CAPECITABINA (29-10-2008)

CAPECITABINA (29-10-2008)
Specialità: Xeloda(Roche spa)
Forma farmaceutica:
• 60 CPR 150 mg - Prezzo: euro 84.57
• 120 CPR 500mg - Prezzo: euro 561
ATC: L01BC06
Categoria terapeutica: Antineoplastici, antimetaboliti-analoghi della pirimidina
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
1. Terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C)
2. Trattamento del tumore del colon-retto metastatico
3. Trattamento di prima linea del tumore gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di
platino
INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE:
4) In associazione a docetaxel e' indicato nel trattamento di pazienti con tumore mammario
localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La
precedente terapia deve avere incluso un'antraciclina. Inoltre e' indicato in monoterapia per il
trattamento di pazienti con tumore mammario localmente avanzato o metastatico dopo
fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un'antraciclina o per le quali non
e'indicata un'ulteriore terapia con antracicline.
Decisioni PTORV
Data riunione: 29-10-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
CAPECITABINA allargamento indicazione "trattamento in prima linea del tumore gastrico avanzato in
combinazione con un regime a base di platino".
Commenti:
Il farmaco è già autorizzato ed inserito in PTORV per il trattamento del carcinoma metastatico del colonretto, limitatamente ai pazienti in cui non si ritiene praticabile la terapia con FU, nella terapia adiuvante
nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III e nel tumore mammario
localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento della terapia citotossica.
L’indicazione nel carcinoma gastrico in combinazione con un regime a base di platino è stata autorizzata
sulla base principalmente di due studi di fase III, entrambi di non inferiorità, rispetto a 5-FU. In entrambi
gli studi il farmaco si è dimostrato non inferiore a 5-FU (in infusione continua). Capecitabina rappresenta,
quindi, l’alternativa orale all’infusione continua di 5-FU con accesso venoso centrale per 5 gg. Pur
essendo il costo del farmaco superiore a quello di 5-FU, da un’analisi retrospettiva dei costi in 5 centri
oncologici italiani emerge che il costo complessivo del trattamento con capecitabina è inferiore al costo
del trattamento con 5-FU, in quanto per quest’ultimo si deve tenere conto dell’accesso ospedaliero e
dell’infusione mediante catetere venoso centrale. Tale differenza è ancora più evidente dal momento che
la Regione Veneto ha scelto di trasferire le prestazioni da day-hospital a regime ambulatoriale.
La Commissione decide, pertanto, di autorizzare l’allargamento di indicazione
Caratteristiche del prodotto
Le fluoropirimidine orali sono convertite a 5FU in un processo enzimatico in tre steps. Il passaggio finale
coinvolge l’enzima timidina fosforilasi, che è maggiormente espresso nelle neoplasie solide rispetto ai
tessuti normali, provocando, pertanto, un aumento di concentrazione di 5FU nel sito tumorale. 5FU agisce
inibendo la timidina sintetasi e di conseguenza la sintesi del nucleotide pirimidinico e del DNA. È
comunemente utilizzata nel trattamento del cancro al seno e nella terapia adiuvante e metastatica del
tumore del colon-retto. In quest’ultimo caso, capecitabina ha dimostrato di essere tanto efficace quanto il
5-FU in bolo e può essere usata in alternativa al 5-FU infusionale [1]. Nella nuova indicazione, in
combinazione con composti a base di platino, capecitabina deve essere somministrata due volte al giorno
ad un dosaggio di 1000 mg/mq per 14 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Se
somministrata insieme a capecitabina, la dose raccomandata di capecitabina è di 625 mg/mq bis in die
continuativamente. Epirubicina al dosaggio di 50 mg/mq deve essere somministrata al giorno 1 ogni 3
settimane. Il composto a base di platino può essere cisplatino 60 mg/mq, triplo regime oppure 80 mg/mq
doppio regime) oppure oxaliplatino (130mg/mq), somministrati al giorno 1, ogni tre settimane [2].
Inquadramento della patologia
In Europa si verificano circa 190.000 nuovi casi ogni anno che rappresentano circa il 23% di tutte le
neoplasie. Il rapporto fra maschi e femmine è 1,6:1. L'incidenza è maggiore tra le classi sociali più basse,
anche se è in rapida diminuzione (circa 5% ogni cinque anni). Il tasso d'incidenza annuale è più elevato
nei paesi dell'Europa orientale (34 per 100.000 nell'uomo) e meridionale (19 per 100.000 nell'uomo)
rispetto a quello dell'Europa settentrionale (6 per 100.000 nella donna) e occidentale (7 per 100.000
nella donna). Il tumore dello stomaco provoca comunque più di 10.000 morti l'anno, attestandosi, come
diffusione, appena sotto il cancro al seno e il cancro al polmone [3].
Viene rilevata una larga variabilità di sopravvivenza tra i diversi paesi, tale che paesi ad alta incidenza
viene riportata una migliore probabilità di sopravvivenza rispetto a paesi a bassa incidenza. EUROCARE-2
ha analizzato dati di sopravvivenza derivati da 47 registri di 17 paesi europei aggiustati per età sesso,
periodo di diagnosi, sede, tipo istologico e stadio alla diagnosi. Circa il 60% della variabilità di
sopravvivenza è dovuta a tali fattori, anche se il trattamento chirurgico ed il trattamento in generale
potrebbe contribuire a questa variabilità [4].
Circa il 60% dei pazienti con tumore dello stomaco ha un'età superiore a 65 anni; l'incidenza per età
aumenta rapidamente da 1,5 per 100.000/anno in pazienti con meno di 30 anni a 40 per 100.000/anno
nella fascia di età 45-64 anni per raggiungere i 140 per 100.000/anno nei pazienti con più di 75 anni [5].
In Italia, le neoplasie gastriche costituiscono la quarta causa di morte per tumore, nonostante la sua
incidenza sia in riduzione. Inoltre esiste un gradiente geografico nord-sud molto spiccato (il rischio è
molto basso in tutte le regioni meridionali e insulari) con una concentrazione di aree ad alto rischio
intorno al confine tra Toscana, Romagna, Marche ed Umbria (Firenze, Forlì, Arezzo, Pesaro), e al confine
tra Emilia e Lombardia. I tassi di incidenza forniti da numerosi Registri tumori confermano questo quadro.
