è necessario un agente antagonista?

La gestione del sanguinamento con i NOAC: è necessario
un agente antagonista?
www.medscape.org/spotlight/Emergency_Management_Bleeding_NOACs
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Manesh R. Patel, MD: Salve, sono Manesh Patel,
professore associato di medicina al Duke University
Medical Center. Benvenuti a questo programma
intitolato “La gestione del sanguinamento con i
NOAC: è necessario un agente antagonista?”
Ges$one del sanguinamento da NOAC nelle urgenze È necessario un agente antagonista? Moderatore Manesh R. Patel, MD Professore associato di medicina Duke University Medical Center Durham, North Carolina Sono presenti oggi all’European Society of
Cardiology Congress di Londra, due miei colleghi,
che sono esperti in questo campo: il Dott. Frank
Peacock, professore di medicina d’urgenza al Baylor
College of Medicine di Houston, e John Eikelboom,
professore associato presso il Dipartimento di
Medicina alla McMaster University di Hamilton,
Ontario, Canada. Benvenuti.
Prima di iniziare, vorrei sottolineare che questo
programma includerà la discussione di agenti
sperimentali non ancora approvati dalla Food and
Drug Administration per l’uso negli Stati Uniti.
In questo programma, discuteremo della gestione
di eventi di sanguinamento in pazienti che
prendono anticoagulanti orali non antagonisti
della vitamina K (NOAC) e delle novità riguardo a
specifici agenti antagonisti in fase di sviluppo.
Prima di iniziare la nostra conversazione, dedicate
qualche momento a mettere alla prova le vostre
conoscenze sull’argomento, rispondendo ad
alcune domande che saranno presentate tra un
attimo. Avrete un’altra possibilità di rispondere
alle domande al termine dell’attività per verificare
quanto appreso.
Partecipan$ W. Frank Peacock, MD Professore Baylor College of Medicine Houston, Texas John W. Eikelboom, MBBS, MSc Professore associato DiparAmento di medicina McMaster University Hamilton, Ontario, Canada Sfida dell’impatto formativo
Metta alla prova le sue conoscenze cliniche
completando questo breve questionario.
Rispondendo di nuovo alle domande al
termine dell’attività, potrà verificare quanto
appreso e confrontare le sue risposte con
quelle dei colleghi.
John, prima di tutto, potresti illustrare gli studi
chiave dei NOAC rispetto agli antagonisti della
vitamina K (VKA) e alcune delle indicazioni che
includono, come minimo, la prevenzione di ictus
nella fibrillazione atriale (AF) e tromboembolismo
venoso (VTE)?
Dott. Eikelboom: Certo, abbiamo dati
abbondanti dagli studi sulla AF di fase 3 su oltre
75.000 pazienti e risultati molto chiari. L’outcome
di questi studi suggerisce che i NOAC sono efficaci
almeno quanto il VKA warfarin e più sicuri del
warfarin, dimostrando una riduzione dell’emorragia
intracranica e uno schema molto coerente
di mortalità ridotta. L’effetto non era sempre
statisticamente significativo ma generalizzato, il
che è molto coerente in termini di stima.[1-4]
Studi NOAC: NOAC vs Warfarin Efficacia e sicurezza RE-­‐LYa n = 18.113 Ictus o SE, %/y Dabigatran, 110 mg 1,53 P < 0,001 Dabigatran, 150 mg 1,11 P < 0,001 Warfarin 1,69 Sanguinamento maggiore, %/y 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET AFb n = 14.264 Ictus o SE, %/y Rivaroxaban 1,7 Warfarin 2,2 P < 0,001 3,6 3,4 0,58 Apixaban 1,27 Warfarin 1,60 P 0,01 4,07 6,01 < 0,001 Edoxaban, 60 mg 1,57 Warfarin 1,80 P 0,08 2,75 3,43 < 0,001 Sanguinamento maggiore, n/100 pt-­‐y ARISTOTLEc n = 18.201 Ictus o SE, %/y Sanguinamento maggiore o CRNM, %/y ENGAGE AF-­‐TIMI 48d n = 21.105 Ictus o SE, %/y Sanguinamento maggiore, %/y a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104. Per la prevenzione del VTE, abbiamo studi che
hanno incluso migliaia di pazienti per ciascuno dei
4 NOAC. Per il VTE, di nuovo, abbiamo una quantità
simile di dati per decine di migliaia di pazienti. Nel
complesso, abbiamo grandi fondamenta su cui
costruire.[5-7]
Dott. Patel: Sì, è stato fatto un vero passo
avanti negli ultimi anni. L’analisi di Christian Ruff
comprendeva 71.683 pazienti con AF e migliaia di
pazienti con VTE.[8]
Dott. Eikelboom: Assolutamente incredibile
e considerando i dati dal mondo reale che si
aggiungono a questi, abbiamo un’enorme mole
di prove da tenere in considerazione e mettere in
pratica.
