SCHEDA DI VALUTAZIONE PER L’INSERIMENTO DI FARMACI NON PRESENTI NEL PTR
ENTACAPONE
RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR DI ENTACAPONE ATC N04BX02
®
(COMTAN )
Presentata dalla Commissione Terapeutica Provinciale - ASL di Cagliari
In data Marzo 2008
Per le seguenti motivazioni (sintesi):
L’entacapone è indicato per il trattamento dei pazienti con Morbo di Parkinson, ed esplica il suo effetto
terapeutico mediante inibizione delle COMT, determinando l’incremento della quantità di Levodopa a livello
cerebrale e mantiene costante i livelli plasmatici, evitando di conseguenza picchi di concentrazione che
causano notevoli complicazioni motorie.
INQUADRAMENTO GENERALE DELLA PATOLOGIA
La malattia di Parkinson è una malattia idiopatica cronica associata a progressiva degenerazione dei neuroni
dopaminergici della pars compacta della sostanza nera. Questa è un’area situata profondamente nell’encefalo e
fornisce l’innervazione dopaminergica ai nuclei della base e alla corteccia cerebrale. Poiché la dopamina è
strettamente coinvolta nella regolazione dell’attività dei nuclei della base, la perdita di innervazione
dopaminergica causa primariamente una alterata regolazione del controllo motorio. La degenerazione di circa il
70-80% dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera avviene prima che i sintomi diventino clinicamente
evidenti. Al momento della morte si osserva, nella maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Parkinson, una
perdita superiore al 90%. I sintomi cardine della malattia sono tremore a riposo, generalmente degli arti, rigidità
muscolare, bradicinesia e successivamente instabilità posturale. Sebbene il tremore sia spesso la principale
caratteristica che porta alla diagnosi, gli altri sintomi sono spesso più disabilitanti. La malattia può presentarsi in
una forma a maggiore espressione tremorigena, rigida o bradicinetica. Esiste una stretta relazione tra il livello di
disabilità motoria e la gravità della deplezione dopaminergica. Altri sintomi della malattia possono includere
disturbi del linguaggio, demenza, depressione, deficit cognitivo, disturbi del sonno, dolore e fenomeni sensoriali.
In aggiunta, è possibile osservare una disfunzione del sistema nervoso autonomo che può presentarsi
sottoforma di ipotensione ortostatica, disfagia, salivazione, stipsi o disturbi della minzione.
La malattia colpisce circa 6 milioni di persone nel mondo con una prevalenza che è di circa 160 casi su 100.000
abitanti e un’incidenza di 20 casi su 100.000/anno. La prevalenza e l’incidenza aumentano con l’età. Sebbene
la malattia di Parkinson possa colpire a qualsiasi età, l’età media di insorgenza è 55-60 anni e l’esordio prima dei
30 anni è raro. Tuttavia circa 1 su 20 individui con diagnosi di Malattia di Parkinson ha un’età inferiore ai 40 anni.
Assessorato alla Sanità e dell’Assistenza Sociale della Regione Autonoma Sardegna
Commissione PTR c/o Via Roma 223 09123 -CagliariTel. 070-6065336 Fax: 070-6065459
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ENTACAPONE
STANDARD TERAPEUTICO ATTUALE
Il trattamento cardine del morbo di Parkinson continua ad essere rappresentato da Levodopa che è sempre
associata ad un inibitore della dopadecarbossilasi (DDC) . carbidopa o benserazide. Dopo 5 anni di terapia oltre
il 50% dei pazienti sviluppa fluttuazioni motorie, movimenti involontari o discinesie. Queste complicazioni sono
dovute a una riduzione dell’effetto farmacologico del Levodopa, detta indebolimento di fine dose (wearing off).
Per questo sono stati sviluppati diversi trattamenti che limitano queste complicazioni e includono dopamino
agonisti diretti, inibitori delle monoamino-ossidasi (Selegelina) e inibitori delle Catecol-O-Metiltransferasi
(1)
(COMT).
Attualmente in PTR sono presenti :
Precursori della dopamina in associazione ad inibitori della dopa-decarbossilasi: N04BA
ATC
Principio attivo
Via di somministrazione
classif.