Nel periodo 1998-2002 il tumore dello stomaco è risultato al 6° posto in termini di frequenza fra le
neoplasie diagnosticate nel sesso maschile, per il quale ha rappresentato il 5,2% di tutti i tumori, e al 5°
posto nel sesso femminile, per il quale ha rappresentato il 4,5% di tutti i tumori. Fra le cause di morte
tumorale il tumore dello stomaco è stata la terza in termini di frequenza fra i maschi (8,0% di tutti i
decessi tumorali) e la quinta fra le femmine (7,9%) [6].
Nell’area AIRT (Associazione Italiana Registri Tumori) sono stati diagnosticati in media ogni anno 40,7
casi ogni 100.000 uomini e 27,7 ogni 100.000 donne. Le stime per l’Italia indicano un totale di 9.850
nuovi casi diagnosticati fra i maschi e 6.604 fra le femmine, mentre per quanto riguarda la mortalità nel
2002 si sono verificati 6.238 decessi fra i maschi e 4.659 fra le femmine. In particolare, nella Regione
Veneto si sono stimati 1211casi/anno e 737 decessi/anno (valori 2007) [7].
Linee guida di trattamento esistenti
1. Le linee-guida dell’AIOM [8] evidenziano quanto segue per la gestione del tumore gastrico avanzato:
“la chemioterapia eseguita in pazienti asintomatici risulta più efficace in termini di qualità di vita e di
sopravvivenza rispetto alla somministrazione della chemioterapia a comparsa dei sintomi;
2. i regimi di combinazione offrono un significativo miglioramento della sopravvivenza rispetto alla
monochemioterapia;
3. l'impiego di regimi a tre farmaci (5FU/cisplatino/antracicline) in pazienti in buone condizioni cliniche
generali risulta più efficace rispetto a regimi a due farmaci;
4. la somministrazione di fluoropirimidine orali può sostituire il 5FU in considerazione della
sovrapponibile attività e tollerabilità ed al risparmio di accessi venosi centrali necessari per la
somministrazione infusionale di 5FU;
5. la somministrazione di oxaliplatino può sostituire il cisplatino, in considerazione della sovrapponibile
efficacia e della minore tossicità rispetto all'impiego del cisplatino;
6. i pazienti in buone condizioni cliniche generali in progressione di malattia dopo la chemioterapia di I
linea possono ricevere una chemioterapia di II linea, con farmaci non già impiegati in I linea”.
Le raccomandazioni ESMO [9] concordano nell’indicare la chemioterapia di associazione tra cisplatino,
5FU, con o senza antracicline, come i regimi terapeutici più attivi e meglio tollerati per la gestione del
tumore gastrico avanzato, proponendo anche come possibile la sostituzione con oxaliplatino, irinotecan,
docetaxel e fluropirimidine orali. Il NICE sta attualmente completando le sue linee-guida.
Trattamenti alternativi
Nonostante i numerosi studi clinici in corso a livello mondiale, il tumore gastrico avanzato non ha un
golden standard di trattamento. Purtroppo, il tumore dello stomaco è ancora gravato da un alto tasso di
mortalità. Se si esclude l'"early gastric cancer" (cancro gastrico iniziale), per il quale la prognosi è
migliore, attualmente la sopravvivenza a cinque anni non supera il 13% dei casi [3].
Quando possibile, la chirurgia è la prima scelta, anche se è davvero risolutiva solo nel 20-30% dei casi.
L'intervento scelto più di frequente è l'asportazione di tutto lo stomaco o di parte di esso, nel caso in cui il
tumore sia confinato alla cavità gastrica: si cerca così di limitare l'asportazione e lasciare al malato
almeno una parte dell'organo, per permettergli di nutrirsi in modo più o meno normale, cosa che non è
possibile se tutto lo stomaco viene portato via. In quel caso è necessario ricorrere a particolare soluzioni
nutrizionali in forma liquida. La chemioterapia si utilizza se la malattia ha già dato luogo a metastasi,
mentre si sta ancora discutendo sul ruolo della chemioterapia adiuvante, cioè eseguita dopo un intervento
chirurgico radicale per evitare le ricadute e le metastasi. Almeno tre studi randomizzati hanno esplorato il
ruolo della chemioterapia eseguita in prima istanza al momento della diagnosi di malattia avanzata
rispetto all'inizio del trattamento differito alla comparsa dei sintomi. Da tali studi emerge un aumento
significativo della sopravvivenza per i pazienti trattati inizialmente con chemioterapia (beneficio di circa 6
mesi) rispetto alla sola terapia di supporto. In un quarto studio, la chemioterapia eseguita inizialmente e
confrontata con la sola iniziale miglior terapia di supporto ha permesso di evidenziare come una maggior
proporzione di pazienti trattati con chemioterapia presentavano un miglioramento o un prolungamento
del tempo trascorso con elevata qualità di vita rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia di supporto.
Gli obiettivi della chemioterapia nel carcinoma gastrico avanzato sono essenzialmente il prolungamento
della sopravvivenza, la gestione palliativa dei sintomi ed il miglioramento della qualità di vita. Nel corso
degli ultimi decenni, l'aumento dell'attività dei vari regimi di combinazione ha apportato solo modesti
miglioramenti della sopravvivenza globale, che si attesta intorno agli 8-11 mesi.