Dott. Patel: Sì, e adesso che la pratica si è mossa,
si stanno usando su tutti i generi di paziente:
popolazioni speciali e disfunzione renale, tra gli
altri. Una delle cose che ci chiediamo, quando
accade questo, è se l’evidenza degli studi sia simile
alla pratica nel mondo reale.
Frank, qual è la nostra esperienza clinica relativa
all’uso di questi farmaci? In particolare per il
sanguinamento, come specialista di medicina
d’urgenza, tu probabilmente ti trovi di fronte a
una serie di circostanze diverse da noi. Che cosa si
osserva?
NOAC Studi su estensione VTE Studio AMPLIFY-­‐EXTa VTE recidivante o morte associata
a VTE, % Sanguinamento maggiore, % Apixaban, Apixaban, Valore 2,5 mg 5 mg Placebo P 1,7 0,2 1,7 0,1 8,8 0,5 < 0,001 -­‐-­‐ RE-­‐MEDYb VTE recidivante o fatale, % Sanguinamento maggiore, % Dabigatran 1,8 0,9 Warfarin 1,3 1,8 0,01 0,06 RE-­‐SONATEb VTE recidivante o fatale, % Sanguinamento maggiore, % Dabigatran 0,4 0,3 Placebo 5,6 0 < 0,001 1,0 EINSTEIN-­‐EXTc Rivaroxaban VTE recidivante, % 1,3 Sanguinamento maggiore non fatale, % 0,7 Placebo 7,1 0 < 0,001 0,11 a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368:699-­‐708; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368:709-­‐718; c. EINSTEIN InvesAgators. N Engl J Med. 2010;363:2499-­‐2510. Dott. Peacock: È strano che tutti siano così
preoccupati del sanguinamento, che i NOAC
non siano reversibili e che siamo di fronte a
un paradosso. Ma la verità è che il documento
di Christian Ruff mostra che la mortalità è, in
generale, più bassa nell’era dei NOAC rispetto al
warfarin.[8] È più una percezione che una realtà.
Lavoro al Ben Taub General Hospital; è il più
grande centro traumatologico nella quarta città
per grandezza degli Stati Uniti. Posso dirvi che non
vedo sanguinamenti da NOAC per traumi; è raro.
Quando si estrapola da tutta la nazione e in tutto il
mondo, si riscontrano dei casi.
Tuttavia, nello studio sistematico più ampio, che
è stato appena pubblicato su The New England
Journal of Medicine, occorrevano quasi 140 centri
per ottenere quei 90 pazienti. Non è una cosa che
si vede tutti i giorni; è una cosa rara.[9]
Dott. Patel: Giusto! Questo è un punto
importante. Bisogna notare che tutti i farmaci
hanno ridotto l’emorragia intracranica (ICH) e
tutti i farmaci hanno, probabilmente, ridotto il
sanguinamento mortale.
Sanguinamento NOAC Analisi in pool RR* (95% CI) Valore P Ictus emorragico 0,49 (0,38-­‐0,64) < 0.0001 Mortalità generale 0,90 (0,85-­‐0,95) 0,0003 Emorragia intracranica 0,48 (0,39-­‐0,59) < 0,0001 *vs warfarin. Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383:955-­‐962. Senza dubbio, è stato fatto almeno un passo avanti
in questa direzione, ma si verificheranno ancora
dei sanguinamenti in alcuni di questi pazienti, e
hai ragione, non è comune quanto si pensa, quindi
questo dovrebbe essere il nostro primo messaggio.
Dott. Peacock: Quando arrivano pazienti non
coscienti al pronto soccorso, è difficile sapere
cosa sia successo se non sono accompagnati da
un amico o un familiare e più stanno male, meno
possono aiutarci. Per esempio, una persona che ha
avuto un’emorragia intracranica al supermercato
non potrà fornire informazioni e se non si riesce
a trovare un documento d’identità o a creare una
storia medica, o il paziente non è mai stato inserito
nel sistema, ti trovi da solo.
