Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Artrite idiopatica giovanile: aspetti immunologici e genetici
Juvenile idiopathic arthritis: immunological and genetic factors
Valeria Ferraù, Vanessa Raffa, Donatella Comito, Antonella Talenti, Paolo Rossi, Annalisa Famiani, Vincenzo Salpietro, Raffaella Mallamace, Sara Manti,
Silvana Briuglia, Caterina Cuppari, Romina Gallizzi, Carmelo Salpietro
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is one of the most common chronic
diseases in infancy, of unknown etiology, probably due to a combination of
genetic and environmental factors.
Actual classification is based exclusively on clinical criteria. Linkage analysis
allowed to identify several candidate genes involved in disease pathogenesis.
Further studies, like sequencing, are needed to confirm the role of these genes
in inducing susceptibility to JIA. This will be the next target for researchers.
Riassunto
L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è una delle più comuni malattie croniche
dell’infanzia, ad eziologia sconosciuta, probabilmente influenzata da fattori
ambientali e da fattori genetici predisponenti. L’attuale classificazione si basa
esclusivamente su criteri clinici.
Studi di linkage hanno permesso di identificare diversi “geni candidati”
coinvolti nella patogenesi di questa malattia ciascuno dei quali fornisce un
modesto contributo. Ulteriori studi come il sequenziamento, sono necessari
per confermare il ruolo di questi geni che contribuiscono a conferire la
suscettibilità all’insorgenza dell’AIG, questo sarà l’obiettivo futuro dei
ricercatori.
Introduzione
L’artrite idiopatica giovanile, la più comune artropatia dell’infanzia, è una malattia ad
eziologia multifattoriale ed a patogenesi autoimmunitaria. L’insorgenza è da attribuire
ad un’interazione tra fattori genetici ed ambientali scatenanti, probabilmente di
natura infettiva. Sebbene infatti l’eziologia sia sconosciuta, dai dati emersi da diversi
studi si ipotizza vi possa essere una eccessiva risposta immune messa in opera da
numerosi tipi cellulari, in seguito all’esposizione a determinati virus. La risposta
immunitaria anomala determina nel tessuto bersaglio una risposta infiammatoria
cronica responsabile del danno. L’AIG è una diagnosi di esclusione che si applica a
tutte le artriti che durano per più di 6 settimane, sono di causa sconosciuta e
insorgono prima dei 16 anni. Specifici sottotipi HLA sono stati identificati come fattori
di rischio che possono conferire vari gradi di suscettibilità o viceversa di protezione,
in funzione dell’età del bambino. Possibili fattori scatenanti per l’AIG includono alcuni
virus (Parvovirus B19, Rubeovirus, EBV, etc.); l’ipereattività dell’ospite verso specifici
antigeni self; la reattività innescata da cellule T verso “heat shock proteins” di batteri
e di micobatteri. Benchè difficile da determinare con precisione, l’incidenza dell’ AIG
và da 16 a 150 per 100.000 bambini, è quindi piuttosto variabile.
Differenti gruppi razziali ed etnici sembrano avere frequenza diversa nella
distribuzione dei vari sottotipi di AIG. Studi circa l’espressione del T-cell receptor
confermano il coinvolgimento di cellule T specifiche per antigeni sconosciuti presenti
a livello della sinovia articolare. Il reclutamento di queste cellule T è reso possibile
dalla presenza di particolari aplotipi HLA, risultati più frequenti nei bambini affetti.
L’HLA- DR4 (in particolare l’ allele DRB*0401) è associato con l’artrite poliarticolare;
l’AIG pauciarticolare sembra essere associata con alleli HLA nei loci DR8 (in
particolare DRB1*0801) e DR5 (in particolare DRB1*1104). L’attivazione delle cellule
T comporta una seria di eventi che conducono ad un danno tissutale a livello delle
articolazioni e di altri tessuti colpiti, attraverso l’attivazione delle cellule B, il consumo
di fattori del complemento e, in particolare, il rilascio di Interleuchina 6 (IL-6),
Interleuchina 1 (IL-1), Tumor necrosis factor α (TNF-α) ed altre citochine
proinfiammatorie che giocano un ruolo determinante nell’automantenimento
dell’infiammazione; tutti questi eventi probabilmente in funzione di una specifica
suscettibilità genetica.
Classificazione
La classificazione attuale delle artriti mantiene i limiti di tutte le classificazioni che si
basano esclusivamente su criteri clinici e che sono prive di supporti eziopatogenetici.