Una metanalisi Cochrane di studi randomizzati di fase II e III ha concluso che la chemioterapia produce
un beneficio di sopravvivenza globale rispetto al miglior trattamento di supporto (Hazard Ratio, HR
=0,39) e che la chemioterapia combinata è più efficace del trattamento con un singolo agente
chemioterapico (HR=0,85) [10, 11]. I farmaci chemioterapici che si sono dimostrati più attivi sono il 5fluorouracile (5FU) e il cisplatino. Numerose sono le associazioni di farmaci impiegati. Il 5-FU, i derivati
del platino e, recentemente, i taxani e l'irinotecan possono essere considerati i farmaci di riferimento nel
trattamento della malattia avanzata. I regimi a tre farmaci con 5-FU, antracicline e cisplatino rispetto ai
regimi contenenti 5-FU e cisplatino o 5FU ed antracicline determinano un significativo beneficio in termini
di sopravvivenza. Tra le combinazioni a tre farmaci contenenti 5-FU, quelle che prevedono la
somministrazione del 5-FU in bolo comportano una maggiore tossicità rispetto a quelle in cui il 5-FU viene
somministrato mediante infusione continua. Uno standard comunemente adottato, sebbene
particolarmente tossico soprattutto nei pazienti anziani, è l’ECF (Epirubincia-Cisplatino-5FU infusionale),
che fornisce una risposta tra il 0-35% ed una sopravvivenza media di 8-9 mesi [12]. Lo studio che ha
impiegato un regime a tre farmaci contenente 5-FU, cisplatino e docetaxel, a fronte di un minimo
miglioramento della sopravvivenza, ha mostrato un importante aumento della tossicità, specie
ematologica, tale da richiedere un uso frequente di fattori di crescita granulocitari (G-CSF) e per tale
motivo è da considerare, eventualmente, in pazienti giovani, in buone condizioni cliniche generali e senza
significative comorbidità associate. I regimi contenenti irinotecan in associazione al 5-FU possono essere
una valida alternativa all'associazione di 5-FU e cisplatino in virtù del favorevole profilo di tollerabilità, ma
al momento mancano studi di confronto che evidenzino un vantaggio in termini di efficacia e tollerabilità
rispetto all'associazione di tre farmaci. I pazienti anziani (di età 70 anni) traggono gli stessi benefici in
termini di risposte obiettive e sopravvivenza rispetto ai pazienti di più giovane età, senza apprezzabili
variazioni della tollerabilità ai trattamenti chemioterapici. I risultati di una revisione sistematica della
letteratura - che ha incluso tutti gli studi clinici randomizzati su 5FU e derivati, antracicline, sali di platino,
taxani e irinotecan, terminati entro il 2004, escludendo quelli sui trattamento neoadiuvanti e adiuvanti, e
raccogliendo tutti i dati sulla base del singolo paziente (per un totale di 8.248 records) – ha concluso,
sulla base di 17 trial (3.106 pazienti) che la sopravvivenza globale è di circa 8,1 mesi. Nessuna differenza
statisticamente significativa era stata osservata tra i regimi a base di antracicline verso ogni altra
chemioterapia (p=0,31) e tra regimi a base di irinotecan verso ogni altra chemioterapia(p=0,36) etra
regimi a base di platino verso ogni altra chemioterapia(p=0,59). Una differenza significativa è stata
riscontrata per regimi a base di taxani (in particolare in uno studio cisplatino+5FU con/senza docetaxel)
verso ogni altra chemioterapia (p=0,03) [13]. I dati disponibili dagli studi clinici sui biologici, quali
bevacizumab e cetuximab, o altri composti con un diverso meccanismo d’azione, quali gli inibitori della
tirosin-chinasi, sono ancora limitati. Per quanto riguarda la chirurgia, l'intervento di gastrectomia
palliativa deve essere limitata a pazienti selezionati (ostruzione, sanguinamento), di età inferiore a 70
anni, in buone condizioni cliniche generali, con malattia metastatica limitata ad un unica sede, in assenza
di carcinosi peritoneale disseminata. L'intervento di asportazione della recidiva locale di malattia
(anastomosi) è indicato in assenza di ulteriori lesioni di malattia a distanza. L'esecuzione di un bypass in
laparoscopia o il posizionamento di stent sono valide alternative alla gastrodigiunostomia. La
gastrodigiunostomia palliativa va evitata in caso di ascite o ostruzione del piccolo intestino [14]. Infine, la
radioterapia svolge un ruolo importante nel trattamento sintomatico del dolore osseo sulle sedi
metastatiche e sulle metastasi cerebrali [4].
Dati di efficacia
Numerosi studi di fase II hanno valutato differenti regimi di capecitabina in prima linea o seconda [15]: i
principali risultati di questi studi, nei diversi schemi terapeutici testati, evidenziano che l’associazione di
capecitabina con cisplatino, docetaxel e paclitaxel fornisce un miglior tempo alla progressione della
malattia (7,8 mesi) e una migliore sopravvivenza globale (14-16,9 mesi).
Gli studi più importanti sono due studi di fase III. Il primo, lo studio REAL-II, ha confrontato ECF
(Epirubicina, Cisplatino, Fluorouracile), ECX (Epirubicina, Cisplatino, Capecitabina), EOF (Epirubicina,
Oxaliplatino, Fluorouracile) e EOX (Epirubicina, Oxaliplatino, Capecitabina) in pazienti precedentemente
non trattati e affetti da tumore esofageo o gastrico metastatico [16]. I 4 bracci usavano ECF come
controllo e valutavano la sostituzione di cisplatino con oxaliplatino e di 5-FU in infusione continua con
capecitabina, in un disegno fattoriale 2 per 2. L’end-point primario era la non-inferiorità in termini di
sopravvivenza globale. Dei 1002 pazienti arruolati (popolazione ITT; 964 popolazione PP), il 77%
mostrava metastasi, il 34% aveva un tumore originato alla giunzione gastro-esofagea, l’11% era
piuttosto defedato (punteggio ECOG del Performance status pari a 2) ed una età media di 63 anni [16].
Per il confronto ECF-ECX, l’Hazard Ratio (HR) per la sopravvivenza globale sulle curve di Kaplan-Meier
(analisi di PP) era di 0,86 (IC 95%; 0.80 - 0,99) che dimostra la non-inferiorità (il margine stabilito era
1,23). La percentuale di sopravvivenza media ad un anno era, nel gruppo ECF, pari a 37,7% con una
mediana di 9,9 mesi verso il 40,8% e i 9,9 mesi nel gruppo ECX. Inoltre, non vi era differenza
statisticamente significativa in termini di risposta globale (Overall Response, OR), rispettivamente pari al
41% nel braccio ECF e al 46% nel braccio ECX (p=0,20) e di sopravvivenza libera da malattia (HR=0,92,
95% CI 0,81-1,05, P=0,22, sulla popolazione ITT) [16].
L’altro studio di fase III è stato condotto in Korea, Asia ed America Latina - ed è stato accettato dall’EMEA
per la registrazione nell’indicazione - su 316 pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico precedentemente
non trattato [17]. L’end-point principale era la non-inferiorità misurata in termini di PFS (Progression Free
Survival). I pazienti erano randomizzati a ricevere 5 cicli di cisplatino (80 mg/mq al giorno 1) più
capecitabina (1000 mg/mq/bid ai giorni 1-14) ogni tre settimane (Schema XP) oppure lo stesso schema
di cisplatino più 5FU (800 mg/mq/die ai gironi 1-5), ogni tre settimane (schema FP). Il regime di terapia
FP è risultato chiaramente non inferiore (p=0,0008, test di superiorità p=0,0801), con una PFS mediana
della durata di 5,6 mesi (95% CI 4,9-7,3 mesi) e di 5,0 mesi (95% CI 4,2-6,3 mesi), rispettivamente.