Le domande da porre sono: “Sono pazienti in
terapia anticoagulante?” e “Dovrei fare qualcosa al
riguardo?” Abbiamo, quindi, gli esami di laboratorio
subito disponibili presso l’ospedale anche se non
tutti questi esami sono ottimizzati per tutti i tipi
di anticoagulanti. Esistono dei parametri stabiliti
che aiutano nell’interpretazione dei risultati di
laboratorio. Per gli inibitori diretti della trombina
(DTI) come il dabigatran, ad esempio, l’esame è
il tempo di tromboplastina parziale (PTT). Se si
ottiene il tempo di tromboplastina parziale ed
è superiore all’intervallo normale, è un segno di
anormalità. Per gli inibitori del fattore Xa, l’esame è
il tempo di protrombina.[10]
Si possono controllare questi esami e avere un’idea
della presenza o assenza di un anticoagulante. Ora,
se i livelli sono più bassi, non significa che i pazienti
non siano sotto anticoagulante, ma suggerisce che
non abbiano preso la dose di recente. Sono dati
Esami per i livelli di NOAC •  Misurazione di un livello –  Anamnesi nota di esposizione al farmaco ma se il paziente sta sanguinando e non è cosciente nel pronto soccorso, l'esposizione all'anAcoagulante non è nota •  Monitoraggio di un livello –  Regolazione delle dosi di farmaco con l'uso di esami di laboratorio !  Possibilità di esami di coagulazione comunemente usaA (es., PT, aPTT, TT) !  QualitaAvi, variabili, a seconda dei reagenA e degli strumenA di coagulazione qualitativi, non certamente quantitativi, perché
non sono molto riproducibili.
Dott. Patel: John, è stata condotta almeno una
relazione su questi esami,[10] e una cosa che vorrei
fosse chiara per il nostro pubblico è la differenza
tra misurare un livello in un pronto soccorso,
quando un paziente non può parlare e spiegarti la
situazione, e invece monitorare un livello. Parlaci di
questi esami di laboratorio rispetto a queste due
situazioni.
Dott. Eikelboom: Distinzione molto importante
e, sicuramente, non difendiamo il monitoraggio di
questi farmaci e la regolazione delle dosi. Quella
è un’altra storia. Tuttavia, come hai accennato, nel
pronto soccorso ci sono situazioni in cui dobbiamo
conoscere il farmaco, l’anamnesi o la cartella clinica
e il dosaggio.
Per quanto tempo, quindi, rimarrà l’anticoagulante?
Abbiamo degli esami di coagulazione standard,
le analisi non specifiche e hai fatto riferimento
all’aPTT e al tempo di trombina, entrambi validi
per il dabigatran. Per il rivaroxaban e l’edoxaban,
invece, abbiamo la PT. Sia la PT sia l’aPTT forniscono
una risposta ridotta e variabile all’inibitore dell’Xa
apixaban, quindi non sono utili.
Possiamo, quindi, usare degli esami di
coagulazione comunemente disponibili per diversi
di questi farmaci, che possono darci un’indicazione
che il farmaco sia presente e in quale quantità, ma
non possiamo usarli per l’apixaban. Ci sono degli
esami specifici per ciascuno di questi farmaci, ed
è solo questione di farli entrare nel laboratorio.
Come il dosaggio anti-Xa per l’eparina a basso peso
molecolare (LMWH), abbiamo bisogno di esami
simili per il dabigatran, il rivaroxaban, l’apixaban.
Dott. Patel: Spiegami questo, perché attualmente
la disponibilità di questi esami varia molto
negli Stati Uniti e nel mondo. Penso che Frank
illustri bene ciò che si può fare con ciò che è
comunemente a disposizione. Dovremmo avere, o
ci sono posti che hanno questi esami Xa e le prove
dirette per la trombina, per misurare i livelli dei
farmaci?
Dott. Eikelboom: La risposta rapida è: “Sì,
esistono.” Il nostro ospedale ha queste prove
immediatamente disponibili, non 24 ore su 24
e 7 giorni su 7, ma sono tutte disponibili nel
laboratorio. Credo che averli dovrebbe essere
obbligatorio per tutti i principali ospedali. Secondo
me, non introdurli è quasi non etico. Perché avere
questi farmaci fantastici per prevenire un ictus?
Sappiamo che la posta in gioco è alta. Nei rari casi,
in urgenze, in cui abbiamo bisogno di misurarli,
dovremmo essere in grado di farlo con un esame
accurato. Sono disponibili, perché non introdurli?
Esami di coagulazione per misurare il livello di an$coagulazione da NOAC •  Dabigatran –  aPTT, TT (qualitaAvi) –  TT diluito e ECT (quanAtaAvi) •  Inibitori Xa: rivaroxaban, edoxaban, apixaban –  PT quanAtaAvo per rivaroxaban con reagente neoplasAn, variabile per edoxaban –  aPTT è variabile e meno sensibile rispejo a PT –  PT e aPTT non sono sensibili ad apixaban –  Dosaggio anA Xa: quanAtaAvo, uAle per tuk gli inibitori Xa !  Richiede la calibrazione per ciascun anAcoagulante Pollack CV Jr. Emerg Med J 2015;0:1–8.
