DIRETTIVA 30: MALATTIA DA TRAPIANTO CONTRO L`OSPITE

DIRETTIVA 30:
MALATTIA DA TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE
(GvHD) ACUTA E CRONICA
Cod.: DR 30
Rev.: 1
Data: 05/11/08
1. GvHD ACUTA
2. GvHD CRONICA
3. PRINCIPI DI TECNICA INFERMIERISTICA
4. BIBLIOGRAFIA
Data: ______________________
PREPARATO
VERIFICATO
CENTRO TRAPIANTI CELLULE STAMINALI E TERAPIA CELLULARE
APPROVATO
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1. GvHD ACUTA
INTRODUZIONE
La graft versus host disease (GvHD) è la principale complicanza del TCSE allogenico.
Essa costituisce la conseguenza diretta dell’attivazione dei linfociti T del donatore che
hanno incontrato antigeni dell’ospite. Perché un ricevente di TCSE sviluppi la GvHD
devono essere soddisfatti i postulati di Billingham del 1966:
-
il graft deve contenere cellule immunocompetenti
-
deve esistere una istoincompatibilità fra donatore e ricevente
-
il ricevente deve essere incapace di eliminare le cellule trasfuse o trapiantate del
donatore.
La GvHD è caratteristicamente suddivisa in acuta e cronica a seconda che le
manifestazioni cliniche insorgano prima o dopo il giorno 100.
La patofisiologia della GvHD può essere schematicamente riassunta in tre fasi:
1) danno tissutale dovuto al regime di condizionamento: prima del TCSE le cellule
dell’ospite producono citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa e IL-1). La presenza di
citochine pro-infiammatorie e LPS andranno, a loro volta, a potenziare la seconda
fase (riconoscimento immunologico).
2) attivazione dei linfociti T del donatore: la fase iniziale prevede il riconoscimento di
antigeni espressi su cellule dell’ospite da parte dei linfociti T del donatore a cui
segue il reclutamento e l’attivazione delle cellule T-resting, dei monociti e dei
macrofagi.
3) fase efferente: sono implicati i linfociti T, le cellule NK, i monociti e i macrofagi. Si
determina una complessa interazione dinamica tra le cellule accompagnata dalla
disregolazione delle interazioni fra citochine (tempesta citochinica).
Il danno tissutale è prevalente legato a due diversi meccanismi: il primo effetto diretto
citotossico avviene attraverso il sistema delle perforine e attivazione del sistema FasFas-ligando attivato dal TNF-alfa, il secondo effetto è costituito dal danno mediato
direttamente dalle citochine.
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Fattori di rischio per GvHD acuta di grado severo II-IV
-
grado di disparità HLA fra donatore e ricevente
-
T linfociti presenti nel graft
-
sesso e numero di gravidanze se donatore femmina
-
precedenti trasfusioni
-
età del ricevente (<11 anni 6-26% riportato dal gruppo di Seattle e 34±4% da
IBMTR, contro il 26-40% per il pazienti di età compresa fra 11-20 anni riportati dal
gruppo di Seattle e 37±4% da IBMTR per GvHD II-IV)
-
dose del condizionamento (> specialmente TBI)
-
positività sierologia per CMV
-
microambiente dell’ospite (germi contaminanti il tratto gastrointestinale)
-
fonte di cellule staminali (periferico>midollo>cordone)
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ELEMENTI OPERATIVI
Manifestazioni cliniche
Gli organi prevalentemente interessati dalla GvHD acuta sono la cute, il fegato e
l’intestino.
L’esordio della GvHD acuta è generalmente caratterizzato dalla comparsa di un rash
maculopapulare che interessa il palmo delle mani, la pianta dei piedi e la regione
retroauricolare
accompagnato
da
sintomatologia
pruriginosa
sino
al
dolore.
Successivamente l’interessamento maculopapulare può diffondersi ed interessare
l’intera superficie corporea. Nei casi più severi possono comparire lesioni bollose e la
cute
può
quindi
desquamare.
Tale
quadro
obiettivo
è
caratterizzato
sintomatologicamente da dolore accompagnato da perdita di proteine e rischio di
soprainfezioni batteriche.
La diagnosi differenziale include rash post-radiochemioterapia, allergia ai farmaci ed
esantemi virali.
L’interessamento epatico è caratterizzato da ittero colestatico, in cui gli enzimi epatici
colestatici (ALP e GGT) sono aumentati mentre le transaminasi epatiche mostrano
innalzamenti non specifici. L’ipoalbuminemia che si riscontra nella GvHD acuta non è
generalmente legata ad una insufficiente produzione epatica quanto, piuttosto, a perdita
di proteine dal tratto gastrointestinale.
La diagnosi clinica di GvHD epatica risulta talvolta problematica dal momento che altre
manifestazioni cliniche di epatotossicità dovuta al regime di condizionamento, infezioni
o VOD possono simularne l’esordio.
L’interessamento del tratto gastrointestinale si manifesta inizialmente con nauseavomito, e diarrea acquosa di colore verdastro. La cessazione dell’apporto di solidi e
liquidi non varia il volume della diarrea quotidiana. La GvHD intestinale in fase più
avanzata è caratterizzata da dolore addominale, diarrea ematica e massiva perdita di
liquidi. Talvolta è presente una forma più modesta di GvHD intestinale che interessa il
tratto gastrointestinale superiore che è caratterizzata da anoressia e dispepsia senza
diarrea. Tale forma risponde in modo soddisfacente alla terapia immunosoppressiva.
La diagnosi differenziale include tossicità da radio-chemioterapia e infezioni (batteriche,
Clostridium difficile ed enterite da CMV).
Altri sintomi che generalmente accompagnano la GvHD acuta sono la febbre, la
riduzione del performance status (Landsky e Karnovsky a seconda dell’età) e perdita di
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peso. Altri tessuti possono essere interessati dalla GvHD acuta come le congiuntive, gli
organi linfatici, membrane mucose, le ghiandole esocrine ed i bronchi.