Inoltre, il regime XP era associato ad un miglioramento della mediana di OS (10,5 mesi vs 9,3 mesi,
p<0,008) e di risposta obiettiva (41% vs 29%, p=0,030) nel confronto verso FP [17].
Principali studi di fase III:
Misure di
esito
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno e fase
Cunningham D et al.
NEJM 2008 [16]
1002 pz con tumore metastatico
esofagogastrico drug naive, trattati
con:
- ECF (n=263)
- ECX (n=250)
- EOF (n=245)
- EOX (n=244)
Durata media del trattamento: 6 cicli
RCT di non inferiorità, fase III,
disegno fattoriale 2 x 2, analisi PP
(n=964)
Kang Y et al. JCO
2006, Abstract. [17]
316 pz con tumore gastrico avanzato,
trattati con:
CX (n=160) vs CF (n=156)
Durata media del trattamento: 5 cicli
RCT di non inferiorità, fase III,
X= capecitabina; F= fluorouracile; C= Cisplatino; E= Epirubicina; PP= Per Protocol;
OS
Endpoint I:
PFS
Endpoint
II: OS
OS: Overall Survival;
Risultati
principali di
principali
OS (analisi PP):
- ECF + EOF: 9.6
mesi
- ECX + EOX: 10.9
mesi
- ECF + ECX: 10.1
MESI
- EOX + EOF: 10.4
mesi
OS (analisi ITT):
- ECF: 9.9 mesi
- EOF: 9.3 mesi
- ECX: 9.9 mesi
- EOX: 11.2 mesi
CX vs. CF:
- PFS: 5.6 vs 5.0
mes; p=0.08
- OS: 10.5 vs. 9.3
mesi; p=ns
PFS: Progression Free Survival
Jadad
score
3
non
valutabile
Dati di sicurezza
Lo studio di Kang ha mostrato che gli effetti collaterali di capecitabina 5FU sono simili, dopo
somministrazione di cicli di almeno 3 settimane. Il 96% ha riportato eventi avversi, di cui la maggior
parte correlati al trattamento; la differenza tra i due bracci aveva manifestato almeno un evento grave,
ma con una differenza non evidente. Gli eventi gastrointestinali sono stati i più frequenti, soprattutto
nausea e vomito. L’eritrodisestesia palmo-plantare era più frequente nel braccio capecitabina che nel
braccio 5FU (22% vs 4%: gli eventi avversi gravi correlati alla terpina erano, inoltre, rispettivamente, il
7% ed il 5% [17].
Nello studio REAL-2, gli eventi meno gravi (classe I e II) si sono manifestati nel 19,2% dei pazienti in ECF
e nei 16,5% dei pazienti in ECX. Tra gli eventi più gravi (grado II-IV) per capecitabina, il più frequente
erano la neutropenia (51,1% vs 41,7% nel braccio cisplatino), l’alopecia (47,4% vs 44,2) e l’anemia
(10,5% % vs 13,1%). I due gruppi non differivano nella percentuale di eventi tromboembolici (13,3% vs
16,9%) [16].
Dal 1998, data in cui capecitabina è stata introdotta sul mercato mondiale, i pazienti trattati sono stati
più di 1 milione. Tra i dati di sicurezza post-marketing, raccolti mediante gli PSURs, nessuno di essi ha
comportato un cambiamento dei dati del foglietto illustrativo del prodotto. Questo risultato è consistente
con quello di un database (raccolta nel periodo tra aprile 1998 e gennaio 2006) dall’azienda produttrice,
che includeva anche i casi derivanti dagli studi clinici. Gli eventi più comuni sono stati diarrea,
eritrodisestesia palmo-plantare, vomito e diarrea.
Indicazione studi in corso
Numerosissimi studi clinici (43 dal database americano dei trial clinici di cui soltanto due di fase III), sono
registrati per capecitabina in associazione o meno con altri chemioterapici, nel cancro gastrico avanzato
come terapia di prima o seconda linea o adiuvante [19-22]. I due principali studi confrontano
capecitabina + cisplatino con e senza trastuzumab in prima linea. In particolare, il primo è americano e
valuta l’efficacia misurata in termini di sopravvivenza globale. Un altro importante studio è stato
implementato dal National Cancer Institute inglese confronta capecitabina + cisplatino + epirubicina con
e senza bevacizumab, allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza di una terapia antitumorale che
colpisca più bersagli del tessuto canceroso, in pazienti previamente non trattati e affetti da
adenocarcinoma dello stomaco e delle giunzioni gastroesofagee. Anche in questo caso l’end-point
primario è la sopravvivenza globale. Lo studio è iniziato nell’ottobre del 2007 e dovrebbe arruolare 1.100
pazienti.
Altri report HTA
Mentre il NICE sta mettendo a punto il suo report sul ruolo di capecitabina nel tumore gastrico avanzato
[23] l’agenzia sanitaria scozzese - Scottish Medicines Consortium - ha completato il suo rapporto di
valutazione sul prodotto ad Agosto del 2007 [24], concludendo che: “capecitabina è accettata dal servizio
sanitario scozzese come trattamento di prima linea per il cancro dello stomaco in stadio avanzato, in
combinazione con derivati del platino, sulla base di studi clinici di non inferiorità verso il 5FU in via
infusionale (studi che hanno valutato la sopravvivenza senza progressione e la sopravvivenza globale) e
sulla base della convenienza economica della somministrazione orale rispetto a quella infusionale”.
Infatti, secondo un’analisi di costo minimizzazione presentata dall’Azienda produttrice ed accettata
dall’Agenzia, il ricorso a capecitabina aumenta il costo della terapia di £633 (€810) per il maggior costo
del farmaco, ma comporta un risparmio di £1.733 (€2.219) sul costo terapia conseguente alla diversa via
di somministrazione. Questo genera un risparmio nel costo di trattamento di £1.139 (€1.458) per
paziente. L’Agenzia stessa ha effettuato una stima del costo per ciclo e del costo per trattamento, in
termini di solo costo dei farmaci. In particolare, il costo di un ciclo di capecitabina era compreso nel range
£238-248 (€305-€317), rispettivamente in triplo regime (con cisplatino ed epirubicina, al dosaggio di 625
mg/mq/bid, per i giorni 1-21) e doppio regime (cisplatino al dosaggio di 1000 mg/mq/bid, per i giorni 114 ); il costo per un trattamento di 8 cicli era nel range £1.904-1.984 (€2.438-€2.540). Per 5FU, tali costi
erano, rispettivamente, £106-93 (€132-€119) in triplo regime (cisplatino ed epirubicina, al dosaggio di
200 mg/mq/die, per i giorni 1-21) e doppio regime (cisplatino al dosaggio di 800 mg/mq/die, per i giorni
1-5 ); il costo per un trattamento di 8 cicli era compreso nel range £848 -744 (€1.086-€953).
Analisi economiche
Uno studio italiano [25] presentato al Congresso ASCO (American Society of Clinical Oncology ) del 2007
ha confrontato i costi diretti sanitari e non sanitari (costi di trasferimento presso l’ospedale) e indiretti nel
trattamento con CAP/cisplatino verso 5FU/cisplatino nel setting di cura italiano, a partire dai dati del trial
clinico di fase III di Kang et al, che stimava la non inferiorità del trattamento di prima linea con
CAP/cisplatino (rispettivamente,1000 mg/mq/bid per i giorni 1-14 e 80 mg/mq ev al giorno 1, ogni tre
settimane) verso il trattamento di prima linea con 5FU/cisplatino (rispettivamente, 800 mg/mq/die per i
giorni 1-5 e 80 mg/mq ev al giorno 1, ogni tre settimane) in termini di sopravvivenza libera da malattia.
La sostituzione di FU infusionale con CAP orale riduce il numero di accessi ospedalieri da 22,8 per
5FU/cisplatino a 5,2 per CAP/cisplatino. Sebbene i costi del farmaco stimati per il braccio orale sono di
€1.200 maggiori rispetto al braccio infusionale, la riduzione dei costi di somministrazione è di €2.900, con
un risparmio netto di €1.700 per paziente. I costi di gestione degli eventi avversi sono simili nei due
bracci, con una differenza di €170 in più per 5FU/cisplatino. Infine, in seguito alla riduzione degli accessi
ospedalieri per eseguire l’infusione, i costi di trasferimento presso il centro ed i costi indiretti sono
sostanzialmente ridotti con la terapia orale [26]. Seguendo la stessa metodologia, si è giunti a conclusioni
simili anche nel setting spagnolo. Safont et al hanno stimato, infatti, che, sebbene i costi del farmaco
stimati per il braccio orale sono di €1.333 maggiori rispetto al braccio infusionale, i costi di
somministrazione sono di €2.575 per 5FU/cisplatino e €27 per CAP/cisplatino. Il costo sociale della due
bracci era, rispettivamente di €2.688 per paziente trattato con la terapia orale e di €4.014 per paziente
trattato con la terapia infusionale [27].
Referenza
Giuliani,
2007 [26]
Safont,
2007 [27]
Metodologia/
tipo di analisi
Cost-to-cost
Cost-to-cost
Confronti
CAP/cisplatino
verso
5FU/cisplatino
CAP/cisplatino
verso
5FU/cisplatino
Nazione
Italia
Spagna
Pazienti/
time horizon
316 pazienti
arruolati nello
studio clinico
di fase III di
Kang et al,
2006
316 pazienti
arruolati nello
studio clinico
di fase III di
Kang et al,
2006
Punto di
vista
Misura di costo
Risultati
Servizio
sanitario
italiano
Costi diretti sanitari
(farmaci, somministrazione
della chemioterapia) - Costi
diretti non sanitari
(trasferimento al centro di
terapia) - costi indiretti
(tempo impiegato nella
terapia)
Risparmio netto nei costi
diretti = €1.200/ paziente
in terapia orale - Risparmio
netto nel costo di gestione
degli eventi avversi = €170
in pazienti in terapia orale
- Costi diretti sanitari
(farmaci, somministrazione
della chemioterapia)
- Costi diretti non sanitari
(trasferimento al centro di
terapia)
- Costi indiretti (tempo
impiegato nella terapia)
- Costo di somministrazione
per paziente in terapia
orale €27
- Costo di somministrazione
per paziente in terapia
infusionale €2.575
- Costo sociale per paziente
in terapia orale €2.688
- Costo sociale per paziente
in terapia infusionale
€4.014
Servizio
sanitario
spagnolo
Popolazione target
Dai dati del registro Tumori della regione Veneto si evince che i casi di tumore allo stomaco sono in totale
1.211 nel 2007, il 3% del totale dei tumori, di cui 713 nei maschi e 498 nelle femmine [7].
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
In mancanza di un’ analisi di budget nel contesto regionale e di studi simili pubblicati, riportano a titolo
esemplificatorio i principali risultati di uno studio italiano recentemente pubblicato che ha confrontato i
costi di somministrazione di 5-FU, in associazione o meno con leucovorina e altri chemioterapici, e
capecitabina orale, in associazione o meno con altri chemioterapici, nei pazienti affetti da carcinoma del
colon retto metastatico in fase avanzata, nella prospettiva del Servizio Sanitario nazionale (SSN) e
dell’Ospedale [28]. Lo studio era retrospettivo, osservazionale, su 5 centri oncologici italiani. La raccolta
dati è stata effettuata a partire dalle cartelle cliniche di 202 pazienti 136 in terapia con 5-FU infusionale e
66 in terapia orale con capecitabina. La quasi totalità dei pazienti trattati con 5-FU ha utilizzato un
catetere venoso centrale ed il 47% ha necessitato un ricovero per la sua inserzione (il restante 53% dei
pazienti aveva effettuato l’inserzione presso un altro ospedale). Il 5-FU è somministrato in regime di Day
Hospital (1 accesso per giornata di infusione) e capecitabina in regime ambulatoriale (1 visita per ciclo). I
costi sanitari diretti sono stati stimati mediante le tariffe nazionali e regionali nella prospettiva SSN e i
prezzi di mercato e la letteratura pubblicata per la prospettiva dell’Ospedale. In particolare, tutti i centri
somministrano il 5-FU/irinotecan/oxaliplatino in regime di Day Hospital (1 accesso per ogni giornata di
infusione) e capecitabina in regime ambulatoriale (1 visita specialistica per ciclo). Per quanto riguarda la
valorizzazione, nella prospettiva SSN, per la terapia infusionale è stato applicato, per ogni giornata di
infusione, il DRG 410 della chemioterapia (pari a €414) (Ministero della Salute, GU 13-12-2006); per la
somministrazione orale di capecitabina, è stata applicata una tariffa di visita ambulatoriale (€20,66 per
visita) (Ministero della Salute, nomenclatore tariffario, 2006). Laddove fosse stata effettuata