N04BA02
Levodopa + Benserazide
Os
A
N04BA02
Levodopa + Carbidopa
Os
A
Agonisti recettori della dopamina
Antagonisti recettori muscarinici
Antagonisti recettori muscarinici
(N04BC)
dell’Aetilcolina (N04AA)
dell’Aetilcolina (N04AB)
Bromocripitina
Triesifenidile
Orfenadrina
Pergolide
Biperidene
Ropirinolo
Pramipexolo
Cabergolina
Apomorfina
Lisuride
INDICAZIONI REGISTRATE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE
L’ Entacapone è indicato in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o
levodopa/carbidopa, per il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie
giornaliere di "fine dose" e che non possono essere stabilizzati con le suddette combinazioni.
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ENTACAPONE
L’ENTACAPONE è’ un’inibitore reversibile e selettivo delle COMT ad azione principalmente periferica. Il farmaco
riduce la metabolizzazione di Levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), per inibizione dell’enzima COMT. Questo
determina aumento della quantità di levodopa disponibile nell’encefalo, prolungando così la risposta clinica al
levodopa. Entacapone viene somministrato alla dose di 200mg in associazione ad ogni dose di levodopa perché
l’emivita di entacapone è simile a quella del levodopa.
(1)
Il medicinale COMTAN (entacapone) è classificato in classe A di rimborsabilità con Piano Terapeutico.
Attualmente la prima confezione è fornita gratuitamente dall’Azienda Farmaceutica produttrice su prescrizione
specialistica di Centri pubblici autorizzati. Le successive confezioni vengono dispensate su prescrizione dei
medici di medicina generale secondo il piano terapeutico dei centri pubblici autorizzati dalla Regione. Il Piano
Terapeutico deve essere rinnovato ogni sei mesi (Determinazione AIFA 9 marzo 2005).
EVIDENZE SCIENTIFICHE DISPONIBILI SULL’EFFICACIA:
L’entacapone è stato autorizzato dall’EMEA sulla base di due studi RCT
2,3
della durata di sei mesi eseguiti su
un totale di 376 pazienti ( 205 pazienti studio SEESAW E 171 NOMECOMT) affetti da Morbo di Parkinson.
Entrambi gli studi, di fase III, analizzavano gli effetti della somministrazione di Entacapone o di placebo come
terapia aggiuntiva rispetto alla preparazione di levodopa e carbidopa o di levodopa e benserazide già utilizzata
dal paziente. Il principale indicatore dell’efficacia era il tempo trascorso in stato “on” (ossia il tempo in cui la
levodopa controlla i sintomi del morbo di Parkinson) dopo la prima dose di levodopa del mattino nel primo studio
e nell’arco della giornata nel secondo studio.
In particolare:
1) Il primo è uno studio (SEESAW) di fase III, randomizzato controllato verso placebo, della durata di sei mesi. I
pazienti sono 205, tutti affetti da morbo di Parkinson avanzato con fluttuazioni di fine dose venivano
randomizzati a ricevere entacapone 200mg o placebo con ogni dose di levodopa/carbidopa. All’inizio dello studio
i pazienti arruolati presentavano una media di tempo “on” di 10 ore al giorno(60,5%). L’end-point primario era
rappresentato dall’aumento del periodo “on” registrato dai pazienti per mezzo di un diario compilato ogni 30
minuti. L’aggiunta di Entacapone ha aumentato il tempo “on” del 5%, approssimativamente di 1 ora/die e si
manteneva costante a 8, 16 e 24 settimane e ha consentito una riduzione della dose di levodopa di circa 100mg.
L’effetto risultava più marcato nei pazienti più gravi che presentavano al baseline una percentuale di tempo “on”
inferiore al 55%. In generale, l’entacapone era ben tollerato e non era associato a serie reazioni avverse.
