Expressions 6, RUE A. DE TOCQUEVILLE 92183 ANTONY CEDEX
RASSEGNA DELLA STAMPA
Direttore della pubblicazzione : Stallergènes SA
Comitato direttivo : Dr Emilio Alvarez-Cuesta (Spagna), Pr Jean Bousquet (Francia),
Pr Giorgio Walter Canonica (Italia), Pr Peter S. Creticos (Stati Uniti),
Pr Hans-Jørgen Malling (Danimarca).
PA Wachholz, K Nouri-Aria, DR Wilson, S Walker, A Verhoef, SJ Till,
SR Durham.
Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1 / Th 2
cytokines ratio.
Immunology 2002; 105: 56-62.
L'immunoterapia specifica col
polline di Graminacee è efficace ed è
l'unico trattamento che dà luogo ad
un beneficio di lungo termine nella
rinite stagionale relativa. È probabile
che l'immunoterapia agisca per una
modulazione dell'equilibrio delle
citochine di tipo Th2 rispetto alle
Th1, in base ad una deviazione della
risposta immunitaria T. Il luogo privilegiato di questa reazione è probabilmente la mucosa nasale. Ma c'è
controversia a proposito di questa
modulazione a livello sierico periferico, dato che un certo numero di
lavori mostrerebbero che è possibile
evidenziare delle variazioni della
sintesi delle citochine anche a livello
dei linfociti circolanti. Per rispondere
a questo problema, gli autori hanno
studiato per mezzo di biopsie della
mucosa nasale e di prelievi per i
linfociti circolanti, dei pazienti con
rinocongiuntivite da polline trattata
con immunoterapia oppure con
placebo per la durata di due anni. I
risultati sono che nella mucosa
nasale dei pazienti sottoposti al
placebo, il numero dei linfociti T
CD3+ e delle cellule esprimenti il
mRNA dell'IL-5 era largamente
accresciuto durante la stagione
pollinica, mentre non c'erano variazioni in quanto concerneva le cellule
vettrici del mRNA dell'INFg. Ciò in
confronto con i pazienti trattati con
immunoterapia, presso i quali non vi
era cambiamento quanto a numero
dei linfociti T CD3+ e delle cellule
esprimenti il mRNA dell'IL-5, mentre
il numero di quelle con espressione
del mRNA dell'INFg, risultava
sensibilmente aumentato. Inoltre,
l'aumento del rapporto cellule INFgmRNA/cellule IL-5 mRNA+ della
mucosa nasale risultava correlato
con il miglioramento clinico dei
pazienti. Per contro, gli autori non
S
A PROPO
hanno osservato quelle variazioni
della risposta proliferativa oppure
della produzione di IL-5 o di INFg
dopo stimolazione specifica dei
linfociti periferici, che altri lavori
sostengono di aver dimostrato.
Queste discrepanze di risultati,
osservano, potrebbero essere legate
a diversità metodologiche, ma essi
ritengono piuttosto che gli effetti
dell'immunoterapia siano più marcati a livello della mucosa nasale e
che la modulazione linfocitaria
periferica altro non sia se non la
conseguenza secondaria dell'effetto
primario a livello della mucosa.
Questo lavoro porta un'evidenza in
più sul ruolo modulatore dell'immunoterapia specifica.
ITO
NOTER
D’IMMU
17
n°
gennaio 2003
SOMMARIO
Antonio M VIGNOLA
Jean BOUSQUET
L’immunoterapia agli allergeni e i
suoi effetti sull’infiammazione allergica
Jose M ZUBELDIA
L’immunoterapia genica
nelle malattie allergiche
Riad FADEL
Efficacia preventiva
dell’immunoterapia specifica
Pioneering a new era of specific treatments
Stéphanie TOUTANT
Esplorate MEDLINEplus Allergy…
Rassegna della Stampa
Allergen Vaccines Worldwide
ECIFIC
APIA SP
A
L’immunoterapia agli
allergeni e i suoi effetti
sull’infiammazione allergica
Pr Antonio M VIGNOLA
Cattedra di Malattie Respiratorie dell’Università di Palermo e Istituto di Fisiopatologia
Respiratoria Respiratoria CNR, Palermo
7083 - 12/02
7087 - 01/03
L’immunoterapia al polline di Graminacee si associa ad un aumento del rapporto delle citochine Th1 / Th2 a livello
della mucosa nasale, ma non a livello periferico.
Pr Jean BOUSQUET
Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France
L’immunoterapia specifica verso gli allergeni consiste nella somministrazione a dosi scalari crescenti di un estratto di allergene al soggetto allergico
allo scopo di migliorare la sua sintomatologia in caso di riesposizione
all’allergene specifico. L’immunoterapia agli allergeni è stata introdotta nel
1911 da Noon e Freeman (1) per trattare la “pollinosi” o rinite allergica ed è
oggi chiaramente dimostrato che l’immunoterapia con gli allergeni inalabili
è clinicamente efficace nell’asma e nella rinite allergica, stagionali o
perenni. In seguito alla pubblicazione di varie raccomandazioni (2), nel 1998
l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha emanato ulteriori direttive e
indicazioni concernenti l’immunoterapia agli allergeni inalabili; norme tutte
che sono state aggiornate nel documento ARIA (da Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma) nel 2001 (3).
I vaccini sono utilizzati in medicina
come modificatori della risposta
immuntaria, effetto che è pure
evidente nell’immunoterapia agli
allergeni. Oggi siamo in possesso di
nozioni piuttosto avanzate sui
meccanismi allergici, tra i quali
l’identificazione del ruolo essenziale
delle cellule Th1 e Th2 e la funzione
regolativa delle citochine sulle
risposte immunitarie, compresa la
soppressione o inibizione specifica
delle risposte immunitarie ai pato-
geni per induzione di uno stato di
tolleranza. Tutte queste nozioni
sono suscettibili di applicazione a
varie malattie allergiche e in genere
immunologiche. Ciò è particolarmente vero per le malattie autoimmuni come il diabete giovanile
e la sclerosi a placche. In tal modo
concetti e dati scientifici che
sostengono l’uso dell’immunoterapia
nel trattamento delle malattie
(seguito pagina 2)
Allergen Vaccines Worldwide
allergiche sono stati oggi scientificamente applicati al trattamento
di altre malattie immunologiche.
