COMT

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Dott. Francesco Borghini
psichiatra, docente di psicobiofisica medica (PBFM)
nel Corso di Specializzazione in psicoterapia,
"Scuola di Formazione Psicosomatica",
Ospedale "CRISTO RE" Roma.
[email protected]
3 LEZIONE
di PBFM
3° anno
A.A. 2011-2012
PBF nelle Psicosi
Schizofrenia
negli adulti
DSM-IV: Il DP... un modello abituale di
esperienza interiore e di comportamento che devia
marcatamente rispetto alle aspettative
della
cultura dell individuo.
Tale modello determina un disagio clinicamente
significativo e compromissione del funzionamento
sociale, lavorativo e di altre aree importanti
SCHI
ZOIDE
ISTRIONICO
NARCISISTICO
SCHIZOTIPICO
PARANOIDE
DIPENDENTE
ANSIOSO
EVITANTE
ANTISOCIALE
BORDERLINE
ANANCASTICO
•  I disturbi di personalità possono essere
considerati delle espressioni estreme di
caratteristiche che noi tutti possediamo.
Nel DSM tali disturbi vengono suddivisi in tre gruppi: il
gruppo strano/eccentrico che comprende quei
disturbi che appaiono strani ed eccentrici, il gruppo
amplificativo/imprevedibile nel quale rientrano le
patologie amplificative, emotive ed imprevedibili ed il
gruppo ansioso/timoroso caratterizzato dai disturbi che
appaiono ansiosi e timorosi. Fanno parte del primo
gruppo il disturbo paranoide, schizoide e
schizotipico; nel secondo gruppo rientrano il disturbo
antisociale, borderline, istrionico e narcisistico; nel
terzo gruppo troviamo il disturbo evitante, dipendente
e ossessivo-compulsivo.
Il disturbo paranoide di personalità:
il soggetto che presenta personalità paranoide si caratterizza per una
radicata sospettosità, sfiducia e diffidenza nei confronti degli altri;
qualsiasi azione e motivazione altrui viene analizzata approfonditamente nel
tentativo di scoprirne una minaccia, un tradimento o un inganno, che
spesso vengono erroneamente trovati in gesti e/o parole normalmente
banali. L'aspettativa è sempre di essere maltrattato o sfruttato, per cui
preferisce chiudersi in se stesso, e risulta essere incapace di confidarsi e
di stabilire rapporti interpersonali sani: questi sono infatti sempre
caratterizzati da dubbio e sospetto, nonché da gelosia immotivata se la
controparte risulta essere il partner sessuale o il coniuge. Il soggetto
paranoide descrive le sue relazioni in termini distaccati, ed è incapace di
lasciarsi andare in senso affettivo, poiché ritiene che ciò lo renderebbe
fragile di fronte ad eventuali minacce o attacchi.
L'atteggiamento generale è di ostilità, e forte è il rancore nei confronti di
persone ritenute colpevoli di complotti, tradimenti o altre azioni lesive per la
loro persona: è forte infatti l'incapacità di perdonare le presunte azioni
offensive. Un esempio è quello di una persona che trascorre le sue giornate spiando i vicini
di casa attraverso persiane rigorosamente abbassate nel tentativo di scoprire precocemente i
complotti che è certa essi stiano preparando a suo danno, nonostante non esistano prove reali
che supportino tale convinzione, arrivando anche a fare telefonate in cui dichiara di aver
scoperto tutto, e, quindi, a disturbarli in modo attivo. Il disturbo paranoide si manifesta
maggiormente negli uomini e spesso presenta comorbilità con il
disturbo schizotipico, con quello borderline e con quello evitante di
personalità (Bernstein, 1994; Morey, 1988).
•  Il disturbo schizoide di personalità:
la personalità schizoide non desidera avere relazioni sociali
o non ne trae alcun piacere, e di solito non possiede amici
intimi. La persona che ne soffre appare insensibile, calma ed
estraniata, priva di qualsiasi manifestazione di affetto o di
tenerezza per le altre persone. Raramente essa riferisce forti
emozioni, in più non è interessata al sesso e trova piacevoli
ben poche attività. Indifferente alle lodi, alle critiche ed ai
sentimenti altrui, il soggetto che soffre di questo disturbo è
molto solitario e si dedica esclusivamente agli interessi che
può coltivare in solitudine. Il disturbo mostra spesso
comorbilità con il disturbo schizotipico, evitante e
paranoide, questo perché esistono molte somiglianze fra le
quattro malattie. I sintomi del disturbo schizoide di personalità
hanno parecchi elementi in comune anche con le fasi
iniziali della schizofrenia.
•  Il disturbo schizotipico di personalità:
il moderno concetto di personalità schizotipica è emerso in seguito agli studi
condotti in Danimarca sui figli adottati di genitori biologici schizofrenici
(Kety e altri, 1968). Sebbene alcuni di questi bambini da adulti abbiano
sviluppato una forma conclamata di schizofrenia, un numero ancora
maggiore di essi sviluppò quella che appariva come una forma attenuata
di tale disturbo. I soggetti affetti dal disturbo schizotipico di personalità in
genere presentano le stesse difficoltà di relazione interpersonale di chi
soffre del disturbo schizoide, nonché un'ansia sociale eccessiva che
la familiarità con gli altri non riesce ad attenuare. Questo disturbo presenta
anche molti altri sintomi più bizzarri, benché non così gravi da
giustificare la diagnosi di schizofrenia. Tali sintomi sono essenzialmente
quelli che descrivono le fasi iniziali della schizofrenia, ovvero
credenze strane, pensiero magico, superstizioni,
convinzione di essere chiaroveggenti e telepatici, nonché
alterazioni percettive ricorrenti; può, per esempio, essere presente
la sensazione di sentire la presenza di una forza o di una persona che in
effetti non c'è. L'eloquio della persona affetta dal disturbo è talvolta insolito
e poco chiaro, il comportamento e l'aspetto possono essere stravaganti;
per esempio essa può parlare da sola o indossare abiti sporchi o trasandati.
Sono presenti anche idee di autoriferimento, ossia la convinzione che gli
eventi abbiano un significato particolare e insolito, specialmente nei loro
confronti.
Sintomi positivi
Deliri: con quale contenuto?
Allucinazioni: di che tipo?
Sintomi negativi
Appiattimento affettivo
Alogia
Abulia
Disorganizzazione nell eloquio e/o
nel comportamento
Sintomi positivi e negativi sono ugualmente
rappresentati?
Decorso del disturbo
Episodico
Primo episodio
Con o senza sintomi residui interepisodici
Cronico
Da quanto tempo sono insorti i sintomi?
Com era il quadro premorboso?