2) Il secondo studio (NOMECOMT) è un trial randomizzato, in doppio cieco verso con placebo della durata di 6
mesi, che include 171 pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motorie del tipo wearing-off. Come nello studio
precedente, ai pazienti in trattamento con levodopa-carbidopa o benserazide veniva aggiunto 200mg di
entacapone ad ogni dose (4-10 dosi/die) o placebo per stabilire primariamente l’incremento della durata dei
periodi “on” giornalieri complessivi e dei periodi “on” dopo la prima dose del mattino. Secondariamente venivano
rilevati i decrementi di periodi “off”, la valutazione del beneficio ricevuto dal paziente e la valutazione effettuata
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ENTACAPONE
dallo sperimentatore nelle tre parti della scala UPDRS (Unified Parkins’s Disease Rating Scale) al termine dello
studio e dalla valutazione di un punteggio globale, su una scala di 9 punti effettuata dal paziente e dallo
sperimentatore. La valutazione dei risultati veniva fatta con il criterio dell’intention to treat. La rilevazione delle
variazioni avveniva per mezzo di un diario da compilarsi nei 5 giorni che precedevano ogni visita. I risultati
hanno dimostrato che nei pazienti trattati con entacapone l’incremento del periodo “on” era statisticamente
significativo (9,3 +/-2.2 vs 10,7 +/- 2.2 ore; p< 0,01) e corrispondentemente diminuiva il periodo “off” (5.3 +/- 2.2
ore vs 4.2 +/- 2.2 ore; p<0,001) e che i benefici derivanti dalla dose giornaliera di levodopa erano incrementati
(3)
(p<0,01) . La dose di levodopa era diminuita significativamente nel gruppo trattato con Entacapone con una
differenza di 102 mg rispetto al gruppo trattato con placebo (p<0,001). La proporzione giornaliera del tempo “on”
era aumentata del 10%. La proporzione del tempo “off” era diminuita del 24% nel gruppo con entacapone
(4)
mentre non era variata nel gruppo con placebo . Le reazioni avverse, di tipo dopaminergico, dovute
all’introduzione dell’entacapone nella terapia diminuivano al diminuire della dose di levodopa e l’entacapone era
ben tollerato. Nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose il rapporto
(4)
rischio/beneficio dell’entacapone è considerato favorevole .
Dai due studi emerge una differente biodisponibilità della levodopa a seconda che venga associata alla
carbidopa o a benserazide. Si è osservato che la combinazione levodopa/benserazide + entacapone, utilizzata
nella maggior parte dei pazienti dello studio NOMECOMT ha prodotto una migliore biodisponibilità della
levodopa rispetto all’associazione con carbidopa. E’ importante chiarire che questa differenza ha rilevanza
clinica in termini di efficacia e sicurezza
(4)
.
3. L’efficacia e la sicurezza dell’entacapone sono state studiate per 3 anni con lo studio in aperto NOMESAFE.
Dopo il wash-out 132 pazienti con malattia di Parkinson ed esperienza di fluttuazioni motorie sono stati trattati
con levodopa/DDC e 200mg di entacapone somministrati con ogni dose di levodopa. La durata media del
beneficio di levodopa aumentava da 2,1 a 2,8 ore (p<0,01) a 3 mesi e si confermava per tutta la durata dello
studio. Alla fine dello studio la dose necessaria di levodopa era significativamente diminuita rispetto al baseline
(5)
(da 737 a 696 mg; P< 0,05). Il 64% dei pazienti ha mantenuto il miglioramento. .
4. In uno studio(UK-Irish) randomizzato, in doppio cieco della durata di sei mesi sono stati inseriti 172 pazienti
con fluttuazioni e 128 senza fluttuazioni. E’ stata studiata l’efficacia e la sicurezza dell’entacapone in aggiunta ad
ogni dose di levodopa. E’ risultato che nei pazienti con fluttuazioni la durata del tempo “on” giornaliero
aumentava significativamente rispetto al placebo (p< 0,05). Il tempo “ON” assoluto passava da 9,5 a 10,8 ore
(p<0,05), e il tempo “OFF” è diminuiva da 7.0 a 5,9 ore (p< 0,05). Si è osservata anche una riduzione della dose
necessaria di levodopa.
Nei pazienti senza fluttuazione, il paramentro di efficacia era rappresentato dalla misura dell’attività di vita
giornaliera (parte II della UPDRS) che è risultata incrementata rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,01).
