Siamo pronti per i nuovi
anticoagulanti orali?
costi
vantaggi e svantaggi
Daniela Poli
8 novembre 2013
Dabigatran: Studio RE-LY
settembre 2009
Dal 3/11/10 Dabigatran è commercializzato in
Canada e USA
Aprile 2011 approvato da EMEA
Giugno 2013 in G.U. la
commercializzazione in Italia
Settembre 2013 in G.U. la
commercializzazione di Rivaroxaban
Vantaggi
VKA
NAO
Meccanismo d’azione
indiretto
diretto
Inizio dell’effetto
lento
rapido
Fase d’induzione
necessaria
non necessaria
Relazione dose/effetto
non prevedibile
prevedibile
Farmacodinamica
non lineare
lineare
Dose terapeutica
variabile
fissa
Interazioni con il cibo
Si
No
Interazioni con I farmaci
frequenti
rare
Controllo di laboratorio
necessario
non necessario
Emivita
lunga
breve
Svantaggi
VKA
NAO
Controllo di laboratorio
necessario
non necessario
Verifica dell’efficacia
Si
No
mediante il laboratorio
possibile
dubbia
Accumulo in pazienti con IR
No
Si
Antidoto
Si
No
Costo
basso
elevato
Esperienza d’uso
ampia
limitata
Verifica della compliance
Ottobre 2011
Guida alla terapia
con anticoagulanti orali
XII Edizione 2013
Quali pazienti trasferire ai NAO
-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli
arruolati nei trials
-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA
-difficoltà alla conduzione della terapia con VKA
(TTR<55%) (vedi PT)
-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)
-storia di emorragia intracranica
-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci
Quali pazienti trasferire ai NAO
-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli
arruolati nei trials
-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA
-difficoltà alla conduzione della terapia con VKA
(TTR<55%) (vedi PT)
-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)
-storia di emorragia intracranica
-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci
Quali pazienti mantenere in
trattamento con farmaci VKA
Pazienti con alta qualità clinica (TTR> 70%)
Pazienti con insufficienza renale severa (eGFR<30 mL/min)
Pazienti con storia di dispepsia
(nausea, vomito e diarrea incluse)
Valutare attentamente l’uso di dabigatran in pazienti con
pregresso infarto miocardico
•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days
•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.
Gestione dei pazienti attualmente in
trattamento con VKA
Come passare ad un NAO
Se INR <2, si può passare subito al nuovo farmaco.
Se INR è compreso tra 2.0 e 3.0, si interrompe warfarin e si
comincia il nuovo farmaco dopo 2 giorni.
Se INR è >3.0 interrompere warfarin e controllare INR dopo
2 giorni.
Quanto tempo dovrebbe passare tra la sospensione dei NAO ed un
intervento chirurgico elettivo ?
Creatinina
clearance
Dabigatran
Chirurgia a
basso rischio
≥80 ml/min ≥24 h
50-80 ml/min ≥36 h
30-50 ml/min ≥48 h
15-30ml/min Non indicato
Apixaban
Chirurgia ad
alto rischio
≥48 h
≥72 h
≥96 h
Non indicato
Rivaroxaban
Chirurgia a
basso rischio
≥24 h
≥24 h
≥24 h
≥36 h
Chirurgia ad
alto rischio
≥48 h
≥48 h
≥48 h
≥48 h
Chirurgia a
basso rischio
≥24 h
≥24 h
≥24 h
≥36 h
Chirurgia ad
alto rischio
≥48 h
≥48 h
≥48 h
≥48 h
, Heidbuchel H et al. Europace, 2013
Farmaco
meccanismo
Dabigatran
Apixaban
Atorvastatina
Competizione con
Rivaroxaban
+18%
Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto
P-gp e debole inibizione CYP3A4
+ 12-180% (ridurre la dose e
assumere insieme)
Competizione con
Nessun effetto
Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con
cautela se creatinina
clearance 15-50 ml/min)