Criteri di maggiore gravità
Inizio lento e andamento progressivo
Età di esordio precoce
Sesso maschile
Sottotipi disorganizzato o catatonico
Cattivo adattamento premorboso
Familiarità positiva per disturbi psicotici
Prevalenza della schizofrenia
lifetime 0,5-1%
Incidenza 1/10.000 per anno
Esordio:
M tra 15 e 25 anni: + precoce = sintomi
- specifici, + tardivo = sintomi - gravi;
F ca.30 anni (per protezione da estrogeni?),
Sintomi stabili
primo picco in adolescenza e secondo tra
40 e 45 anni. + tardivo + sintomi negativi
Due dimensioni di sintomi:
a) Sintomi produttivi
con distorsione o esagerazione
1)  di una funzione del pensiero: Deliri
2) della percezione: Allucinazioni
3) del linguaggio e/o del comportamento:
disorganizzazione e catatonia
b) Sintomi negativi
Rappresentano una diminuzione o una
perdita di una funzione, essi includono:
Alogia (povertà di contenuto del linguaggio)
Appiattimento affettivo
Asocialità
Anedonia
Abulia
Deficit di attenzione
Diagnosi di sottotipi secondo il DSM IV
In base ai sintomi dominanti al momento della
valutazione (essa può variare nel tempo)
Tipo paranoide: predominano deliri di tipo
persecutorio e allucinazioni uditive
Tipo catatonico: predominano sintomi motori
(catalessia o stupor, negativismo, stereotipie,
manierismi, ecolalia ed ecoprassia = imitazione
spontanea di movimenti osservati e incapacità di
reprimere la tendenza ad imitare )
Tipo indifferenziato: si definisce quando
nessuna delle caratteristiche degli altri è presente
Tipo residuo: assenti sintomi positivi ma
continuano i negativi o i positivi attenuati.
Sintomi prodromici: Progressivo scadimento
nelle attività scolastiche, lavorative o ricreative.
Ritiro sociale, comportamento particolarmente
strano, affettività anomala, linguaggio insolito,
idee bizzarre, strane esperienze percettive.
Decorso: alternanza di episodi psicotici acuti e
di fasi stabili di remissione parziale.
In fase florida richiesto ricovero ospedaliero.
Esito: Completa risoluzione o remissione
parziale o alterazione permanente come
schizofrenia cronica.
Diagnosi differenziale
Disturbo psicotico dovuto ad una condizione
medica generale (patologia internistica, delirium)
Disturbo psicotico indotto da sostanze
Disturbo dell umore con manifestazioni
psicotiche (solo in concomitanza a episodi di
alterazione dell umore e congrui). Esordio più
tardivo. Decorso episodico. Completo recupero
interepisodico.(insonnia, anoressia, colpa e
bassa autostima tipici della DM)
Disturbo schizoaffettivo: presente un episodio
di alterazione dell umore in concomitanza di
sintomi della fase attiva della schizofrenia.
Decorso episodico.
Disturbo schizofreniforme: durata dei sintomi
inferiore a sei mesi
Disturbo psicotico breve: durata dei sintomi
inferiore ad un mese. No deterioramento
cognitivo.
Disturbo delirante: deliri non bizzarri;
no allucinazioni, eloquio o comportamento
disorganizzati, sintomi negativi.
Disturbi di personalità (schizoide, schizotipico,
paranoide) dopo esordio non ben identificabile,
sintomi meno gravi e per tutta la vita
Disturbi pervasivi dello sviluppo: esordio
nell infanzia <3 anni. Stereotipie verbali
Progetto terapeutico
Coinvolgere la famiglia con approccio integrato:
farmacologico, psicoterapeutico, psicosociale e
riabilitativo.
Obiettivo elevare al massimo grado il
funzionamento psicosociale negli intervalli tra i
vari episodi.
Terapia farmacologica: per la remissione degli
episodi acuti, prevenire le ricadute e migliorare i
sintomi nei periodi intercritici. La terapia raggiunta
la stabilizzazione va protratta per almeno 5
anni o indefinitamente se c è familiarità o
gravità.
Fase acuta:
Scelta del farmaco più adatto
Fase di stabilizzazione:
Continuare il farmaco efficace iniziale
Psicoterapia di sostegno e informazione ai
familiari
Ridurre al minimo gli stress e favorire il
reinserimento con obiettivi realistici
Fase di mantenimento:
Prevenzione delle ricadute
Ottimizzazione della qualità della vita
Monitoraggio effetti collaterali dei farmaci
Comorbilità
85% degli schizofrenici presentano altri
disturbi di asse I:
Depressione 54%,
DOC 59%,
DAP 29%.
DAS 40%,
•  IL RUOLO DELLA CATECOL-OSSI-METILTRANSFERASI (ruolo genetico nel catabolismo
rapido, lento e intermedio) La COMT è l enzima
responsabile del catabolismo dei neurotrasmettitori
catecolaminergici: dopamina, serotonina e
norepinefrina al livello dei terminali sinaptici e
influenza il metabolismo dei catecolestrogeni nel
cervello umano. Anche la MAO (Mono-amino-ossidasi)
è responsabile della degradazione della DA ma agisce
a livello intraneuronale. Infatti la COMT ha una
localizzazione extra-neuronale e agisce nella fessura
sinaptica dove catabolizza la DA rilasciata a seguito
dell attivazione del neurone dopaminergico. Invece la
MAO è presente all interno del neurone pre-sinaptico
dove degrada la DA che viene ricaptata attraverso la
membrana presinaptica, dopo la sua liberazione nello
spazio sinaptico, per stimolazione nervosa.
La COMT utilizza la via S-adenosilmetionina
(SAME) come donatore di metili e la sua attività
è variabile in relazione al polimorfismo
funzionale del gene COMT, che regola i livelli
sinaptici di dopamina. Gli individui omozigoti
per l allele val (val-val), caratterizzato dalla
presenza di valina in una specifica posizione
della sequenza peptidica, inattivano più
velocemente la dopamina e pertanto detti
inattivatori rapidi a catabolismo rapido. Al
contrario, gli individui omozigoti per l allele met
(met-met), catabolizzano la dopamina più
lentamente e sono detti inattivatori lenti. Infine
gli individui eterozigoti (val-met) hanno un
catabolismo intermedio tra i primi due.
Il significato clinico di questo polimorfismo
genetico funzionale è controverso. Infatti alcuni
studi hanno mostrato una migliore risposta al
trattamento con antipsicotici in individui affetti
da schizofrenia omozigoti per l allele met.
Tuttavia altri studi non confermano questi
risultati ed altri ancora correlano la variazione
dell attività della COMT con la variabilità
dell efficienza cognitiva in soggetti affetti da
schizofrenia (memoria di lavoro). Con migliore
performance negli omozigoti met, ipotizzando
che la COMT possa influenzare l attività della
corteccia prefrontale e dorso-laterale, regioni
predisposte al controllo della memoria di lavoro.
Il polimorfismo funzionale del gene COMT
22q11, (G472A) interessa l esone 4, codone
158; esso presenta alleli High-Low, in
condizioni H-L (val 158 met), L-L (met 158 met)
o H-H (val 158 val) responsabili di due o più
variazioni nell attività dell enzima. Inoltre il
polimorfismo del gene COMT è in grado di
influenzare disturbi del comportamento
alimentare come l anoressia nervosa, che ha
un ereditabilità genetica del 56%, e la bulimia
nervosa che invece ha una ereditabilità
genetica del 55%.
Molecular Psychiatry (2002) 7, 706-711.
Higher scores of self reported schizotypy in healthy young
males carrying the COMT high activity allele Avramopoulos1, N C
Stefanis1, I Hantoumi1, N Smyrnis1,2, I Evdokimidis2 and C N Stefanis11University
Mental Health Research Institute, Argyrocastrou and Ionias St, Papagou, Athens 15669,
Greece2Department of Neurology, National and Kapodestrian University of Athens,
School of Medicine, Eginition Hospital, Vas Sofias 72, Athens 11528,
GreeceCorrespondence to: C N Stefanis, University Mental Health Research Institute,
Argyrocastrou and Ionias St, Papagou, Athens 15669, Greece. Abstract: The gene
for COMT is located on chromosome 22q11, an area that has been implicated in
the pathogenesis of schizophrenia through linkage studies and through the detection of
deletions in schizophrenics and velocardiofacial syndrome patients that often present
psychotic symptomatology. Additionally catechol-O-methyl transferase activity
has been found increased in schizophrenia and a functional polymorphism in
the COMT gene itself has been associated with the disease, as well as with aggression
in patients. We tested the hypothesis that COMT genotype for the functional Val158Met
might contribute to the variance of self reported schizotypy and aggression
scores in the normal population. We genotyped 379 healthy 18- to 24-year-old male
individuals who had completed the PAS, SPQ and AQ questionnaires. Our results
showed that self-reported schizotypy scores in both questionnaires were
significantly related to COMT genotype (P = 0.028 for the PAS and P =
0.015 for the SPQ) with individuals homozygous for the high activity allele
(Val158Val-GG) showing the highest scores. No significant differences were
detected for AQ scores. We conclude that the COMT genotype for the
functional Val158Met (G472A) polymorphism is correlated to self-reported
schizotypy in healthy males. This finding is in the same direction as reported
findings on schizophrenia and it adds to the list of evidence that COMT or a nearby
gene in linkage disequilibrium is involved in the pathogenesis of the disease.
Pharmacogenomics J. 2007 Dec;7(6):418-26.
•  Clinical involvement of catechol-O-methyltransferase
polymorphisms in schizophrenia spectrum disorders:
influence on the severity of psychotic symptoms and on
the response to neuroleptic treatment. Molero P, Ortuño F,
Zalacain M, Patiño-García A.Department of Psychiatry, University Clinic of Navarra,
Pamplona, Spain.
•  Genetic variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene
may influence the susceptibility to schizophrenia and the response to
neuroleptic treatment. The authors tested for an association between a COMT
haplotype and schizophrenia-spectrum disorders and for an eventual influence of a specific
COMT genotype in the clinical outcome and in the response to treatment. The genotypes for
single nucleotide polymorphisms rs737865, rs4633, rs6267, rs4680 (Val 158 Met) and rs165599
were determined in 207 patients with schizophrenia-spectrum disorders and 204 paired
controls. Statistical tests for linkage disequilibrium and for case-control differences in haplotype
frequencies were performed using log-linear modelling embedded within the expectationmaximization algorithm. P-values based on permutations were calculated using the software
UNPHASED, and odds ratios were estimated using the SHEsis platform. The response to
neuroleptic treatment was assessed by the Global Assessment of Functioning
scale and the severity of psychotic symptoms by the positive and
negative syndrome scale (PANSS) scale. The overall disease status was
significantly associated with the T-G (Val) diplotype for rs4633-rs4680 (P=0.0049). A significant
association was observed between schizophrenia, but not other related disorders, and
genotypes GG (Val/Val) for rs4680 and TT for rs4633. Val/Val patients with
schizophrenia showed a higher severity of the psychotic symptoms
and a worse response to the neuroleptic treatment. COMT genetic variation
seems to be involved in the psychotic symptomatology of the schizophrenia-spectrum disorders
and specifically in the narrow schizophrenia phenotype. Our results show an influence of the
Val 158 Met polymorphism on the severity of psychotic symptoms and on the response to
Molecular Psychiatry (2006) 11, 446–458.
• 
The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a
candidate for psychiatric phenotypes: evidence and
lessons N Craddock1, M J Owen1 and M C O'Donovan
• 
The enzyme catechol-O-methyl transferase (COMT), identified in the 1950s, is
involved in catabolism of monoamines that are influenced by psychotropic
medications, including neuroleptics and antidepressants. The COMT gene
lies
in a chromosomal region of interest for psychosis and bipolar
spectrum disorder and a common polymorphism within the gene alters the activity
of the enzyme. As a consequence, COMT has been one of the most studied genes
for psychosis. On the basis of prior probabilities it would seem surprising if functional
variation at COMT did not have some influence either on susceptibility to psychiatric
phenotypes, modification of the course of illness or moderation of response to
treatment. There is now robust evidence that variation at COMT influences
frontal lobe function. However, despite considerable research effort, it has not
proved straightforward to demonstrate and characterise a clear relationship between
genetic variation at COMT and psychiatric phenotypes. It is of course, possible that
COMT will turn out to be an unusually intractable case but it seems more likely that
the experiences with this gene will provide a foretaste of the complexity of genotype–
phenotype relationships that will be found for psychiatric traits. In this review, we
consider the current state of evidence and the implications both for further studies of
COMT and more generally for studies of other genes.
Med Hypotheses. 2007;69(5):1054-60.
Manipulation of catechol-O-methyl-transferase (COMT)
activity to influence the attenuation of substance seeking
behavior, a subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS),
is dependent upon gene polymorphisms: A hypothesis
• 
Kenneth Blum et al
Summary There are common genetic mechanisms responsible for both drug effects
and subsequent seeking behavior. In 1996, we coined the term Reward Deficiency
Syndrome (RDS). Past and current treatment of substance seeking behavior, a
subtype of Reward Deficiency Syndrome (RDS), is considered by most to be
inadequate. Recently, we evaluated a complex named Synaptamine™ [Haveos™
(SG8839R)]. The main difference with an older studied variant and the latest variant
is the inclusion of a proprietary form of Rhodiola rosea, a known catechol-O-methyltransferase inhibitor (COMT) to potentially enhance the activity of presynaptic
released dopamine. In this regard, based on the current literature we hypothesize
that manipulation of catechol-O-methyl-transferase (COMT) activity to influence the
attenuation of substance seeking behavior, is dependent upon gene polymorphisms.