Stadiazione degli organi interessati dalla GvHD acuta
Cute
Fegato
Intestino
0
Non rash
Bilirubina <2 mg/dl
<500 ml di diarrea/die
1
Rash<25% della superficie
Bilirubina 2-3 mg/dl
>500 ml di diarrea/die
2
Rash
25-50%
della Bilirubina 3-6 mg/dl
>1000 ml di diarrea/die
superficie
3
Eritrodermia generalizzata
Bilirubina 6-15 mg/dl
>1500 ml di diarrea/die
4
Bolle e desquamazione
Bilirubina >15 mg/dl
Dolore o ileo
Stadiazione globale dei pazienti affetti da GvHD acuta
Grado della GvHD
Grado di interessamento degli organi
Cute
Fegato
Intestino
Danno
funzionale
1 (lieve)
Da + a ++
0
0
0
2 (moderata)
Da + a +++
+
+
+
3 (severa)
Da ++ a +++ Da ++ a +++
Da ++ a +++
++
Da ++ a ++++
+++
4 (pericolosa per la vita) Da
++
a Da ++ a ++++
++++
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Profilassi della GvHD acuta e cronica
I pazienti sottoposti a TCSE presso il nostro Centro ricevono profilassi diverse a
seconda del tipo del donatore, della sorgente di cellule staminali, della malattia di base
e della fase di malattia al momento del TCSE e dell’età.
TCSE donatore HLA-identico
Età <12 anni
Età>12 anni
CSA 3 mg/Kg
CSA 3 mg/Kg gg
MTX 10 mg/m2 gg+1,
correlato (BM e PBSC)
TCSE donatore HLA-identico
2
8mg/m +3,+6
CSA 3 mg/Kg
CSA 3 mg/Kg
correlato (CB)
TCSE donatore HLA-non identico
CSA 3 mg/Kg
CSA 3 mg/Kg
2
2
correlato (BM e PBSC)
MTX 10 mg/m gg+1, 8mg/m +3,+6
TCSE donatore HLA-identico non
CSA 3 mg/Kg
MTX 10 mg/m2 gg+1,
2
8mg/m +3,+6
CSA 3 mg/Kg
2
MTX 10 mg/m gg+1, 8mg/m +3,+6
2
2
10 mg/m gg+1, 8mg/m +3,+6
ATG (IMTX) 3.5 mg/kg gg -4-2
ATG (IMTX) 3.5 mg/kg gg -4-2
TCSE donatore HLA-identico non
CSA 3 mg/Kg
CSA 3 mg/Kg
correlato (CB)
M-Pred 1-2 mg/Kg
M-Pred 1-2 mg/Kg
TCSE donatore HLA-identico non
CSA 3 mg/Kg
CSA 3 mg/Kg
correlato (CB)
Cell Cept 30 mg/Kg +1>+27
Cell Cept 30 mg/Kg +1>+27
TCSE donatore HLA-aploidentico
T-deplezione (<1x104/Kg)
T-deplezione (<1x104/Kg)
correlato (BM e PBSC)
2
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Trattamento
Presso il nostro Centro il trattamento della GvHD acuta prevede l’utilizzo del Metilprednisolone (MP) ad una dose di 2 mg/Kg diviso in due dosi giornaliere a cui segue in
caso di steroide-resistenza il trattamento con fotoaferesi extracorporea (ECP) oppure
MP 5 mg/Kg, tale scelta sarà basata sulle caratteristiche di interessamento d’organo
della GvHD, in particolare la scelta sarà l’ECP nel caso di prevalente interessamento
muco-cutaneo della GvHD. In contemporanea i pazienti verranno sottoposti a terapia
con steroide topico sulle superfici cutanee interessate dal processo di alloreattività per 5
applicazioni die.
Il trattamento con MP 5 mg/Kg prevede la somministrazione di MP suddiviso in 2 dosi
giornaliere per un periodo di 7 giorni. In caso di non-risposta o progressione verrà
somministrato ATG 1.5 mg/Kg/die a giorni alterni per 4-5 dosi. In caso di risposta
favorevole il paziente verrà sottoposto a trattamento con MP a dosi scalari: 2.5 mg/Kg la
1° settimana, 2.5-2 mg/Kg la 2° settimana, <2 mg/Kg la 4° settimana indi a scalare fino
al raggiungimento della dose minima efficace.
Il trattamento con ECP prevede sedute di fotoaferesi eseguite in 2 giorni consecutivi a
cadenza settimane per il 1° mese, a cadenza bisettimanale per il 2° ed il 3° mese, indi a
cadenza mensile per i successivi 3 mesi. In caso di scelta per la ECP, il MP verrà
mantenuto a 2 mg/Kg per la 1° e 2° settimana, 1.5 mg/Kg per 3° settimana, 1 mg/Kg per
la 4° settimana e 0.5 mg/Kg per la 5° settimana. Successivamente la dose di MP andrà
ulteriormente ridotta fino alla dose minima efficace. Ovviamente, la Ciclosporina verrà
mantenuta in range terapeutico 100-250 ng/ml.
In caso di progressione della GvHD acuta in corso di ECP, il paziente uscirà dallo studio
e verrà sottoposto a terapia con ATG 1.5 mg/Kg/die a giorni alterni per 4-5 dosi. In
particolari situazioni cliniche potranno essere preferiti altri farmaci:
-
Tacrolimus (FK506) nel caso di GvHD con prevalente interessamento epatico
(range terapeutico 5-15 ng/ml)
-
Infliximab nel caso di GvHD con esclusivo interessamento colico
-
Sirolimus nel caso di intolleranza o inefficacia dei suddetti farmaci range terapeutico
(12-24 ng/ml)
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2. GvHD CRONICA
INTRODUZIONE
La GvHD cronica è il più comune problema che interessa i sopravviventi a lungo
termine dopo TCSE. Circa il 60-70% dei riceventi di TCSE da donatore identico
correlato o alternativo che sopravvivono oltre il giorno +100 sviluppano la GvHD cronica
(Gilman & Schultz, 2000; Goerner et al, 2002; Lee et al, 2002a). L’incidenza di GvHD
cronica è più bassa nei bambini, peraltro tale complicanza rimane significativa.