Anche la dose di levodopa è stata ridotta di 40mg (p<0,01 vs placebo). L’entacapone risultava ben tollerato in
(6)
entrambi i gruppi di pazienti.
5. L’efficacia e la sicurezza dell’entacapone nei pazienti affetti da morbo di Parkinson con fenomeni di “wearingoff” è stata valutata anche in un RCT in doppio cieco condotto in Germania e Austria (studio Celomen). Sono
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ENTACAPONE
stati arruolati 301 pazienti dei quali la maggior parte presentava fluttuazioni motorie e riceveva 200mg di
entacapone o placebo, in aggiunta ad ogni dose di levodopa, per 24 settimane di trattamento, intervallate da 2
settimane di sospensione del farmaco. E’ risultato un miglioramento delle attività quotidiane e delle funzioni
motorie nei pazienti trattati con entacapone vs placebo secondo la scala* UPDRS (p<0,05). Nei pazienti con
fluttuazioni il tempo “on” è aumentato di 1,7 ore e il tempo “off” è diminuito di 1,5 ore con entacapone rispetto a
placebo (p< 0,05). La dose di levodopa è stata ridotta di 54mg/die con entacapone ed aumentata di 27mg/die
con placebo (p< 0,05).
(7)
6. Sono stati revisonati i dati di letteratura dal 1965 a giugno 2004 inclusa una ricerca supplementare del 2005
per le ultime prove cliniche. Gli autori avevano l’obiettivo di creare evidenze su cui basare le raccomandazioni
per il trattamento medico e chirurgico dei pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con levodopa che
presentavano fenomeni di fluttuazioni di fine dose e discinesie.
Il lavoro si è concluso con la dimostrazione che molti studi non hanno la forza per dimostrare che un farmaco ha
(8)
superiorità rispetto ad un altro.
*UPDRS: Scala che consente di seguire longitudinalmente il decorso della malattia di Parkinson e che considera: comportamento, umore,
capacità di svolgere le normali attività quotidiane (parlare, vestirsi, scrivere, igiene), esame delle capacità motorie (mimica facciale, tremore a
riposo, movimenti delle mani e delle gambe).
VALUTAZIONE COMPARATIVA CON FARMACI IMPIEGATI PER LE STESSE INDICAZIONI
Le evidenze cliniche indicano che l’associazione di 200mg di entacapone ad ogni dose di levodopa/DDC nei
pazienti affetti da morbo di Parkinson in fase avanzata e con fenomeni di wearing-off incrementa lievemente la
biodisponibilità di levodopa, Aumenta il tempo “ON” e diminuisce il tempo “OFF”. Gli studi reperiti sono tutti
verso placebo e la revisione dei dati di letteratura fino al 2005 non comprende studi che abbiano la forza di
(8)
dimostrare che l’entacapone ha una superiorità rispetto agli agonisti diretti della dopamina.
Gli eventi avversi rilevati dopo trattamento con entacapone sono stati discinesia, secchezza delle fauci, diarrea,
xerostomia e decolorazione delle urine che sono tutti sintomi legati all’aumento dell’attività dopaminergica. Nella
revisione post-marketing, dopo 5 anni, l’ EMEA ha rilevato reazioni avverse quali anoressia, anemia,
complicazioni gastrointestinali, Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) dovuta per lo più ad interruzione di terapia
(4)
e lieve rabdomiolisi
che hanno portato a modifica delle avvertenze inserite in scheda tecnica.
VALORE AGGIUNTO DEL FARMACO ALL’ATTUALE STANDARD TERAPEUTICO:
L’impiego di entacapone rappresenta un’alternativa terapeutica per i pazienti affetti da morbo di Parkinson che
presentano fluttuazioni motorie di fine dose e che non possono essere stabilizzati con i farmaci attualmente
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disponibili nel PTR. L’impiego va riservato ai centri neurologici con esperienza specifica nel trattamento della
malattia e viene inserito nel PTR sulla base di un piano terapeutico specifico (All.1) che consenta una
valutazione sull’eleggibilità del paziente al trattamento.