In this regard we hypothesize that carrying the LL genotype with low
COMT activity should as theorized, increase the reward
induced by substance-induced dopamine release and may
indeed increase the propensity to type 1 alcoholism and
possibly other drugs that activate the dopaminergic system. Thus
when alcohol is present in low COMT LL genotype, increasing COMT
activity, not inhibiting it should assist in the reduction of social
consumption or abuse…
•  Alternatively, under physiological conditions (no psychoactive
substances present (e.g. alcohol) carrying the DRD2 A1 allele
with associated low D2 receptors should, as theorized, increase
craving behavior because of a low or hypodopaminergic state
causing the individual to seek out substances that increase the
release of dopamine for subsequent activation of unbound D2
sites in the nucleus accumbens. Thus, in the absence of
alcohol or other psychoactive drugs (dopamine releasers),
especially during recovery or rehabilitation, decreasing, not
increasing COMT activity, should result in enhanced synaptic
dopamine as physiologically released, thereby proliferating D2
receptors while reducing stress, increasing well-being, reducing
craving behavior and preventing relapse. Based on this
hypothesis, we believe that adding the COMT inhibitor R. rosea
(as Rhodimin™) to our amino-acid and chromium combination
in DUI offenders and other illegal drug-related crimes, increases the
potential for more targeted neurochemical rebalancing and enhanced
relapse prevention. Finally, we hypothesize that these data coupled together
provide evidence that the combination of enkephalinase inhibition,
neurotransmitter precursor loading, brain tryptophan enhancing and COMT
inhibition as well as DNA analysis of the individual’s genome, may be useful
as an adjunct to therapy when used in outpatient recovery, specifically to
assist in reducing craving behavior and preventing relapse.
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Andrea Mazzeo*
*Dirigente Medico, Centro di Salute Mentale, Lecce.
Key words: entacapone, schizofrenia, COMT e polimorfismo genetico.
Riassunto
In questo lavoro, svolto su di un caso di un soggetto affetto da schizofrenia,
l A valuta la risposta terapeutica alla terapia combinata dell antipsicotico
clozapina con l entacapone, un inibitore della COMT. Il lavoro si basa
sull ipotesi del polimorfismo funzionale per l enzima COMT e sulla migliore
risposta alla terapia antipsicotica, riportata in altri studi, in soggetti
inattivatori lenti rispetto a soggetti inattivatori rapidi.
•  SCOPO DEL LAVORO
•  Lo scopo del lavoro è quello di valutare se l aggiunta di un inibitore della
COMT possa migliorare la risposta terapeutica alla terapia antipsicotica in
soggetti schizofrenici, coerentemente con l ipotesi di una migliore risposta
terapeutica agli antipsicotici dei soggetti inattivatori lenti della dopamina, per
la condizione omozigote met del gene che codifica l enzima COMT.
•  Il blocco della COMT mediante un suo inibitore specifico rallenta,
verosimilmente, il catabolismo della dopamina a livello cerebrale e pertanto
potrebbe migliorare la risposta terapeutica all antipsicotico, come
avverrebbe nei soggetti inattivatori lenti.
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INTRODUZIONE
L interesse clinico verso gli inibitori dell enzima catecol-ossimetil-transferasi (COMT), come
farmaci potenzialmente in grado di migliorare la risposta terapeutica agli antipsicotici (1), in
pazienti affetti da schizofrenia, nasce da riflessioni su recenti studi di genetica e di
farmacogenetica. Di particolare interesse, ai fini del presente lavoro, sono gli studi che
documentano il polimorfismo genetico funzionale per l enzima COMT. La COMT è, insieme alla
MAO, responsabile del catabolismo della dopamina a livello dei terminali sinaptici. La MAO è
presente all interno del neurone pre-sinaptico e catabolizza la dopamina che viene ricaptata
attraverso la membrana pre-sinaptica, successivamente alla sua liberazione nello spazio
sinaptico, in seguito alla stimolazione neuronale.
La COMT ha, invece, una localizzazione extra-neuronale; è presente all interno della fessura
sinaptica, dove catabolizza la dopamina che viene liberata nello spazio sinaptico in seguito
all attivazione del neurone dopaminergico.L attività della COMT è variabile in relazione al
"polimorfismo funzionale del gene COMT che modula i livelli sinaptici di dopamina … gli
individui omozigoti per l allele val, caratterizzato dalla presenza di valina in una specifica
posizione della sequenza peptidica, inattivano più velocemente la dopamina (inattivatori rapidi),
mentre gli omozigoti per l allele met, (catabolizzano la dopamina) meno rapidamente
(inattivatori lenti), con maggiore disponibilità del neurotrasmettitore … gli eterozigoti val/met in
maniera intermedia" (2).
Il significato clinico di questo polimorfismo genetico funzionale è controverso; alcuni studi (2)
hanno mostrato una migliore risposta agli antipsicotici in schizofrenici omozigoti per l allele met
(inattivatori lenti della dopamina) rispetto ai soggetti omozigoti val (soggetti che inattivano
velocemente la dopamina a causa della maggiore attività della COMT). Altri studi non hanno
confermato questi risultati.
La differente attività della COMT è stata anche correlata con le performance a diversi test di
valutazione dell efficienza cognitiva di soggetti schizofrenici, in particolare della memoria di
lavoro, con evidenze di migliori performance in soggetti inattivatori lenti della dopamina
(omozigoti met), ipotizzando che la COMT possa influenzare l attività della corteccia prefrontale dorso-laterale (CPFDL), chiamata in causa in alcune performance cognitive, tra cui la
memoria di lavoro (2).
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MATERIALI E METODI
Lo studio, in aperto, è stato effettuato sul caso di un soggetto affetto da schizofrenia a decorso continuo e
con scarsa risposta alla terapia antipsicotica, previa acquisizione del consenso informato del paziente e dei
suoi familiari. Come strumenti di valutazione sono stati utilizzati i colloqui clinici in occasione delle visite di
controllo ed alcuni strumenti standardizzati.
Gli strumenti standardizzati scelti sono alcune scale di valutazione di corrente utilizzo nella ricerca e nella
pratica clinica psichiatriche. Le scale di valutazione utilizzate per questo studio sono state la SANS, la SAPS,
la BPRS nella versione a 21 items, la SVARAD e la 3-TRE, somministrate a T0, T30, T90 e T180.
Nel corso del trattamento non sono stati osservati effetti avversi attribuibili all entacapone o ad una eventuale
interazione tra entacapone e clozapina. Si ignora se vi siano sinergismi farmacologici tra le due sostanze.
Il caso clinico
Il paziente, maschio, celibe, ha attualmente 37 anni; nella storia sono riportati degli abusi alcolici e di
cannabinoidi sin dall età di 17 anni. Nella stessa epoca interruppe un rapporto affettivo.