Comunque, la differente preparazione al TCSE, i diversi regimi di profilassi della GvHD
e la diversa sorgente di cellule staminali emopoietiche, rendono la stima della GvHD
cronica difficile da quantificare.
I pazienti affetti da GvHD cronica presentano una significativa riduzione qualità della
vita con Landsky e Karnofsky significamene ridotto (Syrjala et al, 1993; Duell et al,
1997; Sutherland et al, 1997; Socie et al, 1999). Monitorizzazione per follow-up di adulti
e bambini hanno mostrato un ruolo della GvHD cronica nel prevenire la ricaduta,
soprattutto nelle neoplasie ad alto rischio, senza peraltro condurre ad un aumento della
sopravvivenza libera da eventi (EFS) a causa degli effetti delle complicanze legate alla
GvHD cronica ed al suo trattamento (Cutler et al, 2001; Neudorf et al, 2004).
La patofisiologia della GvHD cronica rimane scarsamente definita. I modelli animali
hanno mostrato la presenza di un danno mediato da anticorpi innescato dalla
attivazione cellulare Th2. In contrasto, sia la risposta Th1 che Th2 è stata mostrata
essere implicata nella GvHD post-trapianto (Reinherz et al, 1979; Lichtman et al, 1997;
Aractingi & Chosidow, 1998; Ratanatharathorn et al, 2001). Nell’uomo, inoltre, la
ricostituzione immunologia aberrante post-TCSE, attraverso la perdita delle normali
regolazioni del sistema immune, può determinare alcune tipiche manifestazioni della
GvHD cronica. La GvHD cronica può essere dovuta sia a cloni T cellulari auto ed
alloreattivi, tale definizione è supportata dal più alto tasso di GvHD cronica successiva a
TCSE da sangue periferico e dopo DLI e in modelli animali di “GvHD autologa” indotta
dalla somministrazione della Ciclosporina (Karasuno et al, 1997; Storek et al, 1997;;;
Champlin et al, 2000; Dazzi et al, 2000;).
Le cellule T autoreattive riconoscono il peptide invariante del complesso MHC di classe
II. Le cellule T autoreattive nel caso di TCSE allogeniche, possono derivare dal danno
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del timo legato alla GvHD acuta, il quale non è in grado di prevenire la generazione di
cloni linfocitari autoreattivi (Sullivan & Parkman, 1983; Weinberg et al, 2001). Tali cloni
autoreattivi possono agire, attraverso la produzione di interferon- , alla deposizione di
collagene a livello cutaneo, che rappresenta una caratteristica tipica della GvHD cronica
(Parkman, 1998).
La GvHD cronica può evolvere direttamente dalla GvHD acuta ('progressive') la cui
prognosi è severa,
o può insorgere dopo un periodo di risoluzione ('quiescente' o
'interrotta') la cui prognosi è intermedia. Altri pazienti possono sviluppare GvHD cronica
senza che abbiano sviluppato GvHD acuta ('de novo') la cui prognosi in questi casi è
buona. I dati dell’IBMTR mostrano che l’incidenza di GvHD cronica dopo TCSE da
fratello è 20-30% progressiva, 30-40% interrotta e 35% de novo.
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Classificazione di Seattle
(Shulman et al, 1980)
Limitata
Una od entrambe
1. Interessamento localizzato alla
cute
2. Disfunzione epatica dovuta lla
GvHD cronica
Estensiva
Entrambe
1. Interessamento cutaneo
generalizzato, o
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Classificazione di Seattle revisionata (Lee et al, 2003)
Clinicamente limitata
1. manifestazioni cavo orale consistenti con CGvHD, biopsia cutanea o
labbra positive per cGvHD e nessun altra manifestazione di cGvHD
2. Modesto interessamento epatico (fosfatasi alcalina ≤2x il limite
superiore della normalità, AST or ALT ≤3x il limite superiore della
normalità e bilirubina totale ≤27·3 µmol/l) with biopsia positiva cutanea o
labbra e nessun altra manifestazione di cGvHD
3. Meno di 6 placche maculosquamose, rash lichenoide o maculopapulare che interessa meno del <20% della superficie corporea (SC),
dispigmentazione che interessa <20% SC, or eritema che interessa <50%
SC, biopsia cutanea positiva and nessun altra manifestazione di cGvHD
4. Sicca Oculare (Schirmer's test ≤5 mm con minimi sintomi oculari),
biopsia cutanea o labbra positiva e nessun altra manifestazione di cGvHD
5. Anormalità vaginali o vulvari con biopsia cutanea positive e nessun
altra manifestazione di cGvHD
Clinicamente estensiva
1. Interessamento di 2 o più organi con sintomi o segni di cGvHD, con
documentazione bioptica di cGvHD in ogni organo
2. Karnofsky o Lansky Clinical Performance scores <60%, ≥15% di
perdita del peso, e infezioni ricorrenti non dovute ad alter cause, con
documentazione bioptica di cGvHD in ogni organo
3. Interessamento cutaneo più esteso del “clinicamente limitato”,
confermato dalla biopsia cutanea
2. Interessamento cutaneo
localizzato e/o disfunzione epatica
dovuta lla cGvHD più:
(a) istologia epatica con epatite
4. Scleroderma o morfea
cronica aggressiva, necrosi a ponte,
o cirrosi, o
(b) interessamento oculare
5. Onicolisi or onicodistrofia, con documentazione di cGvHD in altri
(Schirmer's test with <5 mm
organi
lacrimazione),
(c) interessamento delle ghiandole 6. Riduzione dei movimenti consentiti del polso e dell’estensione delle
salivary minori o della mucosa orale anche dovuta a fascite causata da cGvHD
dimostrato dalla biopsia labiale, o
(d) interessamento di ogni altro
7. Contratture ritenute da cGvHD
organo target
8. Bronchiolite obliterante non dovuta ad alter cause
9. Biopsia epatica positiva, o test funzionali epatici alterati non dovuti ad
alter cause con foafatasi alcalina >2x il limite superiore di normalità, AST
or ALT >3x il limite superiore di normalità, o bilirubina totale >27·3 µmol/l,
e documentazione di cGvHD in altri organi
10. Biopsia positive per cGvHD del tratto GI superioe o inferiore
11. Fascite o sierosite ritenute causate da cGvHD e non dovute da altre
cause.