Dott. Patel: È una buona domanda e posso dirvi
che, ovviamente, questo ha cambiato i farmaci in
tutto il mondo. Penso che una delle cose che possa
farci cambiare e capire i nuovi anticoagulanti, e tra
un attimo parleremo di agenti antagonisti, è avere
degli esami misurabili a disposizione per agire
correttamente.
Sono d’accordo con te, ci saranno degli scenari
in cui vorrò sapere esattamente la situazione del
paziente. Prima di parlare di questi nuovi farmaci,
forse dovremmo parlare di alcuni farmaci già
esistenti. Forse, Frank, ci puoi illustrare alcuni dei
concentrati del complesso di protrombina (PCC)
esistenti o esempi di farmaci che, attualmente,
sono in uso in situazioni di urgenza, prima di
pensare a quelli nuovi in arrivo. Raccontaci quanto
di frequente devi utilizzarli.
Dott. Peacock: Prima rispondo alla domanda
sulla frequenza: non molto spesso. Ci sono dei dati
che suggeriscono che quando hai un inibitore
Xa, puoi somministrare uno dei PCC. I dati sono
controversi, nel migliore dei casi, ma questo
è ciò che abbiamo ora; abbiamo veramente
molte opzioni. I PCC che abbiamo a disposizione
immediatamente, nella maggior parte dei reparti
di pronto soccorso, arrivano dall’era del warfarin.
Si può applicare la stessa tecnologia, ma sarà
meglio quando avremo un agente antagonista
diretto contro l’anticoagulante. Devi sapere qual è
l’anticoagulante, non c’è una soluzione univoca al
momento. Alla fine ci stiamo arrivando, ma non è
ancora così.
Dott. Patel: Sì, questo è importante. John, che
cosa ne pensi degli agenti antagonisti aspecifici?
Dott. Eikelboom: Abbiamo dei dati da laboratori
sperimentali e studi sugli animali, e abbiamo delle
esperienze di clinica sul fatto che i PCC non attivati
e attivati migliorano l’emostasi. Migliorano la
capacità di produrre trombina.
Il nostro approccio è, in assenza di un antidoto
specifico, nella rara situazione in cui un paziente
che sanguina abbia bisogno urgente di contrasto
o in cui un paziente richieda chirurgia urgente,
possiamo considerare o uno standby per la
chirurgia o possiamo somministrare un agente
emostatico aspecifico, come un PCC o un PCC
attivato.
Dott. Peacock: Per il dabigatran, non abbiamo
molte opzioni. Può essere fatta la dialisi,[11] ma
dal punto di vista di un reparto di urgenze, è
improbabile che io possa ottenere la dialisi in quel
tipo di situazione.
Dott. Eikelboom: Esistono delle controversie.
Non esito a utilizzare un PCC per il dabigatran; i
dati sperimentali e i dati sugli animali sono forti
allo stesso modo, se non di più. Ci troviamo nei
Agen$ antagonis$ aspecifici dei NOAC •  PCC esistenA •  PCC akvaA e non akvaA migliorano l'emostasi e la produzione di trombina (studi di laboratorio e su animali, esperienza aneddoAca nella clinica) •  Possono essere usaA per contrastare l'effejo dei NOAC in situazioni rare (chirurgia urgente, sanguinamento grave) •  PCC hanno effejo sugli esami di coagulazione con inibitori Xa •  DaA PCC insufficienA con DTI –  Nessuna evidenza che siano meno efficaci con il dabigatran –  La dialisi è efficace nel contrastare l'effejo del dabigatrana a. PRADAXA® PI 2013. guai quando vogliamo vedere un effetto dei PCC
su una prova di coagulazione, come abbiamo
visto con gli inibitori Xa. Non vediamo l’effetto così
pronunciato di un PCC nella prova di coagulazione
con il dabigatran, ma non c’è evidenza che siano
meno efficaci rispetto agli inibitori Xa. Penso che
dovremmo usare i PCC in modo trasversale se
siamo in situazioni di urgenze.
Dott. Patel: Sì, quindi ti chiedo, prima di entrare
nel tema dei nuovi agenti: “Come gestiamo il
warfarin, perché è ancora il farmaco dominante
e le persone credono fortemente che ci sia un
antidoto al warfarin?” Le mie opinioni personali
sono cambiate da quando abbiamo terminato gli
studi. I NOAC hanno ridotto il tasso di emorragia
intracranica e di mortalità; quindi, non dovremmo
vederlo tanto, e non sono sicuro che abbiamo
bisogno di un agente antagonista. Tuttavia, è
generalmente accettato che il contrasto del
warfarin possa essere ottenuto con un antidoto
mentre i NOAC non ne abbiano. Cosa pensi al
riguardo?