Effetto modesto(da usare con
+ 40%
cautela se creatinina
clearance 15-50 ml/min)
Nessuna informazione ad oggi + 50%
P-gp e inibizione CYP3A4
Verapamil
Diltiazem
Competizione con
P-gp e debole inibizione CYP3A4
Chinidina
Competizione con
+50%
Amiodarone
P-gp
Competizione con
+ 12-60%
P-gp
Dronedarone
Competizione con
+ 70-100%
Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con
cautela se creatinina
clearance 15-50 ml/min)
Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi
P-gp e inibizione CYP3A4
Competizione con
+ 140-150%
+ 100 %
Fino a + 160%
Ketoconazolo,
itraconazolo, voriconazolo, P-gp, inibizione BCRP a CYP3A4
posaconazolo
Moderata inibizione CYP3A4
Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 42% (se somministrazione
Fluconazolo
Ciclosporina, Tacrolimus
Claritromicina,
eritromicina
Competizione con
sistemica)
Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 50%
P-gp
Competizione con
+ 15-20%
Nessuna informazione ad oggi + 30-54%
P-gp e inibizione CYP3A4
Competizione con
Nessuna informazione ad oggi Forte potenziamento
Fino a + 153%
-66%
-54%
Fino a -50%
Antiacidi
CYP2J2
Ridotto assorbimento gastrointestinale
-12-30%
Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto
Digossina
Competizione con
Nessun effetto
Nessun effetto
Inibitori delle proteasi
HIV (ritonavir etc)
P-gp, competizione o induzione
BCRP e inibizione CYP3A4
Rifampicina, Erba si San Competizione con
Giovanni, carbamazepina, P-gp, induzione di BCRP e
CYP3A4/
fenitoina, fenobarbital
P-gp
Nessun effetto
Heidbuchel
2013
Attenzione:
-in soggetti di peso corporeo < 60 Kg quando si usi un
farmaco interferente RIDURRE LA DOSE
-in soggetti di età> 75 anni quando si usi un farmaco
interferente RIDURRE LA DOSE
-Dabigatran deve essere sempre usato alla dose ridotta
in soggetti di età >80 anni
I° Visita
Raccolta anamnestica su cartella informatizzata,
esame obiettivo, valutazione delle patologie
concomitanti
e
dei
trattamenti
in
corso,
informazione/formazione del paziente
Prelievo di sangue (emocromo,
PT, aPTT, creatinina, AST, ALT)
Rilevare eventuali controindicazioni al trattamento
con NAO (insufficienza renale/epatica; difetti
emostatici…)
Organizzare corsi periodici per il paziente e/o i
familiari, anche in collaborazione con le associazioni
dei pazienti
Ogni 3-6 mesi in caso di insufficienza renale
moderata. Una volta all’anno se funzione renale
nella norma
Entro un mese dall’inizio del trattamento e,
successivamente, ogni 3-6 mesi.
Educazione/formazione
sanitaria
Controllo della funzione renale
Controlli clinici periodici
Valutazione della corretta
assunzione del farmaco
Valutazione dell’aderenza al trattamento. Eventuale
conteggio delle compresse.
Interventi chirurgici/manovre
invasive
Procedere secondo quanto riferito nei paragrafi
precedenti indicando tempi di sospensione ed
eventuale bridging con la terapia eparinica.
Prevedere il controllo dell’assetto emostatico e il
dosaggio
farmacologico
dell’anticoagulante
utilizzato
Complicanze
Condividere le strategie terapeutiche all’interno
della realta’ ospedaliera. Procedere secondo quanto
gia’ indicato nei paragarafi precedenti. Prevedere il
controllo dell’assetto emostatico e il dosaggio
farmacologico. Rilevare posologia, data
e ora
dell’ultima
somminitrazione
del
farmaco
anticoagulante
Rivalutazione clinico/terapeutica Rivalutare i pazienti in caso di: complicanze,
in caso di cambiamenti dello stato cambiamenti dello stato di salute o dei trattamenti
di salute
farmacologici.