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Fattori di rischio per cGvHD
Osservati in maniera
consistente
Osservati in maniera
controversa o limitata
Paziente
Età avanzata
CML e AA
CMV
sieropositivo
CMV
riattivazione
Splenectomia
Donatore e caratteristiche del graft
Donatore femmina (soprattutto con
precedenti gravidanze) se ricevente
maschio
Donatore mismatched o non correlato
PBSC
DLI
Graft contenete linfociti T
Diversità etnica tra donatore e
ricevente
Minore incidenza con TCSE da
cordone
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Eventi correlati al trapianto
aGvHD
Corticosteroidi nella profilassi
della aGvHD
Alto numero di CD34+ infuse
(PBSC)
Assenza del MTX nella profilassi
della aGvHD (PBSC)
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Segni, sintomi e caratteristiche clinico-patologiche della cGvHD
Organo
Cute (comune)
Segni
Sintomi
Iper e ipopigmentazione, lichen Prurito, riduzione
planus, poichilodermia (atrofia,
della flessibilità
telangectasie,
dispigmentazione), ulcere
cutanee, scleroderma
(ispessimenti dovuti alla
deposizione di collagene, che
può causare riduzione del range
di motilità e contratture), ittiosi
Strutture
cutanee
Onicodistrofia, alopecia,
riduzione delle ghiandole
sudoripare
Sensibilità al
caldo
Fegato
(comune)
Incremento della fosfatasi
alcalina, transaminasi e
bilirubina
Prurito
Bocca (comune) Lichen planus, eritema, ulcere,
xerostomia, carie dentarie,
fibrosi, ridotta produzione
salivare
Occhi (comune) Cheratocongiuntivite sicca,
ulcerazioni corneali, Schirmer's
test con <5 mm lacrimazione a
5 min
Esofago
Varici esofagee,
desquamazione, ulcerazioni,
stenosi, fibrosi submucosa,
alterazioni della motilità
Intestino
Fibrosi, malassorbimento
Polmone
Alterazioni ostruttive più che
restrittive ai test di funzionalità
polmonare, bronchiolite
obliterante, pneumotorace
Istopatologia
Lichen: ipercheratosi,
ipergranulosi focale,
acantosi, keratinociti
diskeratotici, generazione
vacuolare, corpi colloidali,
infiltrazione perivascolare e
periannessiale di cellule
linfoplasmacellulari
Poichilodermia: atrofia
epidermica,
Sclerodermia: atrofia
epidermica, fibrosi del
derma, infiammazione
minore che nelle lesioni
lichenoidi, distruzione delle
strutture annessiali
Diagnosi differenziale con
reazione a farmaci e
eczema.
Fibrosi e perdita di funzione
delle strutture annessiali
Danneggiamento con
successive necrosi ed
esclusione funzionale ,
moderata infiltrazione
linfocitaria, colestasi and
rigonfiamento cellulare
Diagnosi differenziale:
tossicità farmacologica
(colestasi, infiammazione),
malattia veno- occlusiva,
infezioni virali, calcolosi e
processi infiltrativi
Aumentata
Atrofia mucosa, infiltrazione
sensibilità, dolore, linfoplasmacellulare,
secchezza della aumento mucopolisaccaridi,
bocca, riduzione fibrosi and distruzione delle
della motilità
ghiandole salivari minori.
Diagnosi differenziale
infezione da herpes siimplex,
sindrome di Sjogren
Occhi secchi,
Diagnosi differenziale con
fotofobia, dolore xerooftalmia post-attinica,
sindrome di Sjogren
Odinofagia,
disfagia, pirosi,
dolore
retrosternale
Diarrea, nausea,
anoressia, dolore
addominale,
perdita di peso
Diagnosi differenziale:
reflusso gastroesofageo e
infezioni
Dispnea, tosse
non produttiva,
sibili
Bronchiolite obliterante con
tappi di tessuto
granulomatoso e fibrosi
obliterante le piccolo vie
Diagnosi differenziale:
syndrome dell’intestino
iiritabile o malattia
infiammatoria cronica,
infezioni
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Interventi possibili
Protezione dai trauma
e dall’esposizione al
sole, cura delle
infezioni, fotoaferesi
extracorporea
Potezione delle unghie,
evitare esposizione al
calore considere il
nuoto per l’esercizio
fisico
Terapia sistemica: il
tacrolimus si concentra
nel fegato; non ci sono
comunque studi
randomizzati che
dimostrano la sua
superiorità nei confronti
della ciclosporina.
Regulari visite
odontoiatriche
(eventuale profilassi
dell’endocardite),
sciacqui cavo orale con
Nystatina.
Terapia topica se
tollerata.