Dott. Peacock: Raramente è un antidoto. È
considerato un antidoto la vitamina K. Se un
antidoto necessita di mezza giornata e fino a due
giorni per agire, allora non è un antidoto. Si può
usare plasma fresco congelato (FFP), ma non è
una sfida facile nel pronto soccorso. È un litro di
proteina di plasma che si darà a un paziente che
potrebbe avere un’insufficienza renale e non è
privo di rischi. Il plasma fresco congelato è il vero
antidoto, ma non è un’opzione di trattamento
pratico per un paziente con ICH che necessita di
attenzione medica immediata.
Dott. Patel: Giusto. Cosa ne pensi John?
Dott. Eikelboom: Per aggiungere qualcosa, e
sono d’accordo con te, nel 2015, il plasma fresco
congelato non dovrebbe mai essere usato per
il contrasto del warfarin in urgenze. Si usano i
PCC perché hanno un effetto di contrasto più
rapido e meno casi di eventi avversi.[12] Lo studio
di Sarode e colleghi[13] ha confermato l’uso dei
PCC paragonando l’agente antagonista plasma
fresco congelato (FFP) a un PCC; tuttavia, nessuno
dei due è fantastico. Direi che i PCC dovrebbero
essere usati se disponibili, non si dovrebbe mai
usare il plasma fresco congelato. Si dovrebbe
somministrare PCC a sufficienza, insieme alla
vitamina K, e si contrasta il warfarin nella maggior
parte dei pazienti che hanno bisogno di contrasto
urgente, ma occorre comunque del tempo.
Dott. Peacock: Possiamo ottenere valori migliori.
Possiamo far ritornare la PT in circa 10 minuti.
Questa è la strategia che ogni pronto soccorso
dovrebbe avere oggigiorno, sicuramente per
l’emorragia intracranica.
Ges$one di situazioni di sanguinamento in urgenze: Warfarin PCC akvaA e non akvaA, vitamina K e FFP possono essere consideraA uAli nel contrastare l'effejo del warfarin in situazioni di sanguinamento in urgenze. Dott. Patel: Assolutamente per certe situazioni,
ma l’impressione da questa discussione è che
chiaramente non esiste un antidoto per il warfarin.
Ci sono approcci che possono attenuare il
sanguinamento dei pazienti, almeno immaginiamo
da esami di laboratorio. In realtà, una delle cose
più difficili è stato mostrare dei benefici clinici per
i pazienti.
È uno studio difficile e una scoperta difficile da
dimostrare, ma sappiamo che possiamo trovare
modi per migliorare la coagulazione e crediamo
che questo cambierà il modo di gestire i pazienti.
Potremmo classificare i pazienti in 3 categorie: (1)
pazienti che necessitano di chirurgia elettiva e
possono aspettare per quattro giorni, (2) pazienti
che necessitano di procedura di cateterizzazione, e
(3) casi urgenti in pronto soccorso, ma forse hanno
bisogno di un intervento alla colecisti e possiamo
chiederci: «Deve avvenire oggi?» Allora che cosa
definisco urgente?
Frank, nella categoria delle urgenze, scomponi
ulteriormente? Ci sono altri tipi di urgenze
che devono andare in sala operatoria, o che
necessitano di azioni come l’emorragia intracranica,
e ci sono urgenze che affronti diversamente, a
causa delle caratteristiche del paziente? Oppure
per te è tutto un grande insieme?
Dott. Peacock: No, chiaramente è come dici
tu: se per un paziente è necessario rimuovere
l’appendice, possiamo solo somministrare degli
antibiotici, e sarebbe una cosa del tutto ragionevole.
Se il paziente ha un’emorragia intracranica, non
c’è tempo da perdere, anche se il paziente deve
sottoporsi a un’estrazione. Questi sono i casi in cui,
se ci fosse la necessità di un agente antagonista, la
mortalità di un’emorragia intracranica sarebbe del
50%. Quindi, dobbiamo valutare diverse opzioni di
agenti antagonisti e usarli.
Dott. Patel: Nelle urgenze, abbiamo alcuni di
questi casi. In alcuni di quei casi elettivi o urgenti,
interrompiamo e forniamo assistenza di supporto
al paziente. John, vuoi parlarne tu? Perché ci sono
state delle controversie sulle interruzioni: che cosa
accade con questi agenti nella prima fase? C’è
un rebound? La coagulazione di questi pazienti
aumenta? Dovremmo fare attenzione? Parlami
delle tue opinioni in merito.