Tuttavia è assai completa e comprende: una forma sistemica definita dalla presenza,
accanto all’artrite (in genere poliarticolare), di febbre, spesso associata ad altri
sintomi sistemici quali rash eritematoso, epatosplenomegalia, linfoadenomegalia e
sierosite. Rappresenta circa il 10-15% delle forme di AIG. Si osserva a tutte le età,
con una maggiore incidenza nei primi sei anni di vita. Le forme ad esordio più
precoce sono anche quelle che, in genere, hanno un’evoluzione più grave.
Due forme poliarticolari: sieropositiva e sieronegativa. L’AIG poliarticolare
sieropositiva è caratterizzata dall’ interessamento di cinque o più articolazioni e dalla
presenza di titoli elevati e costanti di FR. Può coinvolgere sia le piccole che le grandi
articolazioni. Rappresenta circa il 2-5% delle forme di AIG. Non è altro che
l’equivalente in età pediatrica dell’ artrite reumatoide FR positiva dell’adulto, a cui è
sovrapponibile sotto il profilo sia clinico che laboratoristico. L’antigene di
istocompatibilità HLA-DR4 è, in questi pazienti, significativamente più frequente
rispetto alla popolazione generale. L’AIG poliarticolare sieronegativa comprende
invece quelle forme di AIG in cui il FR è assente. E’ probabilmente la più eterogenea
di tutte le forme di AIG, ne rappresenta circa il 15%. Colpisce con leggera
prevalenza il sesso femminile e può insorgere ad ogni età.
L’ Oligoartrite è la forma più frequente di AIG (35-50% dei casi), insorge solitamente
prima dei 5 anni vita. E’ definita dall’interessamento di quattro o meno articolazioni
nel corso dei primi sei mesi di malattia. L’interessamento articolare predilige le
grandi articolazioni, con coinvolgimento frequente di ginocchia e caviglie in
particolare (artrite asimmetrica). E’ associata nella gran parte dei casi alla presenza
in circolo di anticorpi anti-nucleo (ANA) e può complicarsi con la comparsa di un’
iridociclite cronica. Sembra essere la forma di AIG in cui i fattori genetici svolgono un
ruolo predisponente maggiore. In alcuni pazienti, l’artrite rimane confinata a quattro
o meno articolazioni lungo tutto il decorso della malattia (oligoartrite persistente), in
altri invece, si estende dopo i primi sei mesi di malattia, a interessare cinque o più
articolazioni (oligoartrite estesa). In entrambi i casi la prognosi è generalmente
buona. Altre forme di artrite sono: l’Artrite psoriasica che è una forma di artrite
generalmente associata a psoriasi. In assenza di psoriasi la diagnosi può essere
posta in presenza di un’ artrite associata a due delle seguenti caratteristiche: storia
familiare di psoriasi in uno dei parenti di primo grado, presenza di dattilite, presenza
di nail pitting. Ne esistono due forme cliniche principali: una con le caratteristiche di
una spondiloartropatia, analogamente a quanto avviene nell’ adulto, e l’altra con le
stesse caratteristiche dell’oligoartrite con la sola differenza di una maggiore
incidenza di dattilite ed un maggiore tendenza all’estensione dell’artrite.
L’Artrite associata ad entesite che è una forma di artrite associata ad entesite
oppure artrite o entesite associate ad almeno due delle seguenti condizioni:
dolorabilità delle articolazioni sacroiliache, esordio in età scolare, positività dell’ HLA
B27. E’ in genere un’artrite pauciarticolare, asimmetrica e prevalentemente
localizzata agli arti inferiori. In una piccola minoranza di casi si può complicare con
un’iridociclite acuta. Infine vi sono le Artriti indifferenziate che comprendono quelle
forme di AIG che non rispettano alcun criterio di inclusione o che rispettano i criteri
di inclusione di più di una categoria.