Lacrime artificiali
durante la notte, altre
raccomandazioni
fornite dagli oculisti
Trattamento
endoscopico/chirurgico
delle stenosi –
eventualmente ripetuto
Terapia sistemica per
la cGvHD
Considerare l’uso del
beclometasone orale
Consulenza
nutrizionistica
Trattamento delle
potenziali infezioni
sottostanti
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(GvHD) ACUTA E CRONICA
Organo
Sistema
Muscoloscheletrico
Sierose
SNC
Segni
bronchiectasie, colonizzazione
da pseudomonas, infiltrati
polmonari; intrappolamento
aereo
Polimiosite, artrite, fascite
Effusioni pericardiche,
peritoneali e pleuriche
Vie urinarie
Vagina
Neuropatia periferica, miastenia
gravis
Cistite, fimosi
Eritema, lesioni tipo lichenplanus like, secchezza mucosa,
restringimenti, stenosi, ulcere
Sistema
emopoietico
Sistema
immunitario
Thrombocitopenia, neutropenia,
eosinofilia, anemia emolitica
Ipocellularità linfoide, iper o
ipogammaglobulinemia
Sintomi
Cod.: DR 30
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Istopatologia
Interventi possibili
aeree, polmonite interstiziale.
Artralgie, mialgie, La biopsia può essere non
debolezza
conclusive, può però mettere
in luce perdita di fibre
Sindrome clinica Trasudato
di tamponamento
cardiaco con
ascite e dispnea
Dolore,
parestesie
Dolore, ematuria
Dolore,
dispareunia,
Infezioni ricorrenti
soprattutto
sinusali e delle
vie respiratory
superiori
Terapia sistemica per
cGvHD
Terapia sistemica per
cGvHD
Terapia sistemica per
cGvHD
Estrogeni topici,
lubrificazione e può
richiedere dilatazione
se stenosi
Terapia sistemica per
cGvHD
Terapia sistemica per
cGvHD
Profilassi per la
polmonite da
Pneumocystis carinii e
per il pneumococco.
Posticipare le
vaccinazioni fino a 6
mesi dopo lo stop della
terapia
immunosoppressiva.
Scala di severità della GvHD cronica
Lieve: i segni e i sintomi della cGvHD non interferiscono sostanzialmente con la
funzione degli organi e quando appropriatamente trattata con terapia locale o sistemica
(steroidi) non progredisce
Moderata: i segni e i sintomi della cGvHD interferiscono con la normale funzione degli
organi indipendentemente dalla opportuna terapia instaurata oppure progrediscono
sotto la terapia di prima linea
Severa: i segni e i sintomi della cGvHD limitano la funzione degli organi e
progrediscono sotto la terapia di seconda linea
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ELEMENTI OPERATIVI
Trattamento
Presso il nostro centro i pazienti affetti da GvHD cronica vengono trattati in maniera
differente se GvHD limitata o estensiva, de novo, quiescente o progressiva. I fattori
prognostici ritenuti ritenuti più importanti nella definizione del rischio di ciascun paziente
affetto da cGvHD sono:
-
grado della cGvHD: limitata verso estensiva
-
tipo di esordio: de novo verso progressiva
-
piastrinopenia
-
livelli di bilirubina
-
biopsia epatica positiva per cGvHD
-
risposta al trattamento di 1° linea
In particolare, il trattamento di prima linea deriva da studi di efficacia randomizzati in cui,
in particolare, i pazienti sono stati stratificati sulla base della conta piastrinica.
1) PLT>100,000 (rischio standard) >Prednisone+Ciclosporina (TRM 11%, OS 80%)
(Sullivan et al, Blood 72;546, 1988)
2) PLT<100,000 (alto rischio) >Prednisone+Ciclosporina (TRM 40%, OS 52%)
(Sullivan et al, Blood 72;546, 1988).
Stante gli scadenti risultati ottenuti nei pazienti ad alto rischio per cGvHD, presso il
nostro Centro attualmente tutti i pazienti affetti da cGvHD vengono trattati con cortisone
(2 mg/Kg), ciclosporina (6-9 mg/Kg) associata a fotoaferesi extracorporea secondo il
seguente schema: due sedute di fotoaferesi eseguite in 2 giorni consecutivi a cadenza
settimane per il 1° mese, a cadenza bisettimanale per il 2° ed il 3° mese, indi a cadenza
mensile per i successivi 3 mesi. Tutti i pazienti con interessamento cutaneo, e che per
varie ragioni non possono essere trattati secondo questo schema terapeutico, verranno
trattati secondo il protocollo “Seattle” che prevede un lento scolamento dello steroide in
9 mesi. La risposta al trattamento verrà valutata dopo un mese dal trattamento e la
successiva condotta terapeutica sarà valutata in base a tale risposta. In particolare
pazienti resistenti al trattamento o con insufficiente risposta o con problematiche tali da
rendere improponibile tale schema saranno avviati a altri trattamenti (Micofenolato)
oppure a sperimentali (Sequinavir, Daclizumab).
Pazienti refrattari al trattamento convenzionale per la cGvHD possono essere trattati
con approcci più intensivi come Ciclofosfamide ad alto dosaggio (4 g/m2) oppure con
Rituximab 375 mg/m2 settimanale per quattro settimane consecutive. Il trattamento dei
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pazienti affetti da GvHD cronica di tipo sclerodermico prevede l’utilizzo del Glivec
secondo il protocollo “Trattamento con imatinib mesilato (Glivec) della GVH cronica
severa sclerodermia-like, refrattaria alla terapia immunosoppressiva convenzionale”.
I pazienti affetti da cGvHD necessitano di opportuna profilassi antibatterica
(Trimetoprim-Sulfametossazolo
e
Azitromicina),
antifungina
(Itraconazolo
o
Fluconazolo) ed antivirali (acyclovir), stante la profonda immunosoppressione legata
alla terapia immunosoppressiva instaurata e alla stessa cGvHD. Inoltre, stante l’alto
rischio infettivo di questi pazienti, la comparsa di febbre o di altri segni d’infezione dovrà
essere opportunamente trattata con adeguata terapia antibiotica endovenosa; dovrà
essere monitorata l’antigenemia del CMV (pp65), dell’aspergillo (galattomannano) e
monitorate le copie di EBV-DNA attraverso la tecnica delle biologia molecolare.