Nei mesi successivi divenne "pigro, indolente, si isolò dagli amici, perse interesse negli hobby (praticava
attività sportiva come semi-professionista), si allontanava da casa senza motivo e non dando notizie di sé per
giorni".
A questo stato fece seguito una "sintomatologia di tipo paranoide, con comportamenti violenti in famiglia", cui
conseguirono i primi ricoveri con TSO.
Dal 1995 è in cura presso il CIM di Lecce, con farmaci neurolettici e stabilizzatori dell umore; dal 1999 ha
iniziato ad assumere la clozapina alla posologia iniziale di 450 mg/die, incrementata successivamente a 600
mg/die.
A maggio 2000, per il persistere di comportamenti aggressivi, fu introdotto in terapia l ac. valproico in
associazione alla clozapina e a novembre 2001 fu tentato uno switch da clozapina a quetiapina. Andò bene
per un mese circa, poi ebbe un nuovo scompenso psicotico e ritornò ad assumere la terapia precedente
(clozapina in associazione con ac. valproico).
Ad ottobre 2003 si introdusse in terapia l entacapone, sospendendo nel contempo, gradualmente, l ac.
valproico e proseguendo la clozapina alla posologia di 600 mg/die. La tolleranza ematologica verso la
clozapina è sempre stata buona. Il paziente è tuttora in trattamento con la terapia combinata, clozapina 600
mg/die ed entacapone 400 mg/die.COMTAN 200MG NOVARTIS
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RISULTATI
I punteggi ottenuti alle scale di valutazione utilizzate, iniziale ed ai tempi successivi, sono riportati nella tabella 1.
Come si vede, l aggiunta di entacapone, al trattamento in corso con clozapina, ha portato ad una riduzione dei punteggi alle
scale di valutazione utilizzate. La riduzione del punteggio si distribuisce abbastanza uniformemente tra le diverse scale,
probabilmente perché tutte misurano, in linea generale, la medesima cosa, e cioè la gravità della sintomatologia psicotica.
Il "miglioramento", espresso dalla riduzione dei punteggi riportati, sembra interessare sia la sintomatologia negativa sia quella
positiva della schizofrenia.
Risulta interessante esaminare brevemente, per le singole scale, gli items con punteggi "significativamente", (non in senso
statistico), migliorati.
SANS: il miglioramento del punteggio riguarda i cluster "appiattimento o ottundimento affettivo", "alogia", in misura limitata gli
altri.
SAPS: scarsamente influenzato il cluster "allucinazioni", un po meglio il "comportamento bizzarro". Per i "deliri" migliorano
decisamente i punteggi che si riferiscono ai "deliri di colpa o di peccato" e ai "deliri di grandezza", restano sostanzialmente
invariati i punteggi relativi ai "deliri di riferimento" e "deliri di influenzamento" (il nucleo schizofrenico?) mentre migliorano
lievemente i "deliri di persecuzione". Rilevante è il miglioramento del cluster "disturbo formale del pensiero" (espressione della
migliorata funzionalità della CPFDL?).
BPRS: si ha una conferma di quanto emerso dall analisi dei punteggi alla SANS e alla SAPS. Migliorati significativamente gli
item "inibizione emotiva (da 4 a 1), "disorganizzazione concettuale" (da 5 a 2); scarsamente influenzati gli item "allucinazioni (da
6 a 5) e "insolito contenuto del pensiero" (da 4 a 3).
SVARAD: la SVARAD è una scala dimensionale, messa a punto dalla III Clinica Psichiatrica dell Università di Roma "La
Sapienza" (3, 4); essa misura "tratti, segni e sintomi che descrivono dimensioni psicopatologiche transnosografiche". Il
miglioramento del punteggio riguarda soprattutto le dimensioni "apatia" e disorganizzazione del pensiero, oltre la
"preoccupazione somatica/somatizzazione"; scarsamente influenzata la dimensione "distorsione della realtà".
Sistema 3-TRE: Il sistema 3-TRE è una scala per la valutazione rapida della sintomatologia schizofrenica (5). Tra i sintomi
positivi migliora soprattutto la "disorganizzazione ideativa", meno "alterato giudizio di realtà", pochissimo le "alterazioni della
percezione". Tra i sintomi negativi miglioramento di "appannamento affettivo", meno "impoverimento ideativo" e "afinalismo".
Poco influenzati i sintomi comportamentali.
DISCUSSIONE
Un bias metodologico importante è rappresentato dal fatto che la somministrazione delle scale, e l assegnazione dei punteggi,
è stata effettuata dal medesimo clinico che ha avuto in trattamento il paziente; questo può aver portato ad un "falso positivo",
nel senso che può essere stato enfatizzato un miglioramento, osservato clinicamente, e che probabilmente era nelle aspettative
sia del medico sia del paziente sia dei familiari di quest ultimo.
Sul piano clinico, il primo effetto osservato è stata la notevole riduzione delle numerose smorfie facciali che il paziente
presentava; nel corso del prosieguo del trattamento il paziente è apparso più collaborativo, loquace e disponibile al colloquio e
maggiormente capace di introspezione e di insigth.
È difficile dire in che misura questo "miglioramento" sia attribuibile al nuovo schema farmacologico adottato oppure sia la
risultante del migliorato rapporto medico-paziente, o sia dovuto ad entrambi i fattori, farmacologico ed extra-farmacologico,
come sempre accade nelle cose della medicina.
È anche ipotizzabile che il quadro di apatia/inibizione psichica da me osservato (il paziente è stato preso da me in cura nel
2001) potesse essere addebitabile alle precedenti, generose, terapie con neurolettici e riportabile ad una sorta di parkinsonismo
iatrogeno a prevalente espressione psichica (ammesso che esista una cosa del genere); la COMT in questo caso avrebbe agito
come farmaco antiparkinsoniano.
•  CONCLUSIONE
•  È evidente che un solo caso trattato non consente, come la
classica rondine, di trarre delle conclusioni soddisfacenti; ed in
tema di schizofrenia forse nessuna conclusione può ritenersi
soddisfacente visto che siamo di fronte ad una condizione
esistenziale fra le più drammatiche che si conoscano.
•  È, anche, evidente, in questo caso, che l aggiunta di
entacapone (farmaco che inibisce la COMT intra-sinaptica e
porta perciò ad una maggiore presenza di dopamina intrasinaptica, e con questo ad un miglioramento della
comunicazione intra-neuronale), al trattamento già in corso con
un antipsicotico, si è mostrata in grado di migliorare la risposta
terapeutica all antipsicotico medesimo.
•  Forse uno studio metodologicamente più corretto, ed il
trattamento di un maggior numero di casi, potrà consentire di
giungere a conclusioni più risolutive e meno provvisorie delle
attuali.