l’associazione con irinotecan e/o oxaliplatino nel braccio capecitabina, sono state valorizzate le infusioni
effettuate in regime di Day Hospital. Nella prospettiva dell’Ospedale, il costo del dispositivo infusionale,
costituito dalle pompe elastomeriche, è stato valorizzato a prezzi di mercato (€40 per pompa per
infusione; comunicazione dell’Azienda Ospedaliera di Verona, prezzo di listino, settembre, 2007). Il costo
della somministrazione dell’infusione è stato stimato secondo quanto pubblicato nella recente letteratura:
includendo il costo del personale e delle apparecchiature durevoli è stimato pari a €9,18 per
somministrazione. Per capecitabina è stato stimato un tempo di 10 minuti per la dispensazione della
compressa da parte del farmacista ospedaliero, valorizzati complessivamente a €3,17 per
somministrazione (la retribuzione di un farmacista ospedaliero collaboratore è stata valorizzata secondo il
contratto CCNL area dirigenza sanitaria, biennio 2004-2005). In entrambe le prospettive, il costo medio
totale è sempre inferiore per un paziente trattato con capecitabina rispetto ad un paziente trattato con 5FU/LV. Nella prospettiva SSN, il costo totale è stimato pari a €12.029 (DS €5.521) per paziente trattato
con 5-FU verso €5.781 (DS €4.933) per paziente trattato con capecitabina. Nella prospettiva
dell’Ospedale, il costo totale è stimato pari a €7.338 (DS €4.306) per paziente trattato con 5FU verso
€4.688 (DS €3.552) per paziente trattato con capecitabina. Più nel dettaglio, la differenza di costo tra la
somministrazione infusionale di 5-FU e la somministrazione orale di capecitabina, non è prevalentemente
imputabile alla gestione degli eventi avversi da chemioterapia e/o inserzione di catetere venoso centrale
per l’infusione, o ad altre voci di costo – il cui valore è sempre compreso tra il 2% ed il 10% del costo
medio totale per paziente. Piuttosto, la differenza tra i due bracci è imputabile al costo della
somministrazione in sé e per sé. Infatti, la somministrazione di capecitabina orale consente al SSN un
risparmio di €6.250 rispetto alla somministrazione infusionale e un risparmio di €2.650 all’Ospedale. In
particolare, nella prospettiva SSN, il costo della somministrazione infusionale in Day Hospital (DH) copre
il 51% ed il 28% del costo totale medio per paziente nel braccio 5-FU e CAP, rispettivamente; il costo del
farmaco copre il 37% nel braccio 5-FU ed il 60% nel braccio CAP; i due bracci differiscono anche per il
costo dell’inserzione del catetere.
Principio attivo
Epirubicina + Cisplatino +
Fluorouracile
Epirubicina + Cisplatino +
Capecitabina
Dosaggio
Epirubicina: 50 mg/m2 nel
giorno 1
Cisplatino: 60mg/m2 nel giorno
1
Fluorouracile: 200mg/m2 al
giorno
Epirubicina: 50 mg/m2 nel
giorno 1
Cisplatino: 60mg/m2 nel giorno
1
Costo all'ospedale per ciclo di terapia
di 3 settimane
€ 125,18
€ 229,34
Epirubicina + Oxaliplatino +
Fluorouracile
Epirubicina + Oxaliplatino +
Capecitabina
Capecitabina: 625mg/m2, 2
volte al giorno
Epirubicina: 50 mg/m2 nel
giorno 1
Oxaliplatino: 130mg/m2 nel
giorno 1
Fluorouracile: 200mg/m2 al
giorno
Epirubicina: 50 mg/m2 nel
giorno 1
Oxaliplatino: 130mg/m2 nel
giorno 1
Capecitabina: 625mg/m2, 2
volte al giorno
€ 636,94
€ 741,10
Bibliografia
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Le fluoropirimidine orali sono convertite a 5-FU in un processo enzimatico in tre steps. Il passaggio finale
coinvolge l’enzima timidina fosforilasi, che è maggiormente espresso nelle neoplasie solide rispetto ai
tessuti normali, provocando, pertanto, un aumento di concentrazione di 5-FU nel sito tumorale. 5-FU
agisce inibendo la timidina sintetasi e di conseguenza la sintesi del nucleotide pirimidinico e del DNA. È
comunemente utilizzata nel trattamento del cancro al seno e nella terapia adiuvante e metastatica del
tumore del colon-retto. In quest’ultimo caso, capecitabina ha dimostrato di essere tanto efficace quanto il
5FU in bolo e può essere usata in alternativa al 5-FU infusionale.
Inquadramento della patologia
In Italia, le neoplasie gastriche costituiscono la quarta causa di morte per tumore, nonostante la sua
incidenza sia in riduzione. Inoltre esiste un gradiente geografico nord-sud molto spiccato (il rischio è
molto basso in tutte le regioni meridionali e insulari) con una concentrazione di aree ad alto rischio
intorno al confine tra Toscana, Romagna, Marche ed Umbria (Firenze, Forlì, Arezzo, Pesaro), e al confine
tra Emilia e Lombardia. I tassi di incidenza forniti da numerosi Registri tumori confermano questo quadro.
Nel periodo 1998-2002 il tumore dello stomaco è risultato al 6° posto in termini di frequenza fra le
neoplasie diagnosticate nel sesso maschile, per il quale ha rappresentato il 5,2% di tutti i tumori, e al 5°
posto nel sesso femminile, per il quale ha rappresentato il 4,5% di tutti i tumori. Fra le cause di morte
tumorale il tumore dello stomaco è stata la terza in termini di frequenza fra i maschi (8,0% di tutti i
decessi tumorali) e la quinta fra le femmine (7,9%). Nell’area AIRT (Associazione Italiana Registri
Tumori) sono stati diagnosticati in media ogni anno 40,7 casi ogni 100.000 uomini e 27,7 ogni 100.000
donne. Le stime per l’Italia indicano un totale di 9.850 nuovi casi diagnosticati fra i maschi e 6.604 fra le
femmine, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 6.238 decessi fra i maschi e
4.659 fra le femmine. In particolare, nella Regione Veneto si sono stimati 1211casi/anno e 737
decessi/anno (valori 2007).