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3. PRINCIPI DI TECNICA INFERMIERISTICA
aGvHD
Il ruolo del personale infermieristico nella gestione di un paziente affetto da aGvHD è
molteplice. Da un lato l’infermiere deve supportare e contenere l’ansia, la paura e gli
altri sentimenti del bambino e della sua famiglia e dall’altro deve contribuire alla
prevenzione delle infezioni (attraverso un’adeguata igiene del paziente e dell’ambiente),
al mantenimento del comfort e deve saper gestire la terapia immunosoppressiva e la
terapia di supporto (antiemetica, trasfusionale, antidolorifica, ecc.). La comparsa della
aGvHD, così come il sopraggiungere di altre complicanze più o meno gravi, richiedono
al personale infermieristico la capacità e la volontà di prendersi cura della persona
malata più che in altri momenti. L’infermiere deve occuparsi e pre-occuparsi oltre che
dell’aspetto tecnico dell’assistenza, anche dell’aspetto relazionale di supporto emotivo,
avvalendosi delle proprie conoscenze ed esperienze ed avvalendosi della relazione
terapeutica, instauratasi durante tutto il ricovero.
Dal punto di vista tecnico riveste grande importanza il monitoraggio degli effetti
collaterali della Ciclosporina A (Cs- A) e degli altri immunosoppressori.
Tra gli effetti collaterali più frequenti si annovera la tossicità neurologica (che si
manifesta soprattutto con l’insorgenza di crisi convulsive generalizzate e/o tremori fini),
l’ipertensione arteriosa, l’ipomagnesemia, l’emolisi microangiopatica, la disfunzione
epatica con iperbilirubinemia e l’ipertricosi. Uno degli effetti collaterali più frequenti è
anche la tossicità renale con l’incremento dei valori di azotemia e creatinina.
Un grave effetto collaterale causato dalla Cs-A è la comparsa di danno endoteliale con
possibile sviluppo di Porpora Trombotica Trompocitopenica (PTT) e Sindrome uremicoemolitica.
Tra i compiti degli infermieri che operano all’interno del CTCS si riconosce il
monitoraggio del dosaggio sierico della Cs-A (Cfr. Quaderno Protocollo Esami) che
deve avvenire secondo la DR 9, avendo l’accortezza di utilizzare la via del Catetere
Venoso Centrale (CVC) a doppio lume nella quale non è mai stata infusa
Cs-A o, nel
caso di un CVC a singolo lume di far terminare l’infusione di Cs-A almeno 6 ore prima
dell’effettuazione del prelievo.
In questo ultimo caso, nel dubbio che il risultato non sia attendibile, sarà necessario, su
prescrizione medica, effettuare il dosaggio della Cs-A da vena periferica .
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Un altro importante compito dell’infermiere che opera all’interno del CTCS è quello
dell’infusione del Siero Antilinfocitario (cfr. DR 14)
Nel caso si rendesse necessaria l’esecuzione della procedura di fotoaferesi consultare
la DR 7.
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aGvDH CUTANEA
Monitorare, attraverso valutazione giornaliera, il grado di aGvHD cutanea e le zone
interessate, segnalando i dati sulla cartella infermieristica.
Avvisare tempestivamente il medico se le condizioni della cute dovessero variare
(rash più intenso, aumento della sintomatologia pruriginosa, comparsa di flitteni,
ecc…).
Stimolare il paziente e/o i genitori ad una accurata igiene (cfr. DR 6) della cute
motivandone e risottolineandone l’importanza.
Somministrare su prescrizione medica farmaci antistaminici.
Nel caso di aGvHD di lieve entità istruire il paziente e/o i genitori circa le modalità
ed il numero di applicazioni di pomate o altri prodotti topici a base di corticosteroidi.
Nel caso di aGvHD di moderata entità istruire il paziente e/o i genitori sulla
necessità, da parte del personale infermieristico, di applicare impacchi di crema a
base di solfato di alluminio (SOFARGEN®) utilizzando garze in TNT sulle zone
interessate. E’ preferibile utilizzare tubetti di crema da 50/180 gr per evitare la
potenziale contaminazione batterica della confezione da 600 gr.
Nel caso di aGvHD di grave entità, in presenza di cute desquamata o eritrodermia
esfolliativa generalizzata procedere nel seguente modo:
•
Sulle parti desquamate o lesionate:
- lavare accuratamente la cute con soluzione di Ringer Lattato
tiepida
(scaldata sotto acqua calda),
- applicare garze vaselinate o intrise di sostanze medicali (S.P.M.),
- posizionare garze in TNT per proteggere le medicazioni,
- posizionare rete elastica o bende in garza idrofila orlata (a seconda della
zona interessata) per sostenere il tutto,
- per evitare il sanguinamento delle zone lesionate:
¾ cercare di mantenere umide per molti giorni le medicazioni applicando
uno strato di crema anche al di sopra della garza vaselinata
¾ le medicazioni possono rimanere in situ per molti giorni (anche 10 gioni!)
¾ per evitare di danneggiare il tessuto di granulazione e per evitare traumi
inutili, durante la rimozione imbibire con soluzione fisiologica tiepida le
garze da rimuovere tamponando fino a che non si rimuovano
autonomamente.
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A seconda della soluzione di continuo della cute, utilizzare biancheria piana e
tutti i presidi che vengono a contatto con la cute sterili (anche il
fonendoscopio).
