lezione 24 - DesignHub

Autism Spectrum Disorders
Disturbi pervasivi dello Sviluppo
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Autismo
Sindrome di Asperger
Sindrome di Rett
Disturbo disintegrativo infantile
Autismo
Caratteristiche:
• anomalie nei rapporti sociali
• deficit e ritardi comunicativi e linguistici
• comportamenti stereotipati
• spesso deficit intellettivo (ma anche casi con QI elevato o abilità
specifiche elevate: High functioning autism)
La diagnosi viene posta verso i 2-3 anni, ma ci sono segni precoci:
• Difficoltà sociali
• Ritardi della comunicazione
• Evitamento dello sguardo
Incidenza:
0.03 - 0.06 % (3-6 casi su 10.000) molto più frequente nei maschi
Secondo il National Institute of Mental Health (USA), l’incidenza
complessiva di questo spettro di disturbi è oggi di 1 caso su 500
bambini: è un dato credibile?
Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Come riconoscere l’autismo
MOMO Soc. Cooperativa sociale
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Prevalenza (DSM IV)
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Autismo
Autismo Atipico (PDD)
Disturbo Disintegrativo
Sindrome di Rett
Sindrome di Asperger
1:1000
1.5:1000
100 casi
1:10.000
4:1.000
Prevalenza in aumento
• negli anni settanta era di 4:10.000
• Cause aumento:
1. Maggiore definizione dei criteri diagnostici, con
inclusione delle forme più lievi;
2. Diffusione di procedure diagnostiche standardizzate;
3. Maggiore sensibilizzazione degli operatori e della
popolazione generale;
4. Aumento del Servizi Sanitari preposti alla rilevazione
dei casi.
Current Opinion in Neurology 2010, 23:103–110
Figure 2 Annual incidence rates of autism based on the administrative
database of the California Department of Developmental Services,
1990–2006
Epidemiologia
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Prevalenza Maschi / Femmine = 4:1
Frequenti crisi epilettiche ( circa 30 % dei casi)
Ritardo mentale ( circa 75 % dei casi )
Significativa eterogeneità clinica
Probabile eterogeneità eziologica
CLASSIFICAZIONE CLINICA DELL’AUTISMO
• AUTISMO SINDROMICO o COMPLESSO (10% dei casi)
• AUTISMO PRIMARIO o IDIOPATICO (90% dei casi)
AUTISMO SINDROMICO O SECONDARIO
A CAUSE NOTE
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Sindrome dell’X-fragile
Sclerosi tuberosa
Neurofibromatosi
Fenilchetonuria non trattata
Sindrome di Angelman
Sindrome di Cornelia de Lange
Sindrome di Down
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Riarrangiamenti cromosomici de novo
Infezioni del SNC (rosolia, citomegalovirus)
Esposizione prenatale a talidomide o acido valproico
10% dei casi
I Congresso Nazionale SIRFA, Roma 26 Novembre, 2007
AUTISMO PRIMARIO O IDIOPATICO
90% dei casi
• Criteri DSM-IV
• Identificazione degli “autismi sindromici”
• Caratterizzazione clinica mediante ADOS, ADI-R, CARS,
VABS, scale di livello intellettivo
• Sospetto di autismo sindromico in presenza di tratti
dismorfici o sintomi neurologici, quali ipotonia o crisi
comiziali frequenti, anche in assenza di esami diagnostici
positivi
Non esiste alcun esame genetico, biochimico o radiologico che
permetta una diagnosi certa di autismo
Basi biologiche dell’autismo
Osservazione clinica
Neuroanatomia e Imaging
Genetica e
modelli animali
Biologia sistemica
e bioinformatica
LE CAUSE
DELL’AUTISMO
Per molto tempo si è ritenuto che il disturbo autistico fosse una
psicopatologia, cioè un disturbo della mente, conseguente a
problemi relazionali dei genitori nei confronti dei loro bambini
(es: madri anaffettive).
Ciò era dovuto al fatto che non esistevano prove dirette di
anomalie cerebrali, nonostante alcuni “segni” potessero già far
pensare ad una causa organica, come l’epilessia, il ritardo
mentale e la scarsa coordinazione motoria.
Tale convinzione era una conseguenza della mancanza di
strumenti che permettessero di analizzare le strutture cerebrali.
Neurobiologia: anomalie organiche
Per rilevare possibili anomalie nelle strutture cerebrali oggi si
fa ricorso prevalentemente alle tecniche di neuroimmagine:
Tomografia ad Emissione di Positroni (PET)
Tomografia Assiale Computerizzata (TAC)
Risonanza Magnetica (MRI)
Risonanza Magnetica funzionale (RMf)
Anomalie strutturali: grandezza o densità di una struttura
Anomalie funzionali: quali aree sono coinvolte in una certa funzione
Un altro strumento utile è il microscopio, utilizzato
anche in passato nelle analisi autoptiche. Esso permette
di scoprire se sono presenti anomalie nella formazione
dei neuroni e nel funzionamento delle sinapsi
Associazione positiva
DIMENSIONI DEL
CERVELLO
AUTISMO
Le persone con autismo tendono ad avere un cervello leggermente
più grande. Questa caratteristica non è evidente alla nascita ma
intorno ai 3-4 anni e tende a diminuire durante l’adolescenza.
Perché?
Insufficiente
processo
selettivo di
pruning
(eliminazione dei
collegamenti
inutili o dannosi)
Elevata presenza
di dendriti e sinapsi
Scarsa
regolazione del
normale processo
di "morte neurale"
(perdita
programmata di
neuroni).
Utilizzando le tecniche di neuroimmagine sono state
evidenziate, nelle persone autistiche, irregolarità nel volume di
molte aree cerebrali, nella densità delle cellule cerebrali e nelle
loro organizzazione.
La Corteccia cerebrale
Anomalie nei lobi frontali
Deficit cognitivi
Resistenza al cambiamento
Problemi nelle abilità sociali
LOBO FRONTALE
Difficoltà nella conversazione
Anomalie nei lobi temporali (scarso afflusso sanguigno)
Tendenza a focalizzarsi sui
particolari degli oggetti
Anomalie nel solco temporale superiore (importante per la
formazione delle rappresentazioni mentali relative alle
intenzioni e per la comprensione delle azioni)
Difficoltà sociali, cognitive e
comunicative
Scarsa attivazione del giro fusiforme, importante per
l’elaborazione dei volti e per le inferenze sugli stati mentali
Le “colonne” di cellule neurali dei lobi frontali e temporali
sono molto sottili, determinando interferenze dei segnali sui
circuiti limitrofi.
L’Amigdala
Scarsamente attivata
Difficoltà nell’attribuire stati mentali
Difficoltà nel riconoscere le emozioni
AMIGDALA
Il Cervelletto
Dimensioni leggermente superiori rispetto al resto della popolazione
ma inadeguato funzionamento
Scarso coordinamento motorio
Deambulazione goffa
Difficoltà a regolare l’attenzione
CERVELLETTO
Difficoltà a integrare informazioni
I Neurotrasmettitori
Sostanze chimiche che regolano la trasmissione
degli impulsi nervosi tra neuroni
DOPAMINA: eccessiva produzione e scarso assorbimento
Stereotipie motorie
Interessi ristretti
Attenzione per i dettagli
Fissazione su certe informazioni
Difficoltà di comprensione sociale e psicologica
SEROTONINA: presente a livelli molto alti,
ma il suo legame con i sintomi non è ancora
chiaro
Da molti studi è emerso che diversi fattori contribuiscono a
determinare l’insorgere dell’autismo (genetici, prenatali,
perinatali), ma non è ancora chiaro il loro grado di influenza
FATTORI GENETICI
Studi su fratelli gemelli.
E’ stato scoperto che alcune caratteristiche
psicologiche dei bambini autistici si
trovano anche, in forma lieve, nel
comportamento e nelle funzioni cognitive
dei
loro
padri
(propensione
al
ragionamento su problemi fisico-meccanici
piuttosto che su quelli psicologici;
elaborazione dei dettagli piuttosto che
degli aspetti globali; isolamento, rigidità,
mancanza di amicizie strette).
Coinvolgimento dei cromosomi 2, 7, 15, 16 e del cromosoma sessuale X.
FATTORI PRENATALI
Presenza di farmaci nell’ambiente
intrauterino (Talidomide negli anni ‘60)
Rosolia
Stress della madre
Alterazione nelle
quantità di dopamina in
alcune strutture del
cervello
FATTORI PERINATALI
Ordine di nascita: la percentuale di bambini autistici
è maggiore tra i primogeniti
Parto con il forcipe o complicazioni alla nascita
Altre ipotesi: encefalite dovuta ad infezioni virali (es:
citomegalovirus); deprivazione fisica e sensoriale;
vaccinazione trivalente , ma non vi sono prove dirette della
loro validità.
Componente genetica elevata
Fattori genetici: studi su gemelli
􀂴 Su 11 coppie di gemelli monozigoti con un soggetto
autistico 4 coppie erano concordanti mentre in 10 coppie di
gemelli dizigoti non vi era tale concordanza (Folstein e
Rutter, 1977).