É perciò che la recente messa a
punto dell’OMS è stata intitolata
"Immunoterapia agli allergeni,
vaccini terapeutici per le malattie
allergiche", proprio per significare
che i vaccini (estratti di allergeni)
che modificano in senso inibente la
risposta immunitaria per le malattie
allergiche fanno parte di quella
vasta categoria di terapie messe a
punto per il trattamento di altre
malattie immunologiche (2).
Esistono somiglianze fra le mucose
nasale e bronchiale e la maggioranza degli asmatici soffrono
contemporaneamente di rinite (4,5).
Le disfunzioni delle vie aeree superiori e inferiori coesistono pertanto
assai spesso, come risulta dalle
ricerche epidemiologiche (6), patofisiologiche e cliniche, tutte dimostranti chiaramente un nesso fra la
rinite e l’asma. Tali dati hanno
portato ad una concezione secondo
la quale le vie aeree superiori ed
inferiori costituiscono un’unica
entità, influenzata da un processo
infiammatorio comune, probabilmente evolutivo, che potrebbe
essere sostenuto ed amplificato
da meccanismi interconnessi. Ciò
premesso, è importante considerare
asma, rinite, congiuntivite come
un’entità unica quando si prescrive
un’immunoterapia.
MECCANISMI
Complessi sono i tramiti per i
quali l’immunoterapia porta
i suoi benefici (8, 9); la sua azione
è s p e c i f i c a a l l ’ a l l e r g e n e (7)
e diversi, secondo l’allergene
(veleni o allergeni inalabili), o la via
di immunizzazione, sono i meccanismi dell’effetto.
ANTICORPI IgE E IgG
I primi studi si sono concentrati
sui livelli di immunoglobuline
delle sottoclassi IgE e IgG (10,11), ed in
particolare sulle IgG cosiddette
"bloccanti" (12). A seguito di un’immunoterapia al polline di graminacee compaiono delle modificazioni
caratteristiche delle immunoglobuline sieriche, con aumento iniziale
delle IgE al quale segue una riduzione dell’aumento stagionale delle
IgE specifiche all’allergene e, con gli
anni, una diminuzione progressiva
delle IgE specifiche. A questa evoluzione fa riscontro un aumento delle
IgG specifiche (anticorpi bloccanti),
ma nessuno di questi fenomeni
sembra presentare una correlazione
con la risposta clinica all’immunoterapia (13). È tuttavia possibile che la
capacità di legame delle immunoglobuline si venga modificando nel
corso dell’immunoterapia specifica,
ma ad oggi non abbiamo dati a
conferma di quest’ipotesi. Nel caso
dell’immunoterapia ai veleni si è
constatato, è vero, una correlazione
tra l’aumento iniziale dei tassi di
IgG specifiche ed il miglioramento
clinico(14), ma, dopo qualche anno di
trattamento, non esisteva più la
protezione offerta dalle IgG.
Dati nuovi, tuttavia, sembrano in
grado di chiarire il ruolo degli anticorpi IgG (15). Larghe dosi di allergene
somministrate nell’ambito di un’im-
Eosinofilo
munoterapia specifica inducono
specialmente delle citochine Th1
presso i linfociti T e degli anticorpi
IgG4 presso i linfociti B memoria (16).
Inoltre gli anticorpi bloccanti indotti
da una vaccinazione allergica specifica prevengono l’attivazione dei
linfociti T CD4+, inibendo la presentazione dell’allergene facilitata
dalle IgE sieriche (17), mentre i frammenti ipoallergenici dell’allergene
maggiore del polline di betulla,
Bet v 1, ottenuti per via genetica e
contenenti l’epitope riconosciuto
dai linfociti T, inducono degli anticoprpi bloccanti (18).
REATTIVITÀ DEI LINFOCITI T
Numerose ricerche sembrano mostrare che l’immunoterapia specifica
agisce modificando la risposta dei
linfociti T nel caso della riesposizione naturale all’allergene (19).
Accanto alla terapia con anticorpi
anti-IgE, l’immunoterapia specifica è
oggi il solo trattamento immunomodulante della rinite e dell’asma
allergici. Le analisi del sangue e
quelle a livello dell’organo-bersaglio hanno evidenziato una modifica dell’equilibrio dei sottogruppi
dei linfociti T, con una regressione
della risposta di quelli di tipo Th2,
producenti sostanzialmente IL-4
e IL-5, a favore di una risposta di tipo
Th1 con produzione preferenziale di
INF-γ. Indagini sulla mucosa nasale,
prima e dopo immunoterapia,
hanno evidenziato una soppressione della risposta reattiva tardiva
e l’aumento delle cellule che esprimono il mRNA dell’INF-γ e dell’IL-12.
Di conseguenza l’immunoterapia
sembra agire modificando le
risposte dei linfociti T per deviazione della risposta immunitaria,
cioè con aumento dei Th0/TH1; per
anergia dei linfociti T (diminuzione
dei Th2/Th0), o più probabilmente
per entrambe le modalità (20,21) .
Durante l’immunoterapia alcune
modificazioni compaiono precocemente (22) ed è stata stabilita, almeno
per la pollinosi da graminacee, una
correlazione fra questi effetti di
immunomodulazione e l’efficacia
clinica del procedimento (23). Durante
e dopo l’immunoterapia si assiste ad
una significativa diminuzione della
risposta proliferativa dei linfociti T
specifici nei confronti dell’allergene.
Secondo dati recenti, l’effetto si
deve alla citochina immunosoppressiva IL-10 (24). Essa provoca l’anergia
dei linfociti T per inibizione selettiva
della via di co-stimolazione CD28
e controlla la soppressione e lo
sviluppo dell’immunità specifica
all’antigene (25). Una via alternativa
potrebbe essere l’amplificazione
dei linfociti T soppressori CD8+
che potrebbero avere un effetto
controregolatore.