•  COMTAN cp 200mg
•  J Psychiatr Res May 2010
•  Heterozygosity at catechol-O-methyltransferase Val158Met and
schizophrenia: New data and meta-analysis.
• 
Costas J, Sanjuán J, Ramos-Ríos R, Paz E, Agra S, Ivorra JL, Páramo M, Brenlla J,
Arrojo M Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS, Complexo Hospitalario
Universitario de Santiago, Edif. Consultas Planta 2, E-15706 Santiago de Compostela, Spain.
•  Abstract
Catechol-O-methyltransferase (COMT) has been largely studied in relation
to schizophrenia susceptibility. Most studies focused on the functional single
nucleotide polymorphism (SNP) rs4680 that causes a substitution of Val by
Met at codon 158 of the COMT protein. Recent meta-analyses do not
support an association between allelic variants at rs4680 and schizophrenia.
However, the putative role of overdominance has not been tested in metaanalyses, despite its biological plausibility. In this work, we tested the
overdominant model in two Spanish samples (from Valencia and Santiago
de Compostela), representing a total of 762 schizophrenic patients and
1042 controls, and performed a meta-analysis of the available studies
under this model. A total of 51 studies comprising 13,894 schizophrenic
patients and 16,087 controls were included in the meta-analysis, that
revealed a small but significant protective effect for heterozygosity at
rs4680 (pooled OR=0.947, P=0.023). Post-hoc analysis on southwestern
European samples suggested a stronger effect in these populations (pooled
OR=0.813, P=0.0009). Thus, the COMT functional polymorphism rs4680
contributes to schizophrenia genetic susceptibility under an overdominant
model, indicating that both too high and too low levels of dopamine (DA)
signalling may be risk factors. This effect can be modulated by genetic
background.
•  BDNF Val66Met polymorphism is associated with
aggressive behavior in schizophrenia.
•  Spalletta G, Morris DW, Angelucci F, Rubino IA, Spoletini I,
Bria P, Martinotti G, Siracusano A, Bonaviri G, Bernardini S,
Caltagirone C, Bossù P, Donohoe G, Gill M, Corvin AP
Eur Psychiatry Apr 2010;
•  IRCCS Santa Lucia Foundation, Department of Clinical and
Behavioural Neurology, Via Ardetina, 306, 00179 Rome, Italy.
•  Abstract
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene
variants may potentially influence behaviour. In order
to test this hypothesis, we investigated the relationship
between BDNF Val66Met polymorphism and
aggressive behaviour in a population of schizophrenic
patients. Our results showed that increased number of
BDNF Met alleles was associated with
increased aggressive behaviour.
•  Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Jun 5;147B(4):491-4.
•  Pharmacogenetic study of atypical antipsychotic drug response:
involvement of the norepinephrine transporter gene.
•  Méary A, Brousse G, Jamain S, Schmitt A, Szöke A, Schürhoff F,
Gavaudan G, Lancon C, Macquin-Mavier I, Leboyer M, Llorca PM.
•  AP-HP, Groupe Chenevier-Mondor, Service de Pharmacologie Clinique,
Créteil, France. [email protected]
•  Abstract
•  The identification of genetic factors underlying individual differences in
antipsychotic drug response is of major interest. We investigated the
involvement of two norepinephrine transporter gene polymorphisms in
response to antipsychotics, comparing patients with strong and weak
response to olanzapine and risperidone. We prospectively assessed shortterm drug response in 75 Caucasian schizophrenic patients treated with
these drugs, using the Positive and Negative Syndrome Scale. We then
assessed the association between two SLC6A2 gene polymorphisms and
drug response in this sample. No significant difference in genotype
distribution was found between responders and non-responders, for the
G1287A or T-182C polymorphism. The improvement in PANSS positive
subscore was significantly greater in patients homozygous for the A1287
allele than in other patients, and significantly smaller in patients
homozygous for the C-182 allele than in other patients. Our results
suggest that these polymorphisms are specifically involved in the variation of
positive symptoms in schizophrenic patients.
Biol Psychiatry. 2010 October 1; 68(7):
657–666.
Genetic Associations of Brain
Structural Networks in
Schizophrenia: A Preliminary Study
Kanchana Jagannathan et al., The
structural component (sMRI-A) with
the stronger relationship to the
identified genes included multiple
frontal lobe cortices (e.g., anterior
cingulate), temporal cortices (insula,
middle, inferior and superior gyri),
precuneus, thalamus, and striatum.
Importantly, sMRI-A (and SNP)
patients showed GM deficits
compared with control subjects. ).
These deficits were related to SNPs
from 16 genes, several previously
associated with schizophrenia risk
and/or involved in normal central
nervous system development,
including AKT, PI3K, SLC6A4, DRD2,
CHRM2, and ADORA2A
J Neural Transm Jun 2011;
Neurocognitive-genetic and neuroimaging-genetic research paradigms in
schizophrenia and bipolar disorder.
•  Kurnianingsih YA, Kuswanto CN, McIntyre RS, Qiu A, Ho BC, Sim K
• 
• 
Institute of Mental Health, Woodbridge Hospital, 10, Buangkok View, Singapore,
539747, Singapore.
Abstract
Studies examining intermediate phenotypes such as neurocognitive and
neuroanatomical measures along with susceptibility genes are important for
improving our understanding of the neural basis of schizophrenia (SZ) and bipolar
disorder (BD). In this paper, we review extant studies involving neurocognitivegenetic and neuroimaging-genetic perspectives and particularly related to catecholO-methyltransferase (COMT), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and
neuregulin-1 (NRG1) genes in SZ and BD. In terms of neurocognitive-genetic
investigations, COMT and BDNF are the two most studied candidate genes
especially in patients with SZ. Whereas BDNF Met carriers perform worse on
verbal working memory, problem solving and visuo-spatial abilities, COMT Met
carriers perform better in working memory, attention, executive functioning
with evidence of genotype by diagnosis interactions including high-risk individuals. In
terms of genetic-structural MRI studies, patients with SZ are found to have
reductions in the frontal, temporal, parietal cortices, and limbic regions, which
are associated with BDNF, COMT, and NRGI genes. Genetic-functional MRI
studies in psychotic disorders are sparse, especially with regard to BD. These
neurocognitive and neuroimaging findings are associated with genes which are
implicated in functional pathways related to neuronal signaling, inter-neuronal
communication and neuroplasticity.
Tratto meso-corticale dall'area
(VTA) mesencefalica A10 proietta
alla neocortex frontale-DLPFC.
Controlla funzioni cognitive, la
motivazione, l organizzazione
temporale,
l attenzione, il
comportamento
sociale e la
sintomatologia
negativa
nucleare (AN).
Tratto mesolimbico dall'area
A10, (VTA)
area ventrotegmentale del
mesencefalo
proietta alle aree
corticali (frontale,
anteriore del
cingolo ed
entorinale) e
limbiche
(nucleo
accumbens,
parte
dell'amigdala e
dell'ippocampo).