Genesi dell’ infiammazione sinoviale e del danno ai tessuti articolari
In corso di AIG, il tessuto sinoviale è caratterizzato da un aumento del numero degli
strati di sinoviociti, con incremento sia dei sinoviociti di tipo A (di origine
macrofagica) sia di quelli di tipo B (di origine fibroblastica), e da una marcata
iperplasia del tessuto connettivo sottostante con formazione del cosiddetto panno
sinoviale. L’infiltrato infiammatorio di cellule mononucleate è composto per circa il
50% da linfociti T CD4+, da scarsi linfociti T CD8+, da linfociti B e da numerosi
macrofagi e cellule dendritiche. Diversi autori ritengono che un’abnorme risposta dei
linfociti T svolga un ruolo fondamentale nella genesi del processo infiammatorio. Dal
punto di vista funzionale le cellule T CD4+ infiltranti il tessuto sinoviale sono
caratterizzate da un pattern di produzione citochinica di tipo Th1 tipico della risposta
da ipersensibilità cellulare ritardata. Dati recenti inoltre dimostrano che i linfociti T del
tessuto sinoviale infiammato presentino un’espansione oligoclonale, fenomeno
compatibile con la selezione e il reclutamento di linfociti T specifici per un
determinato antigene. Anche se l’autoantigene o gli autoantigeni bersaglio della
risposta immunitaria non sono stati ancora identificati, alcuni studi sperimentali
condotti sull’AIG hanno indotto ad ipotizzare l’esistenza di un possibile ruolo di
alcune particolari proteine nella patogenesi di queste forme. Le heat shock proteins
(hsp), o proteine da shock termico, sono un gruppo di proteine che svolgono una
funzione essenziale nel ripiegamento, nell’assemblaggio e nel trasporto delle
proteine all’interno della cellula. Livelli elevati di hsp sono presenti in tessuti
infiammati o danneggiati. Sono proteine dotate di elevata immunogenicità, per
queste proprietà il loro ruolo come autoantigeni nelle malattie autoimmuni è stato
ampiamente studiato. I pazienti affetti da AIG presentano risposte linfocitarie
marcatamente elevate contro la hsp dnaJ di Escherichia Coli. La risposta
proliferativa dei linfocit T è correlata con la fase di attività della malattia ed è più
elevata nei pazienti con AIG poliarticolare e sistemica rispetto a quelli con AIG
oligoarticolare. La hsp dnaJ fa parte di una famiglia di hsp i cui omologhi umani sono
intensamente espressi nel tessuto sinoviale infiammato. E’ possibile quindi ipotizzare
che i membri della famiglia hsp dnaJ rappresentino un potenziale bersaglio di
risposta crociata indotta dall’ incontro con la proteina batterica. Qualunque sia il
ruolo della risposta immunitaria, sinoviociti e macrofagi attivati rivestono un ruolo
fondamentale nel mantenimento e nella progressione dell’infiammazione articolare. Il
tessuto sinoviale rappresenta la fonte di citochine ed enzimi litici responsabili del
danno ai tessuti articolari, in particolare alla cartilagine articolare, e in ultima analisi,
del destino funzionale dell’ articolazione infiammata. Vi sono ormai diversi studi che
dimostrano come vi siano livelli elevati di numerose citochine nel liquido sinoviale e
nel tessuto sinoviale dei pazienti con AIG. Tra queste l’IL-1, l’IL-6 e il TNFα sono
quelle principalmente coinvolte nella risposta infiammatoria sistemica e svolgono un
ruolo centrale nell’ induzione della risposta in fase acuta. Si è visto infatti come il
danno alle cartilagini articolari e le erosioni dell’ osso subcondrale sono secondarie
al rilascio di enzimi proteolitici, alla differenziazione e attivazione di precursori degli
osteoclasti e alla diminuzione della produzione di osteocalcina, entrambe indotte
soprattutto dall’IL-6. Diversi studi hanno infatti evidenziato livelli circolanti di IL-6
marcatamente elevati nei pazienti con AIG in fase attiva e questo potrebbe spiegare
gran parte delle caratteristiche cliniche e bioumorali di questa malattia. A tal
proposito è interessante notare che i livelli circolanti di questa citochina sono
strettamente correlati con l’estensione e la gravità dell’ interessamento articolare.
Genetica
L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è quindi una delle più comuni malattie croniche
dell’infanzia, ad eziologia sconosciuta, probabilmente influenzata come già detto da
fattori genetici e ambientali.
Studi di linkage hanno permesso di identificare diversi geni coinvolti nella
patogenesi di questa malattia autoimmune, ciascuno dei quali fornisce un modesto
contributo. Alcuni studi, hanno dimostrato come la predisposizione genetica si aggira
intorno al 25-40% in gemelli omozigoti, e come l’AIG sia più frequente tra cugini di
primo grado rispetto alla popolazione generale.
Una review sistematica della letteratura suggerisce che circa un centinaio di “geni
candidati” sarebbero coinvolti nella patogenesi dell’artrite idiopatica giovanile.
Tuttavia, solo alcuni studi confermerebbero il coinvolgimento di questi ultimi, tra cui:
PTPN22, SLC11A6, WISP3, MIF e TNFA 3.