REATTIVITÀ DELL’ORGANOBERSAGLIO
È possibile che l’immunoterapia
specifica agisca riducendo
il reclutamento e l’attivazione delle cellule
infiammatorie o la
secrezione dei mediatori (13). È certo che essa
comporta una diminuzione del numero dei
mastociti nel tessuto nasale
nonché una riduzione del
tasso di istamina e di PGD2 nelle
secrezioni nasali indotte da provocazione specifica. Nei pazienti sensibili
al polline l’immunoterapia convenzionale ha dimostrato di inibire la
liberazione pronta dei mediatori
mastocitari (26) e il numero di eosinofili dopo provocazione specifica, sia
alla raccolta mediante lavaggio
nasale che alle biopsie effettuate
dopo la provocazione stessa (27,28).
Inoltre, gli effetti antiinfiammatori
dell’immunoterapia specifica erano
ancora osservabili, ancorché in diminuzione, a un anno di distanza dalla
sospensione dell’immunoterapia
specifica (29). La riduzione dell’ampiezza della fase tardiva della
risposta allergica è considerata
conseguenza di un’immunoterapia
specifica riuscita, con associata
riduzione delle risposte Th2 (30).
Recentemente è stata fatta un’osservazione interessante: i linfociti
Linfocito
Basofilo
Th2 dei pazienti atopici trattati con
immunoterapia vanno incontro a
rapida apoptosi dopo coltura con
allergene specifico (31), ciò che suggerisce un nuovo modo di azione
dell’immunoterapia.
Quanto alla via locale dell’immunoterapia, i suoi meccanismi non sono
sempre chiari; è probabile tuttavia
un effetto sistemico, dato che si
possono osservare delle modificazioni a livello delle immunoglobul i n e s i e r i c h e . L’ i n f l u e n z a d i
questa forma di trattamento sulla
complessa rete delle citochine
Th1/Th2 abbisogna di studi più
approfonditi (32).
PRINCIPI TERAPEUTICI E CONCLUSIONI
L’immunoterapia con gli allergeni è indicata nel paziente con presenza di anticorpi IgE specifici per allergeni clinicamente pertinenti, la cui sintomatologia allergica giustifichi il tempo ed i rischi che comporta la cura. Le contro-indicazioni alla terapia verso un allergene inalabile oppure un veleno può essere assoluta o relativa. È importante la
selezione dei pazienti e l’efficacia va sempre giudicata in rapporto al rischio di comparsa di effetti secondari. La
necessità di un’immunoterapia agli allergeni dipende dalla misura in cui la sintomatologia può essere dominata dal
trattamento medicamentoso, nonché dalla dose e dal tipo di farmaco in grado di ridurre in modo soddisfacente la
sintomatologia stessa. Essa dipende anche dalla possibilità di evitare efficacemente l’allergene.
Mastocito
2
3
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patients
treated
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immunotherapy undergo rapid apoptosis after
culture
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specific
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L’immunoterapia genica nelle
malattie allergiche
Dr Jose M ZUBELDIA
L Conejero, G Minguez, M L Baeza.
Servizio di Allergologia, Ospedale Universitario Gregorio Marañon, Madrid, Spagna
Nel corso dell’ultimo triennio, un numero sempre maggiore di pubblicazioni hanno sottolineato la
crescente importanza dell’immunoterapia specifica nelle malattie allergiche. L’insieme di tali studi
indica che l’immunoterapia è un trattamento unico, in grado di far retrocedere la malattia allergica ed
anche di guarirla. Basandosi su studi di meta-analisi che concludono per l’efficacia
dell’immunoterapia, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nonché
altri organismi scientifici, riconoscono oggi i vantaggi di questa
scelta terapeutica, benché, come per ogni altro
medicamento, esista ancora il rischio
che si determinino delle reazioni indesiderabili. Ultimamente sono state proposte varie
opzioni che mirano a migliorare l’efficacia e la tollerabilità
dell’immunoterapia specifica delle malattie allergiche. Una delle
più eleganti è certamente l’immunoterapia basata sull’impiego del
DNA, che sempre più viene affermandosi come metodo di cura di
varie malattie allergiche, al contempo efficace e a debole rischio.
Viene illustrata qui di seguito l’attualità pratica e scientifica
di questo nuovo regime terapeutico.
La scoperta delle proprietà immunologiche del DNA batterico ha suscitato uno spiccato interesse fra i
ricercatori di base, i clinici e l’industria della biotecnologia, e rappresenta oggi un campo medico in piena
espansione. Nel 1984, Tokanawa e
coll. (1), dimostravano le proprietà
immunomodulatrici del DNA purificato di Mycobacterium bovis o BCG
(bacillo Calmette-Guérin). Da allora,
sempre più spesso si è presa in considerazione la possibilità dell’impiego
terapeutico di prodotti basati sul
DNA contro le forme tumorali, le
infezioni e le malattie allergiche. È
stato scoperto che le sequenze di
DNA immunostimolanti contengono
dei nucleotidi CpG non metilati in un
esamero palindromico che segue la
formula: 5’-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3’ (Tabella I). È interessante il rilievo che i dinucleotidi
CpG si incontrano
con frequenza
inaspettata (1 su
16) in numerosi
genomi procariotici, mentre
sono assai meno
frequenti nei
genomi degli eucarioti.
Inoltre, nei dinucleotidi
CpG procariotici,
meno del 5% delle
citosine sono metilate,
mentre nei genomi degli
eucarioti dal 70 al 90% dei
dinucleotidi CpG contengono
una citosina metilata inattivante. Queste osservazioni hanno
dato lo spunto all’ipotesi secondo la
quale il sistema immunitario avrebbe
sviluppato un’attitudine a rilevare i
motivi CpG che incontra nei genomi
batterici; esso li riconosce come
5
TAVOLA I
Sequenze di DNA fortemente
immunostimolatorie
A
A
A
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A
A
T
A
T T
Compilazione delle sequenze
centrali di oligonucleotidi identificate
come immunostimolanti.