􀂴
Altri studi che hanno utilizzato una definizione più
estesa di autismo hanno dato una concordanza fino al 90%
Il rischio in una famiglia di avere un secondo figlio
autistico è del 3-6%, quello della popolazione generale è lo
0,6%
AUTISMO
100
90
Social or cognitive
disorder
80
70
Social and cognitive
disorder
60
50
Autism
40
30
20
10
0
MZ (n=25)
DZ (n=20)
Bailey et al, 1995
•grossa
disparità fra i tassi di concordanza dei gem. MZ e DZ: importanza di
fattori genetici
•Concordanza molto bassa nei DZ: azione epistatica di più geni
•Concordanza per un più ampio spettro di disturbi socio-cognitivi
meno grave che nell’autismo: “broader phenotype”
in forma
NO
Autism Genome Project (AGP)
Autism Genetics Collaborative (AGC)
Duke (Margaret Pericak-Vance, Michael Cuccaro, John Gilbert); Mt. Sinai School of Medicine (Joseph
Buxbaum, Jeremy Silverman, Christopher Smith); Paris Autism Research International Sibpair Study
(Catalina Betancur, Thomas Bourgeron, Marion Leboyer); Stanford University (Joachim Hallmayer);
University of Iowa (Veronica Vieland, Thomas Wassink); University of North Carolina (Joseph Piven);
University of Toronto/Hospital for Sick Children - McMaster University (Steve Scherer, Peter Szatmari,
Andrew Paterson); Vanderbilt University (James Sutcliffe, Jonathan Haines)
Autism Genetics Resource Exchange (AGRE)
University of California - Los Angeles (Dan Geschwind, Stan Nelson, Rita Cantor, Maricela Alarcon, Kenneth
Lange, Sarah Spence); Emory University (David Ledbetter, Christa Lese-Martin); University of Chicago
(Conrad Gilliam)
Collaborative Programs of Excellence in Autism (CPEA)
University of Washington (Gerard Schellenberg, Geraldine Dawson, Ellen Wijsman); University of Utah
(William McMahon, Hilary Coon); University of Pittsburgh (Bernie Devlin)
International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC)
Oxford University (Anthony Monaco, Anthony Bailey, Janine Lamb); University of Bologna (Elena
Maestrini); Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg (Annemarie Poustka, Sabine Klauk); University
of Illinois – Chicago (Ed Cook); University of Michigan (Catherine Lord)
Autism Speaks, CIHR, CAN, Genome Canada, HHMI, Hospital for Sick Children
Foundation, INSERM, MRC, NICHD, NIDCD, NIMH, NINDS, NLM Family Foundation,
Swedish National Medical Council, Wellcome Trust, EU
non devo saperli bene
Le mutazioni nei ASD sono a carico di geni che codificano proteine sinaptiche
come per la schizofrenia i geni sono coinvolti nelle sinapsi
Meccanismi
• Formazione dei circuiti (dipendente
dall’attività sinaptica).
• Aumentata o ridotta connettività sinaptica
(alterata crescita dei neuroni con alterato albero
dendritico) (macrocefalia e alterazione del
pathway mTOR)
• Alterato equilibrio tra trasmissione eccitatoria
e inibitoria (10-30% hanno epilessia)
• Alterata sintesi proteica a livello della sinapsi
(pathways alterati nel FRAX, Sclerosi tuberosa
e NF1)
NO
ASD Endophenotypes
• Language Delay (Age at speech milestones) *
– Buxbaum et al. 2002 (chr 2) Alarcon et al. 2002; 2005 (Chrom 7q35, Chrom 3p)
• Social Cognition (Responsiveness; Duvall et al. 2005)
– Chrom 11p (Z = 3.4), Chrom 17q (3.1), Chrom 5p (2.8)
• Non-verbal communication (Chen et al. 2005)
– Chrom 16p (OSA-Lod 3.8), Chrom 8q (OSA-Lod 3.4)
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•
Sex (Male vs. Female)* (Stone et al. 2004; Cantor et al. 2005)
Head Circumference*
Seizures/Regression
NeuroImaging or Electrophysiology
Gene Expression?
NO
Create a Large, Open Resource
Autism Genetic
Resource Exchange
• An open resource shared
with the scientific
community
• More than 750 families.
• 10k SNP Genome Scan
and fine mapping data
• Phenotype data:
–
–
–
–
ADI-R, ADOS
basic cognitive and language
testing
physical/neuro exams
medical histories
• Karyotyping/molecular
cytogenetics
NO
Autism Genetic Database: A comprehensive database for autism
susceptibility gene-CNVs integrated with known noncoding RNAs and
fragile sites
This database currently contains the full list of autism susceptibility genes as well
as all Copy Number Variations (CNVs) found to have a relationship to autism.
Additionally, all noncoding RNA molecules (snoRNA, miRNA, and piRNA) and
chemically induced fragile sites are stored as well.
Current data-points (hg18)
Genes
226
CNVs
743
piRNAs
667774
microRNAs
939
snoRNAs
374
fragile sites
120
NO