Il gene PTPN22 codifica per una fosfatasi tirosina linfoide, coinvolta nel controllo
dell’attivazione delle cellule T immunitarie. In condizioni normali, l’enzima agisce
come “regolatore negativo”, disattivando cioè una specifica molecola di segnalazione
che a sua volta interrompe le linee di comu nicazione e impedisce l’iperattività delle
cellule immunitarie. Se i geni sono mutati, questa regolazione sembra essere
inefficace e le cellule T rispondono in maniera esagerata, provocando infiammazione
e danni ai tessuti. Diversi polimorfismi sono stati studiati sul gene PTPN22. Tali
polimorfismi sembrano essere responsabili di fenotipi autoimmuni multipli come
l’artrite reumatoide e il diabete mellito tipo I. In particolare ben tre studi
confermerebbero l’associazione con il polimorfismo PTPN22 C1858T anche in età
pediatrica. Viken et al. riportano l’associazione tra AIG e il polimorfismo C1858T in
uno studio condotto sulla popolazione Norvegese (320 pazienti di età giovane
adulta). Tale associazione, verrebbe confermata anche da ulteriori studi condotti su
coorti differenti, che coinvolgerebbero la popolazione Americana e quella Ceca.
Il gene SLC11A6 è importante nella resistenza naturale a varie infezioni
intracellulari mediata da macrofagi. Mutazioni a carico di questo gene
sembrerebbero associate all’AIG poliarticolare. In un primo studio effettuato su
bambini Russi e della Lettonia affetti da artrite idiopatica giovanile, è stato trovato un
polimorfismo che sembra conferire suscettibilità alla malattia. Una variante, sull’allele
2, tuttavia, sembra conferire “protezione” dalla malattia. E’ stato visto che il
coinvolgimento di alleli diversi potrebbero determinare associazioni opposte, sulle
infezioni e l’autoimmunità. L’allele 3, infatti, sembra conferire suscettibilità
all’autoimmunità e protezione dalla tubercolosi. Viceversa, l’allele 2 sembra conferire
protezione dall’autoimmunità e maggiore suscettibilità ad ammalarsi di tubercolosi.
Questa condizione suggerisce, che probabilmente su questo locus potrebbe essere
attivo il fenomeno della selezione naturale.
Il gene WISP3 appartiene alla sottofamiglia WNT1, facente parte della famiglia
delle proteine del TGF del tessuto connettivo. Lamb e collaboratori hanno descritto
un’associazione statisticamente significativa tra il polimorfismo G84A del gene
WISP3 e l’AIG poliarticolare.
Il gene che codifica per il fattore di inibizione della migrazione macrofagica (MIF) è
stato preso in considerazione in diversi studi piuttosto recenti sull’ artrite idiopatica
giovanile. In uno studio multicentrico condotto da Donn e collaboratori, si è vista una
associazione significativa tra il polimorfismo -173C del gene e l’ AIG poliarticolare in
256 bambini inglesi. Tale associazione sarebbe stata confermata anche da uno
studio pubblicato nel 2005 da un gruppo di Autori Francesi, condotto su una coorte
di pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile oligoarticolare. Nello stesso studio
inoltre, è stato dimostrato che tale polimorfismo sarebbe predittivo di una scarsa
risposta al trattamento con corticosteroide intra-articolare.
Il gene codificante per la citochina pro-infiammatoria TNF α (TNFA), è stato oggetto
di diversi studi di linkage, effettuati su diverse malattie autoimmuni (diabete mellito
tipo I, psoriasi etc. etc). Alcuni studi hanno documentato un’associazione genetica
tra TNF α ed età d’insorgenza precoce di artrite idiopatica giovanile oligoarticolare.
Schemeling e collaboratori hanno ipotizzato vi possa essere un’associazione
statisticamente significativa tra variazioni nel gene TNF α e artrite psoriasica
giovanile poliarticolare.
Studi ancora più recenti, hanno ipotizzato il possibile coinvolgimento del locus 4q27
nel determinismo dell’AIG. L’associazione genetica si spiegherebbe per il forte
linkage che si crea tra il locus in questione e diversi geni codificanti, quali il gene per
l’IL-2 e quello per l’IL-21. Entrambe le citochine sarebbero coinvolte nella
disregolazione del sistema immunitario. L’IL-2 è coinvolta nella proliferazione e
attivazione delle cellule T, l’IL-21 invece sembra influenzare la risposta immune
cellulare attraverso un meccanismo di inibizione e soppressione delle cellule T CD4
regolatorie con formazione delle cellule TH 17, che influenzerebbero a loro volta la
risposta umorale cellulare. In conclusione, ulteriori studi come il sequenziamento e
studi di linkage, sono necessari per confermare il ruolo di questi geni che
contribuiscono a conferire la suscettibilità all’ insorgenza dell’ AIG e questa sarà la
sfida futura dei genetisti. Inoltre, l’identificazione del locus 4q27 come fattore di
rischio per l’AIG contribuisce a sottolineare l’evidenza che alcuni geni all’interno di
questa regione giochino un ruolo cruciale nella eziopatogenesi delle malattie
autoimmuni e in particolare dell’ artrite idiopatica giovanile.
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