6
segnali di pericolo tali da stimolare
una risposta immunitaria innata
presso i mammiferi, quasi anticipando un’infezione microbica che
verrà.
Lo studio delle sequenze immunostimolanti (ISS) di oligonucleotidi
(ODN) fosforotioati sintetici hanno
dimostrato che le sequenze stesse
scatenano una risposta immunitaria
innata vigorosa e che si manifesta a
diversi livelli, simile a quella indotta
dal DNA batterico. Tale risposta è
caratterizzata dalla produzione di
citochine del tipo 1, quali interleuchina (IL)-12, IL-18, interferoni (α/β/γ),
IL-6 e IL-10 (2) e inoltre di cellule
dendritiche, di macrofagi e di cellule
Natural Killer (NK). Inoltre, gli ISS
favoriscono l’espressione di vari
ligandi di co-stimolazione, come B7,
CD40 e ICAM-1 alla superficie dei
linfociti B e delle cellule presentatrici
dell’allergene o APC (3). Funzionalmente, l’ISS-ODN attiva le cellule NK
e le APC così inducendo la proliferazione dei linfociti B e la produzione
di anticorpi. Il combinato insieme
di queste attività contribuisce
allo scatenamento sistemico delle
risposte Th1 e (Cytotoxic T Lymphocytes), CTL, riferito in letteratura.
È stato di recente dimostrato che
l’ISS è anche un buon adiuvante
mucoso (4). Sono state studiate pure
le vie di segnalazione legate alle
proprietà immunostimolanti dell’ISSODN ed ultimamente è stata messa
in evidenza l’attivazione delle vie
NF-kB, p38 e JNK attraverso il recettore TLR-9.
Le applicazioni potenziali della
terapia genica sono soprattutto, ma
non soltanto connesse al campo della
vaccinazione. A tutt’oggi sono state
utilizzate quattro strategie genetiche di base nella modulazione delle
malattie da ipersensibilità e ciò con
vari allergeni di rilevanza clinica.
Sono stati impiegati diversi schemi di
immunizzazione, fra i quali la vaccinazione genica, il rilascio simultaneo
proteina (allergene)/ISS, il rilascio
dell’ISS prima della somministrazione
dell’allergene ed infine il rilascio
dell’ISS-ODN coniugato all’allergene
in questione (ISS:proteina).
I principi di utilizzazione della vaccinazione genica immunostimolante
nel trattamento delle malattie allergiche è una strategia innovatrice e
promettente. Con la vaccinazione
plasmidica viene a svilupparsi una
risposta adattativa ad andamento
Th1 di lungo termine (5). Questo
profilo immunitario a tendenza Th1
inibisce e converte le risposte dei
linfociti B e T a espressione Th2 specifici per l’allergene. Di conseguenza
gli animali trattati con vaccini a base
di DNA sono protetti contro risposte
di ipersensibilità allergica per un
periodo di lunga durata. In più,
la vaccinazione allergene/ISS-ODN
si è dimostrata altamente efficace
nell’indurre un profilo immunitario
di tipo Th1 e ad invertire quello ad
andamento Th2. Si è pure ottenuta la
dimostrazione che, come conseguenza della prevenzione e dell’inversione delle sensibilità allergiche
sottostanti, questa strategia di vaccinazione genica immunostimolante
attenua la reazione di ipersensibilità
immediata anafilattica come anche
la fase tardiva della reazione allergica asmatica, nell’insieme comportando una risposta immunitaria
adattativa forte e di lunga durata (6)
(Fig. 1).
I CONIUGATI ISS/ALLERGENE IN
IMMUNOTERAPIA
Un nuovo approccio consistente
nella coniugazione di sequenze di
DNA immunostimolanti con una
proteina allergenica purificata ha
dato incoraggianti risultati nei
modelli animali di malattia allergica
Rappresentazione di base dell’attività antiallergica proposta
per le sequenze di DNA immunostimolanti
(Da ref. n. 4, modificata)
ISS
RISPOSTA NATURALE
MACROFAGI
CELLULE DENDRITICHE
LINFOCITI NK
A BREVE TERMINE
IFNs, IL-12, IL-10
IFNs, IL-12, IL-18, IL-10
IFN-γ
IMMUNOMODULAZIONE
BRANCA EFFETTRICE
EOSINOFILI
BASOFILI
MASTOCITI
LINFOCITI Th2
RISPOSTA ADATTATIVA
LINFOCITI B
LINFOCITI Th1
A LUNGO TERMINE
IFN-γ, IgG
IgE, IL-4, IL-5
RISPOSTA ALLERGICA RIDOTTA
Fig. 1
e promettenti si sono pure dimostrati
i dati di prove cliniche preliminari
nell’uomo. L’accoppiamento chimico
dell’ISS-ODN con con antigeni proteici
produce un tipo di immunogeno
originale ad uso immunoterapico che
associa l’attitudine degli antigeni
proteici a indurre titoli elevati di anticorpi con quella dei vaccini genici a
stimolare una forte risposta Th1.
Benché la miscela di antigene in coiniezione con l’ISS comporti già un
rinforzo della risposta immunitaria, è
la coniugazione ISS-antigeni proteici
a rinforzare ancor più nettamente
l’antigenicità di questi ultimi, dato
che antigene e adiuvante (ISS) sono
in questo caso affidati alla stessa
APC. Recentemente Raz e coll.
hanno dimostrato che l’iniezione
di Amb a 1, l’allergene maggiore
dell’ambrosia, chimicamente legato
all’ISS-ODN, scatena rapidamente la
secrezione, da parte delle cellule Th1,
di quantità elevate di INF-γ e di anticorpi IgG2a in quantità superiori a
quelle secrete in risposta al DNA plasmidico solo, alla proteina sola, alla
proteina in allume o alla proteina
semplicemente mescolata all’ ISSODN. Una delle principali scoperte,
inoltre, è stata che il coniugato
inibiva la produzione di IgE contro
Amb a 1 nel topo sensibilizzato per
una risposta Th2; l’iniezione ulteriore
del coniugato Amb a 1-ISS ha indotto
una risposta Th1 de novo e ha
soppresso la formazione di anticorpi
IgE dopo provocazione con Amb a 1.