Dosaggio farmacologico NAO
Oltre alle precedenti condizioni (complicanze,
chirurgia,
manovre
invasive)
il
dosaggio
dell’attivita’ anticoagulante del farmaco utilizzato
e’ indicato in caso di: insufficienza renale,
insufficienza
epatica,
terapie
concomitanti
interferenti, eta’>75aa, in associazione al controllo
della funzione renale
Quale NAO?
Strengths and weaknesses of NOAs for stroke prevention in AF
Strengths
Dabigatran 150
Dabigatran 110
RIvaroxaban
Apixaban
No antidote
More bleeding in elderly >75 yrs of age and at increasing CHADS2 score
GI bleeding
GI side effects
Possible ( although small) increase in myocardial infarction
Predominant renal excretion
Tested in low risk population
No antidote
GI side effects Tested in low risk population
Less major bleeding Less life‐threatening bleeding Less intracranial bleeding Probably few drug interaction (no cytochrome metabolism)
Less protein binding (dialyzable)
Robust design of phase III study
Once daily (better compliance)
Predominant non renal excretion
Effective in elderly and high risk patients
Less intracranial bleeding
No antidote
Possible reversal by prothrombin complex concentrates (31)
GI bleeding
Possible drug interaction (via cytochrome metabolism)
Robust design of phase III study
Less stringent exclusion criteria
Less stroke/systemic embolism
Predominant non renal excretion
Less intracranial bleeding
Reduction in total mortality
Weaknesses
Less stroke/systemic embolism
Less life‐threatening bleeding Less intracranial bleeding
Less drug interaction (no cytochrome metabolism)
Less protein binding (dialyzable)
No antidote
Tested in Low risk population Possible drug interaction (via cytochrome metabolism)
(Pengo V. et al, 2012)
AIFA CONCEPT PAPER I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione di ictus e tromboembolismo sistemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. «Poiché vi è ancora una limitata esperienza con questi agenti, il rispetto rigoroso delle indicazioni approvate dalle agenzie regolatorie e un'attenta sorveglianza post‐marketing sono fortemente raccomandate.»
Un solo criterio è sufficiente per prescrivere
Pradaxa
FA non valvolare
1) CHA2D2-VASc
>1
1) HAS-BLED
>3
2) TTR < 70 %
3) Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire controlli di INR Un solo criterio è
sufficiente per prescrivere
Xarelto
FA permanente
CHA2D2-VASc
>3
HAS BLED
>3
TTR<60 %
Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire
controlli di INR
No
S
ì
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
XARELTO
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto
Diagnosi confermata mediante esame ecoDoppler arti inferiori nelle 48 ore precedenti *:
Terapia con Eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata o fondaparinux *:
I costi
FCSA 2010
151 Euro paziente/anno
Biskupiak J et al.
JMCP 2013
The “Achilles heel” of the NOACs for major bleeding
appears to be the gastrointestinal (GI) tract.
Thromb Haemost, 2013
NOACs and GI bleeding: prevention strategies
Desai J , Thromb Haemost 2013
Characteristics of the 1,034 patients with 1,121 major
bleeding events and reviewed narratives
Majeed A, Circulation 2013
Number of bleeding events according
to bleeding site
Majeed A, Circulation 2013
Hemostatic products used for major bleeding,
as derived from the RE-LY database
Majeed A, Circulation 2013
Short-term consequences of major bleeding, as derived
from the RE-LY database
Majeed A, Circulation 2013
JMCP, 2013
Cost of Stroke in Patients with AF Receiving Warfarin:
(per-patient cost of management)
anticoagulation clinic
routine medical care (*)
patients not receiving any oral anticoagulation
$1,485
$3,710
$3,778
(*) Including the costs necessary to treat complications
…………if half of the patients who were not receiving warfarin
were to receive well-controlled warfarin, approximately
19,000 strokes per year would be prevented, and $1.1 billion
would be saved in direct costs.
…..if half of the patients receiving warfarin in routine medical
care were to have their warfarin optimized, 9,000 strokes and
29,000 bleeds would be prevented, at a savings of $1.3 billion.
………..When considering the cost implications of anticoagulants for stroke
prophylaxis in patients with AF, the costs of monitoring warfarin and the
costs of the consequences of suboptