correlati delle concentrazioni sieriche di testosterone
totale (T), Free (FT), e di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)
FreeT (ng/dL) x 100
1250
1000
SHBG (nmol/dL)
750
500
Ttot (ng/dL)
250
0
25 - 34
35 - 44
45 - 54
55 - 64
65 - 74
età (anni)
Comhaire FH Eur Urol 2000, 38: 655-662.
75 - 84
85 - 100
Sindrome clinica e biochimica età-correlata, caratterizzata
da sintomi tipici e un declino dei livelli di testosterone
plasmatici.
Può determinare un significativo deterioramento della
qualità di vita e peggiorare la funzione di più organi
Intern J Androl, June 2005, 28, 125-125pp
Prevalenza dell’ipogonadismo nelle varie classi di età
(Testosterone Biodisponibile e Free Androgen Index)
Prevalenza di ipogonadismo in maschi >39a.
Età
% ipogonadici
Baltimore Longitudinal
40-49
50-59
60-69
70-79
80+
2
9
34
68
91
Mayo Clinic
2
6
20
34
--
Canadian Physicians
5
30
45
70
--
Morley (2003) Clin Ger Med 2003
diagnosi di laboratorio, criteri ISSAM
(T totale)
 cut-off: <8nMol


(231 ng/dl) ipogonadismo certo
8-12nMol (231-346 ng/dl), borderline
>12nMol (346 ng/dl) normale
Nei casi “borderline” ed in presenza di sintomi, è opportuno
valutare il testosterone biodisponibile o il testosterone libero
calcolato (FTc) a partire da Testosterone totale + SHBG +
albumina
....ma anche diagnosi CLINICA!
Sintomi multisistemici
 diminuzione della libido e delle erezioni valide
 depressione, astenia, stancabilità
 deficit cognitivi e dell’orientamento spaziale (?)
 disturbi del sonno
 diminuzione della massa magra, del volume e della forza muscolari
 aumento del grasso viscerale
 diminuzione della pelosità corporea ed alterazioni della pelle
 osteopenia, osteoporosi, aumento del rischio di fratture
Zitzmann & Nieschlag, 2006
Effetti del testosterone sul tessuto adiposo
↑ lipasi ormono-sensibile
 ↓ proliferazione e differenziazione
pre-adipociti
 ↓ uptake dei trigliceridi
 ↓ lipoprotein lipasi
 ↓ tessuto adiposo viscerale

The Dark Side of Testosterone
Deficiency: Type 2 Diabetes and
Insulin Resistance
Traish AM (2009) J Androl;30:23–32
Rischio di s. metabolica in rapporto ai livelli di T in 1865
maschi non-diabetici
Laaksonen DE et al.
Diab Care 2004, 27: 1036-1041
6
tT 23.4-51.7 nmol/L
tT 17.0-23.3 nmol/L
tT 1.1-16.9 nmol/L
tT < 11 nmol/L
5
4
p<0.001*
p<0.001*
3
p=0.002*
2
1
0
Odds Ratio (95% c/i)
Model 1
adjusted for age category
Model 2
adjusted for age, smoking, alcohol,
CVD, socioeconomic status
Model 3
adjusted for age, smoking, alcohol,
CVD, socioeconomic status, and BMI
Effect of testosterone replacement compared to placebo on (A) waist circumference
and (B) waist/hip ratio
(A) Waist
circumference
(cm)
Kapoor (2006) Eur J Endocrinol
(B) Waist/hip
ratio
Livelli ridotti di testosterone sono associati ad
un aumento di morbilità CV?


PRO
 Shores MM
Arch Intern Med 2006
 Khaw K-T (EPIC-Norfolk
Prospective Population Study)
Circulation 2007
 Laughlin GA
J Clin Endocrinol Metab
2008
CONTRO
 Smith GD (Caerphilly
study)
Circulation 2005
 Araujo AB
Arch Intern Med 2007
Le relazioni tra ipogonadismo e cardiopatia ischemica
A N T Iaterogeno
A N T Iaterogeno
P R Oaterogeno
Troppo
Troppo poco
Terapia con Testosterone nello scompenso
cardiaco????
T e scompenso cardiaco: studi di intervento

Pugh PJ (2004) Heart

Jankowska EA (2006) Circulation

Malkin CJ (2006) Eur Heart J

Caminiti G (2009) J Am Coll Cardiol
Effect of Long-Acting Testosterone Treatment on Functional Exercise
Capacity, Skeletal Muscle Performance, Insulin Resistance, and Baroreflex
Sensitivity in Elderly Patients With Chronic Heart Failure: A Double-Blind,
Placebo-Controlled, Randomized Study

Pazienti stadio II-III NYHA (LVEF<40%), al top della terapia tradizionale
per IC, randomizzati a placebo o test. long-acting

test da sforzo cardiopolmonare

forza muscolare
 contrazione isometrica: 3-5 contrazioni volontarie massime
 contrazione isocinetica: test di flesso-estensione concentrico
massimale del ginocchio (5 ripetizioni)
 affaticabilità del quadricipite
 6 min. Walk-test

baroriflesso (BRS)
Caminiti et al. (2009) J Am Coll Cardiol, 54, 919
…..nei pazienti trattati con T:

VO2 picco

Migliore VE/VCO2 slope

Distanza percorsa al 6MWT

Contrazione massima isometrica

BRS
Caminiti et al. (2009) J Am Coll Cardiol, 54, 919
Punti di attacco del T nel corso di insufficienza cardiaca
Mod. da Piepoli MF (2007) J Appl Physiol 102; 494-496
Relationship Between Hormonal Dysregulation and AllCause Mortality in Older Men: Adjusted Analysis
Bioavailable testosterone <70
ng/dL
IGF-1 <63.86 ng/mL
DHEAS<50 μg/dL
Hazard Ratio (95% CI) 2.44 (1.09-5.46)
Mod. da Maggio et al. (2007) Arch Intern Med
Studi osservazionali
Relationship between low levels of anabolic hormones and 6-year
mortality in older men.
The aging in the Chianti Area Study
Maggio et al. (2007) Arch Intern Med
Gonadal status and physical performance in older men
Maggio et al. (2011) The Aging Male
T e performance nell’adulto con ipogonadismo
tardivo: studi di intervento
•Snyder (1999) JCEM
•Ly (2001) JCEM
•Page (2005) JCEM
•Basin (2005) JCEM
•Storer (2008) J Am Geriatr Soc
•Srinivas-Shankar (2010) JCEM
Studi di intervento: risultati

Aumento della massa muscolare

Migliore performance allo sforzo massimale
isometrico e/o isocinetico

Migliore stato di salute generale

Parametri di funzionalità fisica (6MWT, 400-m
walking speed, timed-up-and-go ecc.) (?)

Resistenza (?)
Cautela.....

Testosterone in Older Men with Mobility
Limitations (TOM)
 Età media pazienti 74+5 a.
 Testosterone basale 250+57 ng/dl
Studio TOM: eventi avversi CV in funzione dei livelli di testosterone totale
raggiunti
Svegliatevi pure…abbiamo finito!