Nel coniglio e nel primate cynomolgus, il coniugato Amb a 1-ISS ha
indotto un elevato titolo di anticorpi
IgG2a anti-Amb a 1, mentre Amb a 1
solo o Amb a 1 co-iniettato con ISS-
ODN non ha indotto una risposta
apprezzabile (7).
Esiste anche un altro vantaggio
potenziale del trattamento coi coniugati ISS-allergene. Di massima, sono
le reazioni indesiderabili IgE-mediate
a rappresentare il limite più importante dell’immunoterapia scalare con
gli allergeni nativi. Ora, gli studi
preliminari hanno dimostrato che i
coniugati hanno una fortemente
ridotta attitudine al legame con
le IgE nonché un’analogamente
ridotto potere istamino-liberatore
sui basofili dei pazienti allergici alle
Ambrosiacee, probabilmente a causa
di un effetto-schermo dell’ISS legato
ad Amb a 1. Ed inoltre, la loro capacità di indurre reazione cutanea
di tipo pronto è di quasi 200 volte
inferiore (8). Il coniugato Amb a 1-ISS
7
si è dimostrato meno allergenico
rispetto ad Amb a 1 in base alla valutazione della liberazione di istamina
in vitro dai basofili di pazienti allergici ad Ambrosiacee, nel cui contesto
ci vuole una concentrazione di coniugato 30 volte superiore per indurre la
liberazione della stessa quantità di
istamina rispetto ad Amb a 1 (7).
Per loro meccanismo biologico,
questi coniugati hanno attitudine a
indurre IL-10, ciò che fa del coniugato allergene-ISS un composto
utile all’immunoterapia in quanto
possiede un doppio effetto antiallergico:
1) quello di indurre una risposta Th1
anti-allergene che via via controregolerà la risposta Th2 specifica all’
allergene preesistente; ed inoltre
2) di promuovere la secrezione di
IL-10, ciò che comporta neutralizzzione della reattività delle
cellule Th2 specifiche preesistenti,
evento già notato per l’immunoterapia convenzionale.
Efficacia preventiva
dell’immunoterapia specifica
Dr Riad FADEL
Antony - FRANCE
Storia naturale dell’atopia e "carriera allergica"
L’evoluzione naturale o spontanea dell’allergia respiratoria è caratterizzata dal passaggio dalla
monosensibilizzazione allergenica alla polisensibilizzazione e dalla rinite allergica isolata verso
l’asma. Nel bambino la cosiddetta "carriera allergica" inizia di solito con una fase di sensibilizzazione
RIASSUMENDO
agli allergeni alimentari, non di rado transitoria, a cui segue l’acquisizione di una o più sensibilità agli
Gli studi segnalati dimostrano che la coniugazione chimica ISS-ODN-allergene conferisce a quest’ultimo due nuove
allergeni inalatori domestici, come acari, peli animali, scarafaggi, muffe, talvolta associate ad una
proprietà che ne fanno un eccellente candidato per l’immunoterapia nell’uomo. Anzitutto esso induce una forte risposta
co-sensibilizzazione di tipo stagionale ai pollini (1,2). Questa cronologia, del resto, non è sempre rispettata.
Th1 ed un’elevata risposta IgG2a, anche nel caso di una risposta Th2 in corso. Inoltre, la molto più debole liberazione di
La
istamina dai basofili che induce il coniugato, rispetto a quella indotta dall’allergene o dalla miscela allergene-ISS, è
di rischio per la comparsa più o meno precoce delle
testimone di un più debole rischio di reazione avversa grave all’immunoterapia. Tale combinazione di immunogenicità
manifestazioni cliniche della rinite allergica o dell’asma,
rinforzata e di allergenicità ridotta incoraggia lo sviluppo di coniugati allergene-ISS come nuovo strumento
qualche volta verificandosi la coesistenza delle due
immunoterapico. Gli studi clinici attualmente in corso con coniugati Amb a 1-ISS, brevemente AIC, ci diranno se e in che
patologie (3,4,5). Ed anche la polisensibilizzazione è fattore
misura i dati risultanti nei modelli animali siano adattabili all’uomo.
di aggravamento delle allergie respiratorie (6).
Per finire, l’ISS si è egualmente dimostrato un buon adiuvante mucoso in un modello animale di asma bronchiale.
L’immunizzazione sistemica, anche con adiuvanti, induce delle deboli risposte adattative nelle vie aeree, quando invece
l’immunizzazione per via intranasale è in grado di indurre sia delle risposte sistemiche che mucose (4). Partendo da queste
considerazioni, Horner e coll. hanno dimostrato che, indipendentemente dal reattivo utilizzato, l’immunoterapia per via
intranasale è regolarmente più efficace di quella per via intradermica nella protezione contro l’asma del topo allergico e
nella modulazione dello stato immunologico delle sue vie aeree. Quando si sono somministrati i coniugati ISS-allergene,
la via intranasale si è dimostrata significativamente più efficace contro l’asma che qualunque altro tipo di intervento
immunoterapico testato (10). Ulteriore conferma questa del fatto che la modulazione delle vie aeree potrebbe dimostrarsi
per l’immunoterapia un bersaglio terapeutico più importante rispetto all’immunità sistemica quando si abbia di mira
l’induzione di una tolleranza clinica degli allergeni respiratori.
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the treatment of asthma prone mice. Submitted,
2002.
sensibilizzazione
agli
allergeni
inalabili
costituisce
fattore
LA TERAPIA
DELLE ALLERGIE:
FARMACI E
IMMUNOTERAPIA
Di norma, l’approcio medico al caso
allergico si basa sulla
farmacoterapia. Ora, l’efficacia di questa è incontestabile, ma è bene ricordare che essa
ha essenzialmente un’utilità sintomatica. La sospensione degli steroidi
inalabili corrisponde alla pronta
recidiva delle manifestazioni (7).
Quanto alla prevenzione secondaria
dei
fenomeni
riniticoasmatici
allergici, essa non è stata oggetto
di ricerche prospettiche in numero
sufficiente (8,9) . L’immunoterapia
specifica, la cui efficacia ha ricevuto
delle conferme decisive, deve raffigurarsi, a fianco della farmacoterapia, come parte integrante
dell’armamentario terapeutico delle
malattie allergiche. Essa, infatti, si è
venuta configurando come strumento capace di influenzare in
modo significativo l’evoluzione
della malattia, e ciò grazie al suo
meccanismo di immunomodulazione sull’equilibrio delle citochine
Th2/Th1, che mette capo ad un
effetto antiinfiammatorio a livello
della mucosa respiratoria, consistente nella riduzione di attività
delle cellule pro-infiammatorie quali
mastociti, eosinofili e basofili (10).
9
PREVENZIONE DELL’IMMUNOTERAPIA SULLA POLISENSIBILIZZAZIONE:
percentuale di pazienti monosensibili che hanno sviluppato nuove sensibilizzazioni
Pazienti
trattati con
immunoterapia
Pazienti
trattati con
sola farmacoterapia
Des Roches et al (13)
54 %
(n = 22)
100 %
(n = 22)
P < 0,001
Pajno et al (14)
25 %
(n = 75)
67 %
(n = 63)
P < 0,0002
27 %
(n = 7182)
77 %
(n= 1214)
P < 0,0001
61 % *
(n = 13)
100 %
(n = 10)
P < 0.05
Autori
(referenza bibl.)
Purello-d’Ambrosio et al (15)
Eng. et al (16)
* Pazienti testati a 6 anni dalla sospensione dell’immunoterapia.
Tali concetti sono stati riconosciuti
dagli ultimi consensi internazionali,
tra i quali le pronuncie dell’OMS e il
consenso ARIA (11,12).
Sul piano metodologico l’effetto
dell’immunoterapia sulla storia
naturale delle malattie allergiche
è stato studiato mediante due
approcci: il primo consistente nel
misurare, prima e dopo immunoterapia, mediante test cutanei o
dosaggio delle IgE specifiche, la
comparsa di nuove sensibilizzazioni in pazienti inizialmente
monosensibili; il secondo, valutando
l’aggiungersi dell’ asma nei pazienti
con sola rinite, pure trattati con
immunoterapia.
IMMUNOTERAPIA E PREVENZIONE
DELLA POLISENSIBILIZZAZIONE
Il primo approccio è stato usato dal
lavoro precursore di Des Roches
e coll. (13), che ha dimostrato come su
10
22 bambini in età da 2 e 6 anni, già
monosensibili e trattati con immunoterapia iniettiva per 3 anni, un
bambino su due (50%) aveva sviluppato una o più nuove sensibilizzazioni, mentre tutti i 22 bambini del
gruppo di controllo, trattati con sola
farmacoterapia, avevano avuto la
comparsa di nuove sensibilizzazioni
ad allergeni vari: dal gatto fino alle
Graminacee. Lo studio dimostrava
per la prima volta, certo su un
campione di popolazione ridotto,
l’impatto preventivo dell’immunoterapia sulla comparsa di nuove sensibilità nel bambino allergico.
Questi dati preliminari sono stati
confermati da altri, più recenti lavori.
Pajno e coll. (13), in uno studio prospettico del 2001, hanno seguito
138 bambini asmatici, di età tra i 5 e
gli 8 anni, monosensibili agli acari
Dermatofagoidi. Un gruppo di
75 soggetti è stato trattato con
immunoterapia per 3 anni ed un
gruppo-controllo di altri 63 soggetti
ha avuto soltanto farmacoterapia.
Tutta la popolazione è stata seguita
per 6 anni, con controlli annuali
mediante test cutanei e dosaggi di
IgE sieriche nei confronti di una
batteria di allergeni: acari, parietaria,
olivo, Graminacee, artemisia, gatto,
cane, Cladosporium, Aspergillus.
I risultati sono che il 75% dei trattati
con immunoterapia non presentavano a distanza nuove sensibilizzazioni, mentre soltanto il 33% dei
pazienti del gruppo-controllo rimanevano indenni da nuove sensibilizzazioni. Lo studio, condotto in Italia,
ha dimostrato che parietaria, olivo
e Graminacee sono i pollini più
spesso responsabili di nuove sensibilizzazioni.
In simultanea col precedente, è
comparso uno studio retrospettivo di
Purello D’Ambrosio e coll. (15) su quasi
8400 pazienti, osservati fra il 1980 ed
il 1999, aventi un asma associato o
meno ad una rinite, e monosensibili
ad uno soltanto dei seguenti allergeni: acari, graminacee, parietaria,
olivo, betulacee, composite. Fra
questi pazienti, 7182 (gruppo A)
erano stati trattati con immunoterapia iniettiva associata a farmacoterapia per 4 anni, seguita da sola
farmacoterapia per altri 3 anni.
Un secondo gruppo (gruppo B) era
stato trattato con sola farmacoterapia per tutti i 7 anni. Allo scopo di
studiare l’evoluzione del quadro di
sensibilizzazioni allergiche, i pazienti
erano stati sottoposti, a 4 e a 7 anni
dalla prima diagnosi, ai test cutanei
nonché alla ricerca delle IgE specifiche per gli allergeni inalatori,
nonché del livello delle IgE totali.
È risultato che, dopo 4 anni, la
percentuale dei pazienti divenuti
polisensibili era del 23,75% nel
gruppo trattato con immunoterapia
e del 68% nel gruppo non trattato
con la stessa. Dopo 7 anni di followup, le cifre erano del 26,95 nel
gruppo A e del 76,7 nel gruppo B. E
nel gruppo A le IgE specifiche si
erano ridotte del 24%, mentre nel
gruppo B erano aumentate del
23,8%. È risultato ancora che i
pazienti asmatici avevano più polisensibilizzazioni rispetto ai rinitici.