Dott. Eikelboom: Il punto chiave è se
l’interruzione di un farmaco porti al rebound e
l’interruzione di un altro farmaco no. Esistono
molte rivendicazioni e contestazioni. Alla fine
quando un antitrombotico efficace viene
interrotto, il paziente è a rischio. Che sia
parzialmente perché un trattamento è stato
interrotto o che sia quasi interamente perché tale
paziente sia a rischio, esiste un fattore di fondo che
si attiva quando il trattamento protettivo viene
interrotto. È quasi un pensiero accademico.
Ges$one di situazioni di sanguinamento in urgenze: NOAC •  I NOAC hanno un'emivita breve e picchi di effejo massimo entro 2 -­‐ 4 ore dalla somministrazione del farmaco •  La dialisi è un'opzione per i pazienA anziani con sanguinamento, in trajamento con il dabigatran •  Determinare la categoria di urgenze –  ICH associata a un elevato tasso di mortalità vs chirurgia elekva –  Possibile usare agente antagonista come PCC •  Interruzione del farmaco –  Nessuna evidenza dell'effejo rebound –  Il rischio dell'interruzione o sospensione di un farmaco è sempre presente, come con tuk i medicinali anAtromboAci Con l’eparina, vi è evidenza di un certo rebound:
quanto sia importante, non lo so. Con i NOAC, per
quanto io sappia, non vi è evidenza di un vero
rebound, ma ci sono dati che mostrano che vi
sono eventi eccessivi se il farmaco viene interrotto
troppo a lungo.
Dott. Peacock: Abbiamo visto pazienti in urgenze
che hanno visto le pubblicità di controversie
“1-800-bad-drug” e hanno interrotto i farmaci.
Ho ottenuto i dati MedWatch su 25 persone che
hanno avuto eventi successivi e uno di loro è
deceduto perché aveva interrotto il farmaco. Se il
paziente ha un embolia polmonare e non prende
niente, allora desidera morire.
Dott. Patel: Sì, penso che questo possa essere
uno dei punti critici. Non penso che ci sia alcuna
evidenza di rebound. C’è chiara evidenza negli
studi, che i pazienti sono a rischio quando un
anticoagulante efficace è interrotto. Quando
studiamo 20.000 pazienti, allora possiamo misurare
tale rischio.
Tale rischio è, probabilmente, maggiore rispetto
ai pazienti che non interrompono i farmaci per
diverse ragioni. Primo, perché necessitano del
farmaco o sono sottoposti a procedure o stanno
sanguinando o ci sono altri eventi trombotici.
Penso che uno dei messaggi per la salute pubblica
debba essere di rimanere nella terapia efficace,
rimanere nel giusto dosaggio di una terapia
efficace. Mi preoccupa il fatto che questo ancora
non sia accaduto.
Abbiamo parlato di situazioni di urgenza, abbiamo
parlato degli agenti antagonisti disponibili, ma ora,
come abbiamo avuto l’era dei NOAC, potremmo
essere all’inizio di una nuova era di agenti
antagonisti.
John, vorresti fare una panoramica di alcuni di
questi e spiegarci come pronunciarli?
Dott. Eikelboom: Sì, per noi è una sfida.
Dobbiamo semplicemente fare pratica. È una
nuova era. Adesso siamo in una situazione
in cui abbiamo un interruttore: se è spento,
nessuna coagulazione, se abbiamo bisogno
di coagulazione, lo riaccendiamo. È questa la
situazione attuale.
Questo non si era mai visto prima con warfarin,
eparina o LMWH. Questa è un’ottima notizia per il
paziente raro che necessita di chirurgia urgente e
che ha un sanguinamento grave.
Ci sono 3 farmaci in fase di sviluppo.[14] Il più
avanzato rispetto allo sviluppo è l’idarucizumab, un
frammento di anticorpo monoclonale umanizzato,
che si lega specificamente al dabigatran e lo
spegne, letteralmente, in 2-3 minuti.
NOAC Nuovi agen7 antagonis7 •  Idarucizumab –  Frammento di anAcorpo umanizzato direjo contro DTI dabigatran •  Andexanet alfa –  Molecola fajore Xa modificata, agente antagonista direjo per inibitori Xa •  Aripazine (PER977; ciraparantag) –  Piccola molecola sinteAca (composto D-­‐arginina), ampia akvità contro diversi anAcoagulanA: !  eparina, LMWH !  NOAC !  meccanismo d'azione non noto Abbiamo avuto più di mezza dozzina di questi nel
nostro pronto soccorso e il chirurgo voleva usarli
per le operazioni urgenti. Ci bastano 15 minuti per
eliminare questo NOAC dal sistema, introducendo
questo nuovo agente antagonista che viene
eliminato in 2-3 minuti.
Idarucizumab, dabigatran e andexanet alfa per gli
inibitori Xa. Questo è un fattore di coagulazione
modificato che compete con il fattore nativo
Xa per il farmaco, somministrato in bolo tramite
infusione. Idarucizumab è un semplice bolo, ma
poi mantenuto con un’infusione. È competitivo e
non viene disperso a patto che si prosegua con
l’infusione, e un contrasto completo si raggiunge
in pochi minuti.
A uno stadio meno avanzato di sviluppo rispetto
all’idarucizumab, troviamo un terzo farmaco. Prima
si chiamava aripazine; ora si chiama ciraparantag.
Questa è una piccola molecola e il meccanismo di
legame o azione non è noto ma, apparentemente,
si lega a tutti gli anticoagulanti e li rende inattivi
nel sistema. Può davvero funzionare così bene?
Funziona per il dabigatran, il rivaroxaban, l’eparina,
la LMWH, ecc. Non sono disponibili dati clinici reali,
dato che è ancora nelle prime fasi di sviluppo.
Dott. Patel: Questa è stata un’ottima panoramica.
Una cosa che vorrei chiedere, e vedere quali sono
le vostre opinioni, riguarda i PCC; sono meno
casuali rispetto al FFP ma rappresentano ancora
una sorta di approccio casuale. Non abbiamo
parlato molto di alcune complicanze trombotiche
che possono verificarsi.
Con questi agenti, di cui avete delineato i
meccanismi, pensate che dovremo sondare alcune
delle possibilità trombotiche, o pensate che se
si ottiene un cambiamento specifico, diretto,
competitivo, saremo abbastanza tranquilli?
Dott. Eikelboom: È una preoccupazione causata
dai PCC e, in particolare, i PCC attivati. Ora,
per essere corretti, penso che le complicanze
protrombotiche dei PCC siano piuttosto poco
comuni, ma le ho viste personalmente e non sono
una bella cosa. Accadranno, probabilmente, in una
piccola percentuale di casi.
Con i nuovi agenti, l’idarucizumab, secondo me,
per il momento non ha segnali di ipercoagulabilità,
a causa della sua elevata specificità non ha effetti
fuori target. Ad oggi, non vi è alcuna evidenza
clinica di ipercoagulabilità con andexanet alfa.
Andexanet alfa riduce l’attività dell’inibitore
del fattore, causando un leggero aumento di
produzione di trombina in una piccola proporzione
di pazienti in uno studio di fase 2; tuttavia, questa
osservazione non ha avuto alcun impatto sul
risultato dello studio.[14]
Complicanze protrombo$che degli agen$ antagonis$ • Non comuni con PCC –  Circa 2% • NOAC –  Ad oggi, nessuna evidenza clinica di ipercoagulabilità con idarucizumab o andexanet alfa !  Gli esami di laboratorio biochimico possono mostrare una leggera iperakvazione del sistema di coagulazione Riassumendo, in situazioni di urgenze in cui
i pazienti presentano un sanguinamento
potenzialmente letale o hanno bisogno di una
chirurgia urgente, dobbiamo contrastare l’effetto
dell’anticoagulante e mantenere un buon sistema
di coagulazione per tali pazienti. Non è critico se
alcuni esami biochimici mostrano una leggera
iperattivazione del sistema di coagulazione,
a patto che non vi siano gravi complicanze
protrombotiche.
Dott. Patel: Sarebbe incredibilmente difficile
da studiare, giusto? Perché, come Frank ha già
illustrato, non è frequente. Quindi, dovresti cercare
di vedere la differenza clinica e poi dovresti trovare
un’altra condizione rara, che potrebbe essere vera.
Dott. Peacock: Man mano che il warfarin se ne
andrà, avremo sempre più nuovi agenti antagonisti
dei NOAC, e il warfarin copre ancora metà del
mercato, con mio disappunto. L’altra parte della
storia è che, nel pronto soccorso, dovremo
decidere quale usare.
Se avremo l’andexanet alfa e l’idarucizumab
a disposizione, quale scegliere? Non saranno
economici. Gli anticorpi monoclonali di prima
generazione sono molto costosi, di solito hanno un
prezzo a 4 cifre.
Se i pazienti non sanno dire quale anticoagulante
è stato usato, allora il comitato terapeutico e la
farmacia non vorranno somministrarli entrambi,
quindi decidere quale sarà molto difficile. Questo è
facile: l’idarucizumab si usa per il dabigatran perché
contiene una D e l’andexanet alfa ha una X (per i
fattori Xa).
Non so se avremo tutte le risposte, se avremo tutti
gli antidoti, ma sarà meglio di adesso.