Sistema dopaminergico
Neuromelanina
per
polimerizzazione
della DA (nera)
(A9)
Tratto
tuberoInfundi
bolareCollega
i corpi
cellulari
ipotalamici
all'ipofisi.
Inibizione
tonica
della PRL.
(A10)
(A10)
Via nigro-striatale dalla zona compatta (area A9) della sostanza nera proietta
principalmente ai gangli della base: putamen e n. caudato (corpo striato)
con funzioni di controllo motorio.
40
The DA system is basically a group of nerve cells, most
of which originate in the midbrain; they send their
axons to different parts of the forebrain.
There are three main branches of this system:
a) goes to the frontal cortex, where it modulates
cognitive function and enhances the efficiency of
thinking and working memory.
b) That goes to the striatum, which is implicated in PD.
Here DA is involved in facilitating movements.
c) That goes to the limbic system, the emotional center
including the n. accumbens (reward center)
In general the DA system works as one thing to prepare
for thinking, for movement, and for reward.
It functions in anticipation of behavioral and cognitive
41
output.
•  THE PLEASURE CENTRES AFFECTED BY DRUGS
•  The ventral tegmental area (VTA), is one of the most primitive
parts of the brain involved in the mechanisms of pleasure,
located in the midbrain at the top of the brainstem; its neurons
synthesize DA, which their axons then send to the nucleus
accumbens. The VTA is also influenced by endorphins whose
receptors are targeted by opiate drugs ( heroin and morphine).
•  The nucleus accumbens is implicated in the reward circuit,
with DA, which promotes desire, and serotonin, whose effects
include satiety and inhibition. All drugs increase the production
of DA in the n. accumbens, while reducing that of serotonin.
•  The prefrontal cortex, has a role in planning and motivating
action, it is a significant relay in the reward circuit and is
modulated by DA.
•  The locus coeruleus is an alarm centre of the brain and
packed with norepinephrine, it plays an important role in drug
addiction. When stimulated by a lack of the drug it drives the
addict to do anything necessary to obtain a fix.
42
•  Three structures in the limbic system also play an active part in
the pleasure circuit and in drug dependency:
•  the amygdala, which imparts agreeable or disagreeable
affective colorations to perceptions.
•  The hippocampus which preserves the agreeable memories
associated with taking the drug and the environment in which it
is taken. Sometime in the future, these details may reawaken
the desire to take the drug and perhaps contribute to recidivism
in the patient.
•  The insular cortex, or insula, plays a role in the active
pleasure-seeking associated both with food and with
psychoactive substances. It tells us about the bodily states
associated with our emotional experiences (Damasio).
In this way, the insula might also contribute to the conscious
aspect of our needs and desires.
43
VIA ALTA:
La doppia via di LeDoux (1996)
riconoscimento
Cortecce
associative
ed elaborazione
degli stimoli
Cortecce
sensoriali (visiva)
Talamo
Nucleo
laterale
VIA BASSA:
valutazione
Amigdala
Nucleo
centrale
sommaria e
risposta veloce
Comport. Rifl.
Autonomiche
Endocrine (NA)
Nuclei
(N. Acc.,LC,
ecc) attivatori
di risposte:
Nuclei
modulatori
(NN. Raphe
ecc)
Sostanze
Neuromodul.
44
a) DAT; DAT1; SLC6A3
Trasportatore della DA located
on chromosome 5p15.3
DAT is a SUBCORTICAL symporter (co-transport) of two Na+ ions and
one Cl- ion with the DA substrate
This gene has a 40 bp variable number tandem repeat (VNTR) at the 3 end
UTR (rs28363170) which can be present in 3 to 13 copies. Its variation are
associated with idiopathic epilepsy, ADHD, susceptibility to Parkinson disease,
dependence on alcohol, cocaine and protection against nicotine dependence.
Mechanisms of Cocaine and
Amphetamine DAT blocking
Both of these mechanisms
result in less removal of
dopamine from the synapse
and increased signaling,
which is thought to underlie
the pleasurable feelings
elicited by these substances
45
D2→EUFORIA : ipervigilanza
D1 → DISFORIA: malinconia, craving
CRASH: sonno →anedonia
ansia
disforia
2
1
DAT
euforia
la cocaina nel n. accumbens,
area limbica su cui terminano i
neuroni mesencefalici DA,
blocca il DAT; essa inoltre
presenta azione SNRI like e
anestetica locale per blocco
della conduzione dell impulso
nervoso nei canali Na+, induce
infine una notevole dipendenza
psicologica evocando la
produzione di DA dai centri della
percezione del piacere (nucleo
ventro-mediale del mesencefalo).
46
e) COMT RHODIOLA↓
22q11.21-23
Val158Met
G472A
“Association of Eating Disorders with
Catechol- O -Methyltransferase Gene
Functional Polymorphism”
Elżbieta Mikołajczyk Małgorzata
Neuropsychobiology 2006;54:82–86
These findings suggest that a turnover of cathecholamines
connected with polymorphism of the COMT
gene and a high activity of COMT enzyme increases the
risk of ED, particularly of anorexia nervosa. The risk is
even higher for women with an allele of higher activity.
DIGESTIONE CON ENZIMA DI
RESTRIZIONE (BsaAI)
DEI PRODOTTI DELLA PCR DELLA
COMT su gel di poliacrilammide al 8%
47
48
1) SNRI inibendo il
reuptake, aumentano
in poche ore i livelli
sinaptici di 5-HT e NA
Mitocondrio
MAO
protopina
Patologia
Mitocondrio
5HT
MAO
Trattamento
Remissione
NA
SNRI
SNRI
SETTIMANE
ORE
NA
re-uptake
5HT
re-uptake
2) La prolungata
somministrazione
degli SNRI provoca un
aumento di 5HT e NA
=> aumenta cAMP=>
attiva PKA =>
Fosforila CREB
(cAMP response
PKA
CREB
element-binding
protein
COMT*
Recettore
5HT
Effettore
PKA
Recettore
NA
6) Neurogenesi
Il BDNF,
sia centralmente
che perifericamente,
diminuisce la fame,
aumenta il dispendio
energetico, migliora
l iperglicemia
e l iperinsulinemia.
mRNA
GIORNI
5) Trofismo
neuronale
4) BDNF
Nucleo
*Rodiola,Eleuterococco,Escolzia↓
*Trimetilglicina↕; Mg+, Metionina↑
3) Il CREB aumenta
l espressione genica di BDNF
49
(brain derived neurotrophic
factor)
•  C) Il BDNF è sintetizzato nel SNC e periferico come
pro-neurotrofina e poi convertita dalla pro-convertasi
intracellulare, in proteina matura (Seidah et al., 1996).