Con i limiti dello studio retrospettivo,
questa ricerca, in linea con la precedente, dimostra che l’immunoterapia
previene il sopravvenire di nuove
sensibilizzazioni. Ma dimostra anche
l’utilità di un inizio precoce dell’immunoterapia, visto che la frequenza delle
polisensibilizzazioni risulta più alta nei
4 anni susseguenti alla prima diagnosi.
Ultimamente Eng e coll. (16) hanno
studiato la comparsa di nuove sensibilizzazioni, come risultanti dai test
cutanei, in 13 bambini rivisti 6 anni
dopo la sospensione di un’immunoterapia iniettiva al polline di
graminacee. Lo studio comportava
un gruppo di controllo di 10 pazienti
che avevano avuto soltanto un trattamento farmacologico. È emerso
che sensibilizzazione nuove si sono
verificate nel 100% dei soggetticontrollo, contro il 61% dei trattati
con immunoterapia. Gli autori hanno
dunque dimostrato che i pazienti
migliorati dall’immunoterapia conservavano il loro beneficio a distanza di
6 anni dalla sua sospensione.
Tutti questi lavori dimostrano in
modo incontrovertibile che nei soggetti monosensibili l’inizio precoce
dell’immunoterapia riduce significativamente la comparsa di nuove
sensibilizzazioni che sono fattore
aggravante della rinite e dell’asma.
IMMUNOTERAPIA COME TERAPIA
PREVENTIVA DELL’ASMA
Come si è detto sopra, un altro
approccio al problema prevenzione è
quello di accertare se l’immunoterapia è capace di prevenire lo
sviluppo dell’asma. Nel 2002, Möller
e coll. (17) hanno pubblicato un lavoro
dove si dimostra che l’immunoterapia ai pollini limita il comparire
dell’asma nel bambino con rinocongiuntivite stagionale. Lo studio
aperto, multicentrico, concerne 208
bambini (età tra i 6 e i 14 anni) con
pollinosi da graminacee e/o a betulla,
randomizzati per essere trattati o
con immunoterapia specifica o con
farmacoterapia per la durata di anni 3.
11
Il 20% dei pazienti aveva un leggero
asma stagionale, ma la maggioranza
(151 pazienti) non aveva affatto
asma. La valutazione comprendeva
sia la comparsa dell’asma sia lo
stato di iperreattività bronchiale
alla metacolina.
Fra i 79 pazienti trattati con immunoterapia, 19 avevano avuto comparsa
di asma (79/19), mentre nel gruppo di
controllo di 72 pazienti, 32 avevano
svilppato asma (72/32). La differenza
è significativa, l’odd ratio o fattore di
rischio essendo = 2,52. L’iperreattività
bronchiale alla metacolina risultava
significativamente diminuita nel
gruppo immunoterapia (p < 0,05).
L’effetto benefico dell’immunoterapia si estende dunque ai bronchi,
prevenendo il sopravvenire dell’asma
e così modificando il corso della
malattia.
I dati di questo studio confermano
ciò che Johnstone (18) aveva suggerito
trent’anni fa in uno studio aperto
sulla prevenzione della comparsa di
asma a seguito di immunoterapia
specifica.
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Da quanto sopra si è detto, emerge che oggi esiste un insieme di prove a sostegno del concetto che
l’immunoterapia è un efficace strumento di prevenzione secondaria. Ma altri studi sono auspicabili per
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confermare tale effetto preventivo anche in altre situazioni oltre a quelle descritte: per esempio quella del
bambino con rinite da acari od anche con dermatite atopica. L’immunoterapia sublinguale, efficace e meglio
accetta al bambino, potrebbe essere la via di somministrazione indicata in questi casi. In conclusione, l’effetto
dell’immunoterapia sulla polisensibilizzazione, che si aggiunge a quello preventivo sulla comparsa di asma,
fa di questa procedura l’unico intervento terapeutico capace di modificare l’evolutività della malattia allergica.
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ufficiali a proposito delle allergie del
bambino.
Indirizzo: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/allergy.html. Il sit è accessibile anche a partire dal sito PubMed (http://www.nlm.nih.gov)
13
Rassegna della Stampa N.17
M Piffery, G Baldini, G Marrazzini, M Baldini, V Ragazzo, A Pietrobelli,
AL Boner.
Benefits of immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract in asthmatic children:
a three year prospective study.
Allergy 2002; 57: 785-790.
Il beneficio clinico ottenuto con un estratto standardizzato di Dermatophagoides pteronyssinus nei bambini asmatici
in uno studio prospettico della durata di tre anni.
I rari studi controllati sull'immunoterapia nell'asma del bambino sono
concordi nel dimostrarne l'efficacia
clinica. Questo studio aperto, randomizzato, effettuato su 29 bambini
dei quali 15 trattati con immunoterapia agli acari e 14 trattati con
farmacoterapia, aveva come scopo la
valutazione dell'efficacia clinica
dell'immunoterapia iniettiva sui
parametri clinici e sull'iperreattività
bronchiale aspecifica. La durata dello
studio è stata di tre anni, ciò che
spiega l'assenza del gruppo placebo.
Il gruppo trattato con immunoterapia ricevette un estratto standardizzato di acaro D. pteronyssinus
coniugato all'alginato di sodio
(Conjuvac - DHS). All'inclusione nello
studio i due gruppi erano identici.
I risultati mostrano un miglioramento significativo dei sintomi
d'asma nel gruppo trattato con
immunoterapia, in confronto con i
bambini in cura solo medicamentosa.
Il miglioramento si traduceva in una
riduzione del numero di crisi d'asma
per anno (p < 0,01), nonché dell'uso
di broncolitici inalabili e di steroidi
orali (p < 0,01). Quanto ai parametri
di funzionalità respiratoria, malgrado
il loro miglioramento nel gruppo
trattato con immunoterapia, essi non
presentavano una differenza significativa rispetto al gruppo di controllo.