Dott. Patel: Sì, riassumendo, vediamo ciò di cui
abbiamo parlato. Penso, forse, Frank, che la tua
gestione generale degli eventi di sanguinamento
sia la terapia coadiuvante, e nella maggior parte
dei casi, non vi è necessità di usare questi nuovi
agenti antagonisti anche se sappiamo che altri di
questi agenti sono in arrivo e sarebbe fantastico
averli.
Dott. Peacock: Sì, i vecchi metodi funzionano
ancora. Mettere pressione sulla ferita e dare
supporto alla pressione sanguigna e fare ciò che
si deve. Queste sono ancora le terapie di prima
linea. Gli altri nuovi anticorpi monoclonali agenti
antagonisti avranno un ruolo, ma sarà un ruolo
meno importante.
Dott. Patel: Sì, quando consulti tutti gli studi, i
grandi messaggi, almeno sui dati, a parte essere
almeno buoni quanto (se non meglio) il warfarin
nella prevenzione di ictus, riguardano l’emorragia
intracranica e la riduzione del sanguinamento
letale, per i pazienti che presentano segnali di
Riepilogo •  NOAC migliorano la sicurezza rispejo a VKA –  Ridojo tasso di ICH e di mortalità •  Possibile usare terapie di prima linea per gesAre il sanguinamento in urgenze, poi i nuovi agenA antagonisA quando indicato •  Gli evenA di sanguinamento sono poco frequenA con i NOAC •  I nuovi agenA antagonisA dei NOAC sono costosi ma possono essere necessari nelle cliniche mentre si riduce l'uso di VKA mortalità. Quindi, pensiamo certamente che, in
qualche modo, siano più sicuri.
Dott Eikelboom: Una prospettiva chiave e da
non perdere di vista perché, se non riconosciamo
questo, iniziamo ad avere questa paura viscerale
che dice: “Non posso usare questi farmaci perché
non hanno antidoti.” Ma siamo realistici: sono già
più sicuri. L’antidoto è la ciliegina sulla torta.
Dott. Patel: È vero; è importante riconoscerlo.
E un messaggio chiave sulla sicurezza è: «Non
credete a tutto ciò che vedete in TV, rimanete in
terapia con i farmaci prescritti: vi stanno realmente
aiutando.
Abbiamo iniziato il programma con la domanda:
“C’è necessità di agenti antagonisti?” Abbiamo
bisogno di agenti antagonisti o sono la ciliegina
sulla torta? Sembra che probabilmente siano la
ciliegina. Ne abbiamo bisogno a causa di questi
eventi non frequenti e per migliorare il nostro
lavoro nelle cliniche. Pensi che sia una soluzione
equa?
Dott. Peacock: Sì, quindi abbiamo bisogno che il
warfarin scompaia…
E poi avremo bisogno di agenti antagonisti.
Dott. Patel: Questa è stata una fantastica
conversazione, apprezzo molto la vostra presenza.
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Abbreviazioni
AF = fibrillazione atriale
AMPLIFY-EXT = studio sull’efficacia e la sicurezza di Apixaban per il trattamento prolungato della trombosi venosa profonda e
dell’embolia polmonare
aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata
ARISTOTLE = Apixaban per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale
IC = intervallo di confidenza
CRNM = (sanguinamento) non maggiore ma clinicamente rilevante
DTI = inibitore diretto della protrombina
ED = pronto soccorso
ENGAGE AF-TIMI 48 = anticoagulazione efficace con il fattore Xa di nuova generazione nella fibrillazione atriale. Trombolisi nell’infarto
del miocardio 48
FFP = plasma fresco congelato
ICH = emorragia intracranica
LMWH = eparina a basso peso molecolare
NOAC = anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K
PCC = concentrato del complesso di protrombina
PT = tempo di protrombina
RE-LY = valutazione randomizzata della terapia anticoagulante a lungo termine
RE-MEDY = prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso
RE-SONATE = Dabigatran Etexilate inibitore orale diretto della trombina due volte al giorno, nella prevenzione a lungo termine del VTE
sintomatico recidivante
ROCKET AF = Rivaroxaban, inibizione orale diretta del fattore Xa, una volta al giorno rispetto all’antagonismo della vitamina K per la
prevenzione di ictus ed embolia. Studio sulla fibrillazione atriale
RR = rapporto di rischio
SE = embolia sistemica
TT = tempo di trombina
VKA = antagonista della vitamina K
VTE = tromboembolismo venoso
Xa= fattore X attivato
Questa trascrizione è stata modificata per ragioni di stile e chiarezza.
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contenuti di questo documento. Per partecipare a questa attività, visitare www.medscape.org/spotlight/Emergency_Management_
Bleeding_NOACs
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fittizi e non è intesa né può essere desunta alcuna associazione con pazienti reali.
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