MUTAZIONI GENICHE «Nulla ha senso in biologia se non alla luce dell'evoluzione» T Dobzhansky DEFINIZIONE DI MUTAZIONE LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALI E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE NEL PATRIMONIO GENETICO. GENETICO. LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE DI NUCLEOTIDI ((MUTAZIONI MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI) PUNTIFORMI) OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E’ INTERESSATA LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE (SE E’ INTERES= SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI). UNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE GENERANDO CLONI DI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ DI MUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LE CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA. SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ DI MUTAZIONE GERMINALE E SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CON LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI. CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE) TRANSIZIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI SOSTITUZIONE CHE AVVENGONO PER SOSTI= TUZIONE DI UNA BASE PURINICA CON UNA PURINICA O DI UNA PIRIMIDINICA CON UNA PIRIMIDINICA: PIRIMIDINICA: AT CON TA CON GC CON CG CON GC CG AT TA MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE) TRANSVERSIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI DI SOSTITUZIONE CHE AVVENGONO PER SOSTI= TUZIONE DI UNA BASE PURINICA CON UNA PIRIMIDINA O DI UNA PIRIMIDINICA CON UNA PURINA: PURINA: AT TA GC CG CON CON CON CON TA o CG AT o GC CG o TA GC o AT TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”: I) MISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UN aa aa.. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTA: NOTA: TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRE (SE IL NUOVO aa aa.. HA CARATTERISTICHE CHIMICOCHIMICO-FISICHE SIMILI AL WILDWILD-TYPE) O DI SENSO SE IL NUOVO aa aa.. SCONVOLGE COMPLETAM. LA STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA WT MUTANTE II) NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL CAMBIAMENTO DI CODONE WT IN UN SEGANLE DI STOP (UAA; UAG O UGA) III) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE DEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI LA COMPARSA DI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO aa aa.. DEL WT MUTAZIONI PUNTIFORMI (FRAMESHIFT) SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DI UN NUCLEOTIDE! PIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI), PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DI TALE MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA, SUL FENOTIPO CELLULARE! LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE PROMOTORE PROMOTORE;; 5’ E 3’UTR O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI DI RICONOSCIMENTO DELLO SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE). POLIADENILAZIONE). NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI DI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONI RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE. NEL CASO DI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DI SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA E LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO! PROTEICO! ESEMPI DI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD) O ACCETTORI (SA) DI SPLICING CHE POSSONO DETERMINARE EXON SKIPPING O INTRON RETENTION. RETENTION. ESEMPI DI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DI SPLICING CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITA DI PORZIONI DI ESONI ALTRI TIPI DI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA TRIPLETTE ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE DALLA RIPETIZIONE DI SEQUENZE MOLTO CORTE (1(1-6 nt.) [MINISATELLITI MINISATELLITI], ], DI MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITI [MINISATELLITI]] O DI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONI [DUPLICONI]. ]. IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO (IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHE RIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO DI RIPETIZIONI PUO’ VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE) IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONE O AD UNA ESPANSIONE DI TALI TRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC. CIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA DELL’ESPRESSIONE GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTI DI TALI GENI. L’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA PER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGG! CGG! SLIPPAGE MISPAIRING CROSSING OVER INEGUALE ESISTONO STADI “INTEMEDI” DI PRE PRE-MUTAZIONE MUTAZIONE,, IN CUI IL LIVELLO DI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORA TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA. IN TAL CASO SI E’ PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’ MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA! SUCCESSIVA! SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL NUMERO DI RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ DI INSORGENZA DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONE (ANTICIPAZIONE)! )! X fragile (309550 309550)) Frequenza: 1/4000 maschi Frequenza: maschi.. Ereditarietà:: Legata al cromosoma X. Malattia causata da Ereditarietà mutazione dinamica dinamica.. Genetica:: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile Genetica responsabile.. La mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG) (CGG).. Nei soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da 6 a 55. 