La soglia di reattività bronchiale alla
metacolina risultò aumentata di un
fattore 10 (997,7 contro 93,5) nel
gruppo trattato con immunoterapia,
mentre non si modificò nel gruppo di
controllo (388,5 contro 374,3).
Nessun bambino trattato con immunoterapia sviluppò nuove sensibilizzazioni nel triennio, contro 3 nuove
sensibilizzazioni nel gruppo di
controllo.
Effect of 2-year placebo-controlled immunotherapy on airway symptoms and medication in patients with birch
pollen allergy.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 777-83.
L'effetto di due anni di immunoterapia sui sintomi respiratori e il punteggio farmaci presso pazienti allergici al polline della
betulla in uno studio in doppio-cieco.
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polline di maggior importanza non
soltanto in Scandinavia, ma anche
nell'Europa Centrale e dell'Est. In
uno studio controllato in doppio
cieco, gli autori hanno trattato 24
pazienti adulti con immunoterapia
iniettiva e altri 25 con un placebo,
mento dei punteggi sintomi e
medicamenti di soccorso è più
importante durante il secondo che
durante il primo anno di trattamento. Le variazioni della soglia di
reattività congiuntivale all'allergene come del flusso espiratorio
massimo (PEF) non risultarono
significativamente differenti fra i
due gruppi al termine dello studio.
Questo studio in doppio-cieco
dimostra che un'immunoterapia
specifica di due anni nell'allergia al
polline di betulla è efficace e ben
tollerata.
S Rak, C Heinrich, L Jacobsen, A Scheynius, P Venge.
A double-blind, comparative study of the effects of short preseason specific immunotherapy and topical steroids in patients
with allergic rhinoconjunctivitis and asthma.
J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 921-8.
Questo studio conferma l'efficacia
dell'immunoterapia specifica agli
acari ed evidenzia l'interesse di
questo trattamento specie quando è
avviato in fase precoce, permettendo
così di evitare l'aggravamento
dell'asma e la sua evoluzione verso la
cronicità.
MB Arvidsson, O Löwhagen, S Rak.
Mentre numerosi sono gli studi
controllati sull'immunoterapia specifica al polline di Graminacee ed altre
erbacee, vi è una paradossale scarsità di pubblicazioni sull'immunoterapia all'allergia al polline di
betulla, malgrado che si tratti del
sintomi durante le due stagioni
polliniche (punteggio sintomi:
1,3 e 2,6) in confronto a quelli del
gruppo
placebo
(punteggio
sintomi: 2,1 e 4,3), (p < 0,005).
Il gruppo placebo ha usato significativamente più farmaci del gruppo
immunoterapia durante le due
stagioni polliniche (p = 0,04). I risultati dimostrano che il migliora-
per la durata di 2 anni. Il trattamento immunoterapico è stato
attuato con un estratto standardizzato di polline di betulla adsorbito
su idrossido di alluminio. I pazienti
trattati con immunoterapia hanno
avuto significativamente meno
Si tratta di uno studio in doppio-cieco che confronta gli effetti di un'immunoterapia specifica prestagionale con quelli dei
corticosteroidi locali in pazienti portatori di una rinocongiuntivite allergica e di un asma.
Rari nel complesso, in letteratura, gli
studi che confrontano l'immunoterapia agli allergeni con la farmacoterapia. Benché realizzata quasi 10
anni fa, l'indagine che presentiamo
qui è interessante in quanto cerca di
valutare l'efficacia comparata dei
corticosteroidi (CS) per via nasale
contro quella dell'immunoterapia al
polline di betulla su pazienti con
rinocongiuntivite stagionale pollinica con o senza asma. Quarantun
pazienti, 21 dei quali con rinocongiuntivite e 20 con rinocongiuntivite
e asma, sono stati randomizzati in
due gruppi, il primo per ricevere l'immunoterapia con un estratto di
polline di betulla e l'altro un placebo,
per la durata di 3 mesi. Circa due
settimane prima dell'inizio della
stagione pollinica, il gruppo immunoterapia ricevette un placebo di
corticosteroide nasale, mentre il
gruppo placebo fu dotato di budesonide nasale (200 µg al giorno). La
corticoterapia fu proseguita durante
le 6 settimane della stagione pollinica della betulla. A tutti i pazienti
erano stati misurati, prima della
stagione ed al picco di essa, l'iperreattività specifica alla metacolina
(BHR), i livelli ECP, gli eosinofili
periferici oltre che l'attività chemiotattica sierica sugli eosinofili.
Gli autori fanno notare che la pollinazione fu particolarmente elevata
quell'anno, il che comportò intensa
sintomatologia rinitica presso tutti i
pazienti, ancorché significativamente meno forte nei pazienti trattati con CS durante le due ultime
settimane della stagione pollinica (p
< 0,05). Il consumo dei farmaci
(antiH1, salbutamolo) non fu significativamente differente fra il
gruppo immunoterapia e quello CS.
L'iperreattività bronchiale risultò
significativamente aumentata nel
gruppo trattato con CS (p < 0,0001),
mentre il gruppo trattato con immunoterapia non ebbe aumento del
parametro BHR. L'eosinofilia periferica, l'ECP e l'attività chemiotattica
sugli eosinofili risultarono in
aumento sui pazienti trattati con CS,
mentre nel gruppo immunoterapia
l'attività eosinofilica risultò stabile.
Lo studio dimostra che la corticoterapia nasale risulta più efficace sui
sintomi di rinite, mentre l'immunoterapia previene l'aumento stagionale
dell'iperreattività bronchiale e riduce
l'attività infiammatoria a base eosinofilica nei pazienti asmatici. Questa
dissociazione di effetti suggerisce
l'esistenza di meccanismi differenti
fra l'iperreattività bronchiale indotta
dall'esposizione naturale al polline e
l'iperreattività bronchiale preesistente nell'asma.
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