Una volta sintetizzato, il BDNF viene immagazzinato in
due diversi tipi di vescicole: un tipo è secreto
continuamente mentre l'altro tipo si accumula in
prossimità della membrana plasmatica e la liberazione
avviene per esocitosi generalmente in seguito a uno
stimolo (Reynolds A.J.et al.,2000) Nel SNC le aree
con più alti livelli di BDNF sono l'ipotalamo,
l'ippocampo, la corteccia cerebrale (soprattutto il lobo
frontale e occipitale, l'insula, la corteccia motoria e
sensitiva) e l'amigdala (Katoh-Semba R.et al.,1997;Nawa H.
Nawa H.et al.,1995; Yan Q. et al., 1997);
50
•  Throughout life, BDNF influences the proliferation,
differentiation, morphology, and functional activity of
neuronal cells. ProBDNF is preferentially bound by
p75NTR, a member of the tumor necrosis factor
receptor super family, whereas mature BDNF
preferentially binds to the TrkB receptor tyrosine
kinase. BDNF binding to the TrkB receptor produces
neurotrophic responses through rapid activation of the
PI-3 kinase, Ras/MAPK, and PLC-γ pathways, thus
influencing transcriptional events affecting the cellcycle, neurite outgrowth, and synaptic plasticity.
ProBDNF binding to the p75NTR gives rise to an
increase in JNK (c-Jun N-terminal kinase) and NF-κB
(nuclear factor κB), which triggers apoptosis, axonal
retraction, or the pruning (potatura) of dendritic spines.
Induzione
sperimentale
della LTP
• Si propongono due modelli di plasticità neuronale:
il potenziamento a lungo termine (LTP) e la
depressione a lungo termine (LTD). Nei ratti
scariche di stimoli ad alta frequenza potenziano la
trasmissione sinaptica mentre stimoli a bassa
frequenza la deprimono (Bliss T.V.et al.,1973).
Registrazione di un potenziale a campo singolo da una fetta di ippocampo di ratto. La
finestra mostra il posizionamento degli elettrodi di stimolazione e di registrazione
all interno della fetta, mentre nella parte inferiore, sono riportate le due tracce dei
Potenziali Post Sinaptici Eccitatori (EPSP) registrati prima e dopo una stimolazione52
tetanica ad alta frequenza.
LEGANDO (DROGA/ COMPORTAMENTO ALIMENTARE)
•  IDROFILO
↓ LIPOFILO
•  RECETTORE
•  ↓
↓
•  DI MEMBRANA
CITOPLASMATICO
•  PLASMATICA
NUCLEARE
•  ↓
↓
•  D1
D2
•  ACCOPPIATO a
ACCOPPIATO a
•  PROTEINA G STIMOLANTE (GS)
PROTEINA G INIBENTE (GI)
•  INDUCE↓
INIBISCE ↑
•  SECONDI MESSAGGERI (IP3, Ca2+, 3 -5 cAMP)
•  +
CRE-responsive elements (elementi di risposta al cAMP) cis agenti genici nel nucleo
delle varie aree cerebrali
•  si ↓ legano al
•  FosPROMOTER (DNA)
•  ↓ modulano
•  RNA polimerasi
•  ↓ trascrizione
•  mRNA
Catena di
trasduzione
• 
esprime↓ fattori trascrizionali e BDNF
•  IEG (IMMEDIATE EARLY GENES)
•  gruppo fos: c-fos, fosB, fra1, fra2; gruppo jun: c-jun, Jun-B, Jun-D
•  codificano ↓ rispettivamente
53
Fos, FosB e D-FosB, Fra-1, Fra-2, Jun, JunB, JunD. Fos related antigens isoforme del DfosB.
• 
• 
Il BDNF è localizzato sul
cromosoma 11p14.1. It spans
about 134.5 million bp (4 and 4.5
percent of the total DNA in cells).
It is one of the most gene- and
disease-rich in the human genome.
It contains between 1,300 and
1,700 genes. 11,600 genes per
megabase, including 1,524 proteincoding genes and 765 pseudogenes.
More than 40% of the 856
olfactory receptor genes are located
in 28 single- and multi-gene 54
clusters along this chromosome.
il polimorfismo (SNP)
funzionale del BDNF
G196A val66met …
Abnorm Psychol. 2008 Aug;117(3):699-704.
The psychology of psychiatric genetics:
evidence that positive emotions in
females moderate genetic sensitivity to
social stress associated with the BDNF
Val-sup-6-sup-6Met polymorphism.
Wichers M et al.
Psychoneuroendocrinology Jan 2010;
The BDNF Val66Met polymorphism
affects HPA-axis reactivity to acute
stress. Alexander N et al.*
Br J Psychiatry. 2010 Nov;197:365-71.
Polymorphisms in BDNF (Val66Met) and 5HTTLPR, morning cortisol and subsequent
depression in at-risk adolescents.
Goodyer IM et al.
Molecular Psychiatry (2009), 1–15
Interactions between BDNF G196A Val66Met polymorphism and early life
stress predict brain and arousal
pathways tosyndromal depression
and anxiety JM Gattet al.
Psychopharmacology (Berl). 2010 Aug 12.
The impact of childhood abuse and recent
stress on serum brain-derived neurotrophic
factor and the moderating role of BDNF Val
(66)Met. Elzinga BM et al.
Stress. 2011 Jul 26.
Influence of brain-derived neurotrophic
factor and catechol O-methyl transferase
polymorphisms on effects of meditation
on plasma catecholamines and stress.
55
Jung YH et al.
Negli uomini il polimorfismo
funzionale GG/Val66Val del BDNF
aumenta la produzione salivare di
cortisolo in situazione di stress
(Shalev et al, 2009).
Mentre nelle donne GA/Val66Met
risulta una maggiore suscettibilità
e vulnerabilità allo stress.
Uomini portatori dell allele A/metpresentano una secrezione di
cortisolo più attenuata rispetto ai
soggetti omozigoti per l allele valche si traduce in una
diminuita risposta endocrina e
cardiovascolare allo stress.
(*Alexander et al.,2010)
LOW PSY
ELA
56
Normale
Stress
Antidepressivi
Glucocorticoidi
Serotonina e NA
BDNF
BDNF
Normale sopravvivenza
e crescita
Atrofia/morte
neuronale
Glucocorticoidi
Aumentata sopravvivenza
e crescita
• Altri danni neuronali:
Fattori Genetici
•  Ipossia - Ischemia
•  Ipoglicemia
•  Neurotossine
•  Virus
(N.Brunello)
57
Il DNA totale può
essere estratto da
un tampone
buccale.
ESTRAZIONE DEL DNA
PURIFICAZIONE DEL DNA
PCR
REAL
TIME
SELEZIONE
DEI FILAMENTI
Provette per
AMPLIFICAZIONE con PCR
58
59
60
61
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