55. Esistono due differenti tipi di mutazione mutazione:: la premutazione (5656-200 200)) e la mutazione completa (>200 (>200)). La probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della premutazione e quindi con il passare delle generazioni (Paradosso di Sherman Sherman)). Diagnosi:: La diagnosi molecolare (Southern blot Diagnosi blot)) permette di individuare anche gli individui con la premutazione. premutazione. Malattia di Huntington (143100 143100)) Frequenza:: 5-10/100.000 nati vivi Frequenza Ereditarietà:: autosomica dominante. Malattia causata da Ereditarietà mutazione dinamica Genetica:: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto Genetica proteico sono stati identificati identificati.. Il gene definito Intersting Transcript (IT(IT-15), 15), è localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16. 16.3). La malattia è associata all’amplificazione patologica di una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell’allele mutato mutato.. Nella popolazione normale la tripletta è ripetuta 1010-30 volte volte.. Nei pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100 100.. Un numero intermedio di espansioni 3030-35 volte, è considerato una premutazione premutazione.. Diagnosi:: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di Diagnosi espansione della tripletta. tripletta. LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEE OPPURE INDOTTE DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI MUTAGENI.. MUTAGENI NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA, DNA, PER EVENTI CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE O SCORRETTA ATTIVITA’ DI PROOF READING DELLE DNA POL)! Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una popolazione di cellule o individui Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo. Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10-4 – 10-5 / gene / generazione RICORDA:: RICORDA PER LA DNA POL III PROCESSIVITA’ : 5050-100 nt./sec. in Eucarioti; Eucarioti; 500500 -1000 nt./sec. in Procarioti. TASSO DI ERRORE : < 1nt./109 nt. aggiunti MUTAZIONI SPONTANEE i) BASI TAUTOMERICHE SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONO NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMA TAUTOMERICA,, L’ERRORE E’ GARANTITO! TAUTOMERICA ESEMPIO DI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAME NON CANONICO CON LA TIMINA (T). ii) ii) PROTRUSIONE DELL’ELICA iii) iii) DEPURINAZIONE E DEAMINAZIONE DEPURINAZIONE = PERDITA SPONTANEA DI UNA PURINA (A o G) DAL NUCLEOTIDE. NELL’ELICA DI NUOVA SINTESI POTRA’ ESSERE INCORPORATO QUALUNQUE nt., MANCANDO LO STAMPO DEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE GRAVE E’ LA DEAMINAZIONE DELLA 55-Me Me-C IN T (PUNTI DEL GENOMA CON 55-Me Me-C SONO HOT SPOTS MUTAZIONALI) A) B) MUTAZIONI INDOTTE i) - MUTAGENI CHIMICI CHIMICI:: ANALOGHI DI BASE (Es.: 5 BrBr-URACILE URACILE); ); AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO); AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO) IL 5-BrBr-U E’ UN ANALOGO DI BASE DELLA TIMINA; TIMINA; DERIVA INFATTI DA QUEST’ULTIMA PER SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH3 CON IL BROMO (Br). ALLO STATO RARO SI COMPORTA COME UNA CITOSINA. CIO’ DETERMINERA’ UNA MUTAZIONE DALLA COPPIA 5-BrBr-U/A IN C/G! C/G! NOTA: NON TUTTI GLI ANALOGHI DI BASI SONO MUTAGENI. Es.: LA AZIDOTIMIDINA (AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDS. DELL’AIDS. QUESTO ANALOGO AL 3’C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N3) IN LUOGO DEL CANONICO 3’3’-OH. OH. QUANDO QUESTO ANALOGO DI BASE VIENE INCORPORATO NEL cDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE DELL’RNA DEL VIRUS IN cDNA, cDNA, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’ PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’5’-3’. SEMBRA CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CON LA POLIMERASI DELL’OSPITE! EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI: LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A; LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C! GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURA CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DI BASI PURINA/PIRIMIDINA, PURINA/PIRIMIDINA, COSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNO DI UNA MOLECOLA DI DNA, DNA, POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONE FRAMESHIFT!! FRAMESHIFT ANCHE IL BROMURO DI ETIDIO E’ UN POTENTE AGENTE MUTAGENO INTERCALANTE! MUTAZIONE FRAMESHIFT PER INSERZIONE MUTAZIONE FRAMESHIFT PER DELEZIONE MUTAZIONI INDOTTE ii) - MUTAGENI FISICI FISICI:: LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI]; - RAGGI X [RADIAZIONI IONIZANTI]. UN ESEMPIO DI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV: I DIMERI DI TIMINA. IN PRESENZA DI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA SI BLOCCA! MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DI ANDARE INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DI INIZIARE UN PROCESSO DI CARCINOGENESI), LA CAPACITA’ DI RIPARO DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’ POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA. OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DI INFLUENZARE LA DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE INTEGRANTE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA! ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA DNA:: 1) MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE); 2) MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO; FILAMENTO; 3) MECCANSIMI DI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO. FILAMENTO. MECCANISMI DIRETTI - SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT) CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA (CHE, SE METILATA, SI COMPORTA COME UN’ADENINA); -SISTEMA DELLA FOTOLIASI FOTOLIASI,, CHE NEI BATTERI ROMPE IL LEGAME TRA I DIMERI DI TIMIDINA. MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DI UN CROMOSOMA (MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM. PUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI DI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI DI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE RIMUOVONO IL nt. DANNEGGIATO SOSTITUENDOLO CON UN ALTRO COMPLEMENTARE AL NUCLEOTIDE PRESENTE NEL DNA NON DANNEGGIATO. MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI BASE MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI NUCLEOTIDI DIFETTI A CARICO DI GENI CONVOLTI NEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI nt. SONO RESPONSABILI DI DIVERSE PATOLOGIE GENETICHE COME LO Xeroderma Pigmentosum, CARATTERIZ= ZATO DA NUMEROSE LESIONI PIGMENTOSE CUTANEE E DALLA INSORGENZA DI CARCINOMI BASOCELLULARI MULTIPLI. NEI BATTERI E’ STATO RILEVATO UN MECCANISMO DI MISMATCH REPAIR, CHE CORREGGE ERRORI DI REPAIR, REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE CHE HANNO DETERMINATO LA FROMAZIONE DI NUCLEOTIDI NON CORRETTAMENTE APPAIATI. MutS RICONOSCE I nt. NON COR= RETTAMENTE APPAITI, MutL STABILIZZA IL COMPLESSO E MutH NEI PROCARIOTI RILEVA IL FILAMENTO PARENTALE (METILATO), TAGLIANDO IL FILAMENTO DI DNA NON METILATO (DI (DI NEOSINTESI). IL TRATTO DI DNA NEOSINTETIZZATO CHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATO VIENE EXCISO! MECCANISMI DI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA DI ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’ COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL. ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI MECCANISMI DI RIPARAZIONE: 1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE RICOMBINAZIONE;; 2) NON NON-HOMOLOGOUS END END-JOINING MUTAZIONI CROMOSOMICHE MUTAZIONI CROMOSOMICHE Di numero (Aneuploidie – Monosomie – Trisomie Trisomie)) Di struttura (Delezioni Delezioni,, inserzioni, traslocazioni traslocazioni,, inversioni) Aberrazioni di Struttura POICHè UNA VARIAZIONE DI STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL MICROSCOPIO: PERTANTO QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 x 106 COPPIE DI BASI Duplicazioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA SPECIE 9p+) Delezioni GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO ALLE DUPLICAZIONI. POSSONO ESSERE TERMINALI OD INTERSTIZIALI. Retinoblastoma Delezione 13q14 Sindrome di Cri Cri-dudu-chat Delezioni del braccio corto del cromosoma 5 (in particolare nei punti 5p15.3 e 5p15.2) Delezione Sindrome Fenotipo Cri du chat Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale Tumore di Wilms - Tumore renale a livello embrionale 13q14 Retinoblastoma Tumore dell’occhio. Pazienti con mutazioni di questa regione (in particolare delezione del gene RB1 (o pRb) sono soggetti a sviluppare tumori anche in altri distretti (v.ciclo cellulare) 15q Sindrome di PraderWilli/Angelman Astenia ed accrescimento lento nei neonati Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti 5p-15.3 5p-15.2 11q IN GENERALE NELLE REGIONI DELETE DEI CROMOSOMI OTTENUTI DA CELLULE TUMORALI , MAPPANO GENI ONCOSOPPRESSORI!! ONCOSOPPRESSORI Inversioni ALL’INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA ROTAZIONE DI 180 180° ° Effetti inversione pericentrica (durante il crossing over in pachitene pachitene)) alla gametogenesi ¼ Normali ¼ con contenuto genico normale ma portatori di Inversione ½ Non vitali poiché portatori di delezioni delezioni/Duplicazioni /Duplicazioni Traslocazioni SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà: POSSIBILITà: 1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA; 2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA; 3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA Traslocazioni Effetti durante la gametogenesi Traslocazioni:: il caso del cromosoma Philadelphia Traslocazioni Traslocazione intercromosomica reciproca tra i cromosomi 9 e 22 In seguito allo spostamento del gene abl (chr 9) in pros= simità del gene bcr (chr 22) si viene a formare una proteina TirosinTirosin -chinasi di fusione che determina la crescita incontrollata dei mieloblasti (cellule staminali dei leucociti del sangue) con conse= guente insorgenza della Leucemia Mieloide Cronica (CML). Gleevec:: un approccio terapeutico alla CML Gleevec Traslocazioni:: il linfoma di Burkitt Traslocazioni Traslocazione intercromosomica reciproca tra i cromosomi 8 e 14. 