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee-guida dell’AIOM [8] evidenziano quanto segue per la gestione del tumore gastrico avanzato:
1. “la chemioterapia eseguita in pazienti asintomatici risulta più efficace in termini di qualità di vita e di
sopravvivenza rispetto alla somministrazione della chemioterapia a comparsa dei sintomi;
2. i regimi di combinazione offrono un significativo miglioramento della sopravvivenza rispetto alla
monochemioterapia;
3. l'impiego di regimi a tre farmaci (5FU/cisplatino/antracicline) in pazienti in buone condizioni cliniche
generali risulta più efficace rispetto a regimi a due farmaci;
4. la somministrazione di fluoropirimidine orali può sostituire il 5FU in considerazione della
sovrapponibile attività e tollerabilità ed al risparmio di accessi venosi centrali necessari per la
somministrazione infusionale di 5FU;
5. la somministrazione di oxaliplatino può sostituire il cisplatino, in considerazione della sovrapponibile
efficacia e della minore tossicità rispetto all'impiego del cisplatino;
6. i pazienti in buone condizioni cliniche generali in progressione di malattia dopo la chemioterapia di I
linea possono ricevere una chemioterapia di II linea, con farmaci non già impiegati in I linea”.
Trattamenti alternativi
Nonostante i numerosi studi clinici in corso a livello mondiale, il tumore gastrico avanzato non ha un
golden standard di trattamento.
Quando possibile, la chirurgia è la prima scelta, anche se è davvero risolutiva solo nel 20-30% dei casi.
La chemioterapia si utilizza se la malattia ha già dato luogo a metastasi, mentre si sta ancora discutendo
sul ruolo della chemioterapia adiuvante, cioè eseguita dopo un intervento chirurgico radicale per evitare
le ricadute e le metastasi.
Numerose sono le associazioni di farmaci impiegati. Il 5-FU, i derivati del platino e, recentemente, i
taxani e l'irinotecan possono essere considerati i farmaci di riferimento nel trattamento della malattia
avanzata. I regimi a tre farmaci con 5-FU, antracicline e cisplatino rispetto ai regimi contenenti 5-FU e
cisplatino o 5-FU ed antracicline determinano un significativo beneficio in termini di sopravvivenza. Tra le
combinazioni a tre farmaci contenenti 5-FU, quelle che prevedono la somministrazione del 5-FU in bolo
comportano una maggiore tossicità rispetto a quelle in cui il 5-FU viene somministrato mediante infusione
continua. Uno standard comunemente adottato, sebbene particolarmente tossico soprattutto nei pazienti
anziani, è l’ECF (Epirubincia-Cisplatino-5 FU infusionale), che fornisce una risposta tra il 0-35% ed una
sopravvivenza media di 8-9 mesi.
Regimi contenenti irinotecan in associazione al 5-FU possono essere una valida alternativa
all'associazione di 5-FU e cisplatino in virtù del favorevole profilo di tollerabilità. I dati disponibili dagli
studi clinici sui biologici, quali bevacizumab e cetuximab, o altri composti con un diverso meccanismo
d’azione, quali gli inibitori della tirosin-chinasi, sono ancora limitati.
Dati di efficacia
Gli studi più importanti sono due studi di fase III. Il primo, lo studio REAL-II, ha confrontato ECF
(Epirubicina, Cisplatino, Fluorouracile), ECX (Epirubicina, Cisplatino, Capecitabina), EOF (Epirubicina,
Oxaliplatino, Fluorouracile) e EOX (Epirubicina, Oxaliplatino, Capecitabina) in pazienti precedentemente
non trattati e affetti da tumore esofageo o gastrico metastatico. I 4 bracci usavano ECF come controllo e
valutavano la sostituzione di cisplatino con oxaliplatino e di 5-FU in infusione continua con capecitabina,
in un disegno fattoriale 2 per 2. L’end-point primario era la non-inferiorità in termini di sopravvivenza
globale. Dei 1002 pazienti arruolati il 77% mostrava metastasi, il 34% aveva un tumore originato alla
giunzione gastro-esofagea, l’11% era piuttosto defedato (punteggio ECOG del Performance status pari a
2) ed una età media di 63 anni [16]. Per il confronto ECF-ECX, l’Hazard Ratio (HR) per la sopravvivenza
globale sulle curve di Kaplan-Meier (analisi di PP) era di 0,86 (IC 95%; 0.80-0,99) che dimostra la noninferiorità (il margine stabilito era 1,23).
L’altro studio di fase III è stato condotto in Korea, Asia ed America Latina - ed è stato accettato dall’EMEA
per la registrazione nell’indicazione - su 316 pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico precedentemente
non trattato. L’end-point principale era la non-inferiorità misurata in termini di PFS (Progression Free
Survival). I pazienti erano randomizzati a ricevere 5 cicli di cisplatino più capecitabina ogni tre settimane
(Schema XP) oppure lo stesso schema di cisplatino più 5-FU ogni tre settimane (schema FP). Il regime di
terapia FP è risultato chiaramente non inferiore (p=0,0008, test di superiorità p=0,0801), con una PFS
mediana della durata di 5,6 mesi (95% CI 4,9-7,3 mesi) e di 5,0 mesi (95% CI 4,2-6,3 mesi),
rispettivamente. Inoltre, il regime XP era associato ad un miglioramento della mediana di OS (10,5 mesi
vs 9,3 mesi, p<0,008) e di risposta obiettiva (41% vs 29%, p=0,030) nel confronto verso FP.
Dati di sicurezza
Lo studio di Kang ha mostrato che gli effetti collaterali di capecitabina 5FU sono simili, dopo
somministrazione di cicli di almeno 3 settimane. Il 96% ha riportato eventi avversi, di cui la maggior
parte correlati al trattamento; la differenza tra i due bracci aveva manifestato almeno un evento grave,
ma con una differenza non evidente. Gli eventi gastrointestinali sono stati i più frequenti, soprattutto
nausea e vomito. L’eritrodisestesia palmo-plantare era più frequente nel braccio capecitabina che nel
braccio 5FU (22% vs 4%: gli eventi avversi gravi correlati alla terpina erano, inoltre, rispettivamente, il
7% ed il 5%.
Nello studio REAL-2, gli eventi meno gravi (classe I e II) si sono manifestati nel 19,2% dei pazienti in ECF
e nei 16,5% dei pazienti in ECX. Tra gli eventi più gravi (grado II-IV) per capecitabina, il più frequente
erano la neutropenia (51,1% vs 41,7% nel braccio cisplatino), l’alopecia (47,4% vs 44,2) e l’anemia
(10,5% % vs 13,1%). I due gruppi non differivano nella percentuale di eventi tromboembolici (13,3% vs
16,9%).