VALUTAZIONE DEI COSTI:
Non esiste un protocollo standard predefinito, le terapie vengono scelte e adeguate individualmente al singolo
paziente in base alle necessità cliniche e all’esperienza clinica del medico curante. Per questo motivo non è
possibile fornire un dato preciso relativo al costo dell’attuale standard terapeutico.
Entacapone 100cpr 200mg prezzo al pubblico, € 116,02
Il dosaggio medio giornaliero (da scheda tecnica) va da 400 a 2000mg/die
La spesa stimata per un giorno di terapia va da 2,.2 a 11.6 €
La spesa stimata per un anno di terapia - da 847 a 4.234 €
Espressione circa l’inserimento in PTR : = proposta di inserimento accolta
Per le seguenti motivazioni:
L’impiego di entacapone rappresenta un’alternativa terapeutica per i pazienti affetti da morbo di Parkinson che
presentano fluttuazioni motorie di fine dose e che non possono essere stabilizzati con i farmaci attualmente
disponibili nel PTR. La prescrizione a carico del SSN è riservata Ai Centri pubblici autorizzati mediante
compilazione del Piano Terapeutico allegato (allegato 1).
BIBLIOGRAFIA
1 Anette Schrag-Entacapone in the treatmentof Parkinson’s disease.Lancet Neurol 2005; 4:366-70
2 Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients. Parkinson
Study Group. Ann Neurol. 1997 Nov;42(5):747-55.
3 Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations.
Nomecomt Study . Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J.- Neurology. 1998 Nov;51(5):1309-14.
4 Entacapone (ComtanÒ), European Public Assessment Report – Scientific Discussion.
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ENTACAPONE
5 Larsen JP, Worm-Petersen J, Sidén A, Gordin A, Reinikainen K, Leinonen M; NOMESAFE Study
Group.tolerability and efficacy of entacapone over 3 years in patients with Parkinson's disease.Eur J Neurol.
2003 Mar;10(2):137-46.
6 Brooks DJ, Sagar H; UK-Irish Entacapone Study Group.
Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a
randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003
Aug;74(8):1071-9.
7 Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group.
Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study).Acta
Neurol Scand. 2002 Apr;105(4):245-55.
8 Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, Ondo WG, Gronseth G, Bronte-Stewart H, Hallett M, Miyasaki J, Stevens
J, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice
Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based
review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology.
2006 Apr 11;66(7):983-95. Review.
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ALLEGATO 1
Terapeutico per la prescrizione di ENTACAPONE
(da rinnovarsi semestralmente)
Unità Operativa ________________________________________________________________________
Medico prescrittore ______________________________________ ________________Tel. ___________
Paziente (nome e cognome) __________________________________________________ Età ________
Sesso M
F
Codice Fiscale ____________________________________________________________
Indirizzo _________________________________________________________ Tel. _________________
AUSL di residenza _______________ Medico curante _________________________________________
Indicazione terapeutica: in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o
levodopa/carbidopa, è indicato per il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano
fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” e che non possono essere stabilizzati con le suddette
combinazioni.
Durata della malattia (anni) _______
Terapia attuale:
• Levodopa/beserazide: dose giornaliera come L-dopa in mg ____ n° di somministrazioni ____
• Levodopa/carbidopa: dose giornaliera come L-dopa in mg ____ n° di somministrazioni ____
• Levodopa/carbidopa RM: dose giornaliera come L-dopa in mg ____ n° di somministrazioni ____
• Pramipexolo: dose giornaliera mg ________
• Ropinirolo:
dose giornaliera mg ________
• Cabergolina: dose giornaliera mg ________
• Pergolide:
dose giornaliera mg ________
• Apomorfina Sì
No
• Amantadina Sì
No
• Anticolinergici Sì
No
• Altro ................. Sì
No
specificare __________________________
• Terapia neurochirurgica Sì
No
specificare __________________________
UPDRS parte 1 ________
UPDRS parte 2 ________
UPDRS parte 3 ________ (punteggio totale) ____________________________
Prescrizione di entacapone
Prima prescrizione
Posologia __________________________________
Esito della Terapia
Migliorato _____________
Continuazione terapia
Invariato ________________
Altro_________________
Posologia __________________________________
Data _________________
Timbro e Firma del medico
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