14. Il linfoma di Burkitt è un tumore di origine virale che interessa le cellule B del sistema immunitario. In particolare il protoproto-oncogene c-Myc si sposta dal chr 8 al 14, a valle del promotore delle immunoglobuline! Traslocazione non reciproca intercromosomica: Il caso della traslocazione Robertsoniana o fusione centrica Trasferimento di un’estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocentico 1/6 1/2 FALSO MONOSOMICO CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI BRACCI q DEI CHR. 14 E 21 1/6 1/6 NON COMPATIBILE CON LA VITA Aberrazioni di Numero IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA SPECIE è RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, DESIGNATO CON n, n, PRESENTE NEI GAMETI. GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA VARIAZIONE NUMERICA. Euploidia: il num. Euploidia: num. di Chr Chr.. È variato rispetto al normale per interi set cromosomici Aneuploidia: variazione del num Aneuploidia: num.. di Chr Chr.. in riferimento alla singola coppia o unità cromosomica CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA POLIPLOIDIA:: ENDOMITOSI ED ENDOREDUPLICAZIONE CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIA ANEUPLOIDIA:: DURANTE LA I° O LA II° II° DIVISIONE MEIOTICA, PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI I° NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI II° II° Aneuploidie Autosomiche Aneuploidie Sessuali NOTA:: TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NON NOTA SONO COMPATIBILI CON LA VITA! IN GENERALE QUESTI ASSETTI CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO MUTATO. TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE. Aneuploidie autosomiche Sindrome di Down CARIOTIPO DELLA SINDROME PRIMARIA:: 47, XX o XY, +21 PRIMARIA IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SECONDARIA (DOVUTA A TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) SARà 46, XX o XY, +21 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME:: SINDROME Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità della rima palpebrale, epicanto (plica (plica cutanea dell’occhio che determina la caratteristica facies orientaleggiante), sella nasale piatta, lingua larga, palato stretto, padiglioni auricolari ripiegati, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della mano peculiare, modesta difesa immunitaria, di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione dei nervi periferici con conseguenti degene= razione neuronale e ritardo mentale + o – grave! Sindrome di Edwards CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS EDWARDS:: 47, XX o XY, +18 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME:: SINDROME Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse nell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi cardiopatie ed encefalopatie. Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioni Somatiche. Sindrome di Patau CARIOTIPO DELLA SINDROME DI EDWARDS EDWARDS:: 47, XX o XY, +13 SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME:: SINDROME Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio. Prognosi infausta (3(3-4 mesi), nonostante lo sviluppo iniziale del neonato sembri “normale”. Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio-palato palato-schisi (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità. Aneuploidie sessuali SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA= TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà. INFERTILITà. QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO UN CROMOSOMA X – LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE CON LA VITA). LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A: 1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y Y;; 2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE), TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X Sindrome di Klinefelter CARIOTIPO DELLA SINDROME DI KLINEFELTER KLINEFELTER:: 47, XXY Oppure 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME:: SINDROME La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili. Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate), carenza di ormoni maschili.QI spesso ridotto. Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere L’età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita 24, XX XX!) !) Sindrome di Turner SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROME:: SINDROME Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo= Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura (in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’ di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo privo di chr chr.. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione meiotica I° o II° II°) CARIOTIPO DELLA SINDROME DI TURNER TURNER:: 45, X0 CGH ARRAY No Caption Found Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601 Copyright ©2002 The Endocrine Society