Le garze in TNT vengono fornite dalla Centrale di Sterilizzazione del S. Anna
normalmente in confezioni pulite: all’occorrenza prendere accordi con la
Centrale di Sterilizzazione dell’O.I.R.M. per il confezionamento in pacchi
sterili a seconda delle esigenze del CTCS.
In caso di medicazioni molto dolorose, prevedere con il medico la
somministrazione di un analgesico per via sistemica.
La suddetta procedura può subire modifiche, in base alle indicazioni del
Medico specialista, in genere il chirurgo plastico.
•
Sulla cute arrossata:
- applicare pomate o creme a base di corticosteroidi e creme idratanti.
•
Sulla cute integra:
- applicare crema base.
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aGvHD INTESTINALE
Monitorare, attraverso valutazione giornaliera, il grado di aGvHD intestinale, il
numero delle evacuazioni, il quantitativo, la consistenza ed il colore segnalando i
dati sulla cartella infermieristica.
Avvisare tempestivamente il medico se si intensifica il numero, la quantità e se ci
sono variazioni sulla qualità delle scariche diarroiche (melena, presenza di sangue
rosso vivo, presenza di muco e/o di mucosa intestinale, ecc…)
Valutare attentamente il bilancio Introdotti/Eliminati ed il peso corporeo giornaliero
affinché non si verifichino disidratazione o ritenzione idrica.
Controllare attentamente la quantità e la qualità degli alimenti e delle bevande
assunte.
Stimolare il paziente e/o i genitori ad una accurata igiene della zona perineale
motivandone e risottolineandone l’importanza (cfr. DR 6).
Applicare eventualmente creme o altre sostanze protettive sulla zona perineale.
Somministrare su prescrizione medica farmaci antispastici e antidolorifici e
valutarne il beneficio.
Se necessario, su prescrizione medica, inserire un sondino naso-gastrico o nasoduodenale seguendo la DR 8.
Eseguire, su prescrizione medica, alcuni esami di laboratorio quali ad esempio:
- l’emocromocitometrico (se melena), ripetuto più volte nell’arco della giornata per
valutare la necessità di un’eventuale trasfusione,
- gli elettroliti serici (se diarrea imponente),
- l’emogasanalisi , per valutare eventuali squilibri metabolici
- coprocoltura completa , per ricercare un’eventuale eziologia infettiva (Cfr.
Quaderno Protocollo Esami )
Somministrazione di terapia antiemorragica o di altri farmaci, in caso di
sanguinamento intestinale, su ordine medico.
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aGvHD EPATICA
Monitorare, attraverso valutazione giornaliera, il grado di aGvHD epatica,
controllando la comparsa o l’accentuazione dell’ittero sclerale e segnalandolo sulla
cartella infermieristica.
Monitorare il peso corporeo e la circonferenza dell’addome ogni giorno segnalando i
dati sulla cartella infermieristica.
Avvisare tempestivamente il medico se ci sono variazioni sul peso e sulla
circonferenza addome.
Valutare attentamente il bilancio Introdotti/Eliminati affinché non si verifichi
ritenzione idrica.
Se necessario, su prescrizione medica, inserire un sondino naso-gastrico o nasoduodenale seguendo la DR 8.
Eseguire, su prescrizione medica, alcuni esami di laboratorio quali ad esempio:
-
bilirubina totale e frazionata, enzimi epatici ed ammoniemia (per valutare la
funzionalità epatica)
-
l’emogasanalisi, per valutare eventuali squilibri metabolici
SOMMINISTRAZIONE DI IMMUNOSOPPRESSORI
La GvHD rappresenta ancora oggi una delle complicanze precoci più importanti e
caratteristiche del TCSE allogenico e costituisce uno dei fattori che maggiormente
incidono sulla mortalità secondaria al trapianto, inoltre, è causa di possibili effetti
invalidanti a distanza.
Nonostante le moderne ed evolute tecniche di tipizzazione HLA oggi disponibili, questa
complicanza si sviluppa in una percentuale di casi compresa tra il 50% e 80% dei
pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore HLA compatibile ed è
responsabile, direttamente o indirettamente, di circa il 25% dei decessi dopo l’infusione
di
CSE.
I
principali
trattamenti
per
la
profilassi
della
GvHD
si
basano
sull’immunosoppressione non selettiva del paziente, e mirano a bloccare la fase
apparente della malattia stessa; questo è possibile grazie all’uso di farmaci quali la CsA; il methotrexate (MTX) o i corticosteroidi.
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Cs-A
La Cs-A è una molecola proteica a struttura ciclica di origine fungina, scoperta durante
la ricerca di nuove sostanze dotate di attività antibiotica. L’effetto immunosoppressore si
basa sull’inibizione specifica della trascrizione del gene per IL –2 durante i processi di
attivazione T-linfocitaria innescati dalla stimolazione del T cell receptor.
La dimostrazione dell’efficacia clinica della Cs-A nella prevenzione della GvHD ne ha
fatto il farmaco più utilizzato nel TCSE allogenico da solo o in combinazione con altre
molecole. La monoterapia con Cs-A è la forma di profilassi più frequente impiegata in
ambito pediatrico, anche in considerazione della minore incidenza e severità della
GvHD rispetto ai pazienti adulti.
Lo schema posologico più utilizzato prevede la somministrazione del farmaco per via
endovenosa ed un dosaggio di 3 mg/Kg/die solitamente a partire da 1 o 2 giorni prima
dell’infusione delle cellule staminali per poi proseguire dopo 2-3 settimane dal trapianto,
per via orale alla dose di 3-6 mg/Kg/die con una progressiva riduzione fino alla
sospensione del farmaco a circa 6 mesi dal trapianto nel caso di un paziente affetto da
malattia neoplastica, dopo 12 mesi nel caso di un paziente affetto da malattia
metabolica e/o genetica. I livelli plasmatici di Cs-A vengono monitorati costantemente
in quanto questo permette, qualora lo si renda necessario, la variazione della posologia.
Nello specifico i livelli plasmatici del farmaco associati a sicura efficacia terapeutica
senza tossicità sono compresi fra 100 e 250 ng/ml.
La somministrazione endovenosa di Cs-A avviene per mezzo di infusioni di soluzione
glucosata al 5% convenzionalmente in 18 ore (ore 6 –24) è possibile ridurre il tempo di
somministrazione (8 ore) nel caso in cui il paziente debba lasciare il reparto per
eseguire altre terapie (es.: TBI) o quando alla somministrazione endovenosa si
sovrappone la somministrazione per via orale. (4 ore tot ev – dalle ore 06.00 alle ore
10.00 più somministrazione per OS ore 20.00).
L’infusione di Cs-A nei pazienti portatori di CVC a due lumi avviene dalla via large per
consentire il prelievo ematico per la valutazione dei livelli plasmatici del lume opposto,
in quanto la Cs-A è un farmaco altamente denso e tende ad aderire alle pareti del lume
del CVC e ad alterare i risultati.
Nei pazienti portatori di CVC ad un lume solo il prelievo per la valutazione del dosaggio,
per le ragioni esposte sopra, avviene da accesso venoso periferico su ordine medico. E’
inoltre fondamentale durante l’infusione delle cellule staminali sospendere la
somministrazione di Cs-A.
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Per ciò che riguarda la somministrazione di Cs-A per via orale è necessario evitare la
contemporanea assunzione di succo di pompelmo in quanto riduce l’assorbimento del
farmaco e a seconda delle preferenze del bambino è possibile utilizzare la soluzione di
sciroppo o le compresse.
I principali effetti collaterali e tossici collegati alla somministrazione di Cs-A sono i
seguenti:
-
Innalzamento dei valori di creatinina e azotemia spesso dipendenti dalla dose,
reversibili nella maggior parte dei pazienti. Questa tossicità potenziale è da tenersi
in considerazione soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento con altri farmaci
nefrotossici (quali ATB aminoglicosidici o amfotericina B)
-
Ipertensione arteriosa che richiede un monitoraggio attento ed eventuale
somministrazione di terapia antipertensiva e la valutazione di sintomi quali cefalea
-
Tossicità neurologica con sintomi cerebellari quali crisi convulsive o semplicemente
tremori fini
-
Ipertricosi che scompare alla sospensione della terapia
-
Alterazione della funzionalità epatica
MTX
Classificato come chemioterapico antimetabolita agisce inibendo l’enzima didrofolato
reduttasi che è essenziale nella sintesi di purine e pirimidine; e quindi previene la
divisione e l’espansione clonale dei linfociti T attivati. Si utilizza come profilassi per la
GvHD in giornate precise dopo il TCSE ossia i giorni +1; +3; +5 esattamente all’ora del
termine dell’infusione di CSE.
La tossicità del MTX riguarda essenzialmente 2 aspetti: il midollo osseo, con un
allungamento del tempo necessario per l’attecchimento emopoietico, e le mucose.
Per ridurre l’entità degli effetti collaterali si imposta un trattamento con acido folico a
precisi orari ovvero 24 h. dopo la somministrazione di MTX del gg. +1 e 24 – 36 h. dopo
la somministrazione dei gg. +3 e +5.
PROGRAF FK506 (Tacrolimus)
E’ una nuova molecola dotata di potente azione immunosoppressiva derivante dal
blocco della trascrizione del gene dell’IL 2 con meccanismo simile a quello della Cs-A.
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Può essere somministrata per via endovenosa in infusione continua diluita in soluzione
glucosata al 5% utilizzando un deflussore privo di PVC, oppure in due dosi per via
orale.
L’effetto collaterale più importante si è dimostrato essere la nefrotossicità.
CORTICOSTEROIDI
Sono anch’essi immunosoppressori utilizzati solitamente nel trattamento della GvHD già
instaurata e raramente nella profilassi.
I principali effetti collaterali sono rappresentati da:
-
Sintomi gastrointestinali come gastrite e ulcera peptica; infatti viene sempre
associata una terapia gastroprotettiva
-
Aumento ponderale dovuto ad un incremento dell’appetito
-
Effetti neuropsichiatrici come euforia, insonnia, depressione
ATG
Viene utilizzato come profilassi della GvHD nel condizionamento pre TCSE in un totale
di 3 somministrazioni ev oppure come trattamento di II^ linea nella GvHD acuta
instaurata a giorni alterni per 3 o più somministrazioni su ordine medico.
In commercio è possibile reperire 2 tipi di siero che hanno rispettivamente origine dal
cavallo “LYMPHOGLOBULINE” e dal coniglio “THYMOGLOBULINE”.
Per le modalità di preparazione ed infusione consultare la Direttiva: Gestione Farmaci
punto 4.
CELL CEPT
MICOFENOLATO MOFETILE
Immunosoppressore, metabolizzato ad acido micofenolato esiste solo sotto forma di
compresse da 250 e 500 mg, da somministrarsi due volte al giorno per os. Il dosaggio
del micofenolato è di 15-30 mg/Kg a seconda del regime di profilassi e/o terapia della
GvHD utilizzato. Il livello ematico del micofenolato può essere dosato, benchè non
risulta completamente chiarita la corrispondenza fra livello ematico e dose terapeutica.
IMATINIB MESILATO
Inibitore tirosin kinasico capace di bloccare la deposizione di collagene a livello del
sottocute attraverso un’inibizione specifica del recettore PDGF-β. La dose è 260
mg/m2/die con aumento della dose del 30% ogni 15 giorni. La dose massima è 560
mg/m2/die.
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DIRETTIVA 30:
MALATTIA DA TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE
(GvHD) ACUTA E CRONICA
Cod.: DR 30
Rev.: 1
Data: 05/11/08
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