Indicazione studi in corso
Numerosissimi studi clinici (43 dal database americano dei trial clinici di cui soltanto due di fase III), sono
registrati per capecitabina in associazione o meno con altri chemioterapici, nel cancro gastrico avanzato
come terapia di prima o seconda linea o adiuvante [19-22]. Un altro importante studio è stato
implementato dal National Cancer Institute inglese confronta capecitabina + cisplatino + epirubicina con
e senza bevacizumab, allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza di una terapia antitumorale che
colpisca più bersagli del tessuto canceroso, in pazienti previamente non trattati e affetti da
adenocarcinoma dello stomaco e delle giunzioni gastroesofagee. Anche in questo caso l’end-point
primario è la sopravvivenza globale.
Altri report HTA
Lo Scottish Medicines Consortium ha completato il suo rapporto di valutazione sul prodotto ad Agosto del
2007 concludendo che: “capecitabina è accettata dal servizio sanitario scozzese come trattamento di
prima linea per il cancro dello stomaco in stadio avanzato, in combinazione con derivati del platino, sulla
base di studi clinici di non inferiorità verso il 5FU in via infusionale (studi che hanno valutato la
sopravvivenza senza progressione e la sopravvivenza globale) e sulla base della convenienza economica
della somministrazione orale rispetto a quella infusionale”. Infatti, secondo un’analisi di costo
minimizzazione presentata dall’Azienda produttrice ed accettata dall’Agenzia, il ricorso a capecitabina
aumenta il costo della terapia di £633 (€810) per il maggior costo del farmaco, ma comporta un
risparmio di £1.733 (€2.219) sul costo terapia conseguente alla diversa via di somministrazione.
Analisi economiche
Uno studio italiano [25] presentato al Congresso ASCO (American Society of Clinical Oncology ) del 2007
ha confrontato i costi diretti sanitari e non sanitari (costi di trasferimento presso l’ospedale) e indiretti nel
trattamento con CAP/cisplatino verso 5FU/cisplatino nel setting di cura italiano, a partire dai dati del trial
clinico di fase III di Kang et al, che stimava la non inferiorità del trattamento di prima linea con
CAP/cisplatino (rispettivamente,1000 mg/mq/bid per i giorni 1-14 e 80 mg/mq ev al giorno 1, ogni tre
settimane) verso il trattamento di prima linea con 5FU/cisplatino (rispettivamente, 800 mg/mq/die per i
giorni 1-5 e 80 mg/mq ev al giorno 1, ogni tre settimane) in termini di sopravvivenza libera da malattia.
La sostituzione di FU infusionale con CAP orale riduce il numero di accessi ospedalieri da 22,8 per
5FU/cisplatino a 5,2 per CAP/cisplatino. Sebbene i costi del farmaco stimati per il braccio orale sono di
€1.200 maggiori rispetto al braccio infusionale, la riduzione dei costi di somministrazione è di €2.900, con
un risparmio netto di €1.700 per paziente. I costi di gestione degli eventi avversi sono simili nei due
bracci, con una differenza di €170 in più per 5FU/cisplatino. Infine, in seguito alla riduzione degli accessi
ospedalieri per eseguire l’infusione, i costi di trasferimento presso il centro ed i costi indiretti sono
sostanzialmente ridotti con la terapia orale [26].
Popolazione target
Dai dati del registro Tumori della regione Veneto si evince che i casi di tumore allo stomaco sono in totale
1.211 nel 2007, il 3% del totale dei tumori, di cui 713 nei maschi e 498 nelle femmine [7].
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Sulla base di uno studio retrospettivo, osservazionale sono stati stimati i costi di somministrazione di 5FU, in associazione o meno con leucovorina e altri chemioterapici, e capecitabina orale, in associazione o
meno con altri chemioterapici, nei pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico in fase
avanzata, nella prospettiva del Servizio Sanitario nazionale (SSN) e dell’Ospedale.
In entrambe le prospettive, il costo medio totale è sempre inferiore per un paziente trattato con
capecitabina rispetto ad un paziente trattato con 5-FU/LV.
Nella prospettiva del SSN, il costo totale è stimato pari a €12.029 (DS €5.521) per paziente trattato con
5-FU verso €5.781 (DS €4.933) per paziente trattato con capecitabina. Nella prospettiva dell’Ospedale, il
costo totale è stimato pari a €7.338 (DS €4.306) per paziente trattato con 5FU verso €4.688 (DS €3.552)
per paziente trattato con capecitabina.
Bibliografia
1. Field K et al. Drugs 2008; 68(3):299-317
2. www.guidasuifarmaci.it
3. www.airc.it
4. www.aiom.it
5. “I tumori in Italia- Rapporto 2006. Tumore allo stomaco” www.registri-tumori.it; e&p anno 30
gennaio-febbraio 2006 supplemento 2
6. Crocetti E et al. EpidemiolPrev 2004; 28 (2) suppl
7. www.registrotumoriveneto.it
8. “Neoplasie nello stomaco. Linee-guida AIOM, 2006, http://www.aiom.it
9. Cunningham D. et al. Annals of Oncology 16 Supplement 1:i22-i23, May 2005 (abstract)
10. Wagner AD et al. Cochrane database Syst rev 2005; (2): CD004064
11. Wagner AD et al. J Clin Oncol 2006; 24(18): 2903-9
12. Pozzo C et al. The oncologist 2008; 13:794-806.
13. Rougier P et la. JCO 2008, 26(15S),(May 20 supplement): 4563
14. Van Cutsem E et al. EJC 2008; 44:182-194.
15. Rivera F et al. Cancer Treatment Reviews 2007; 33: 315 - 324.
16. Cunningham D et al. NEJM 358 (1): 36-46, 2008
17. Kang Y et al. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No.
18S (June 20 Supplement), 2006
18. EMEA scientific discussion.
19. Ohtsu Atsushi et al. Journal of gastroenterology 2008; 43:256-264
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/search (nessuno studio)
www.cancer.gov (nessuno studio)
https://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/ (nessuno studio)
www.nice.org.uk
www.scottishmedicines.org.uk/
www.asco.org
Giuliani G et al. Journal of Clinical Oncology 2007 Vol 25, No 18S (June 20 Supplement): 15022
(abstract)
27. Safont M et al. Journal of Clinical Oncology 2008, 26: 15549 (abstract)
28. S. Lopatriello D. et al. Eur J Cancer. 2008 Nov; 44(17): 2615-22. Epub 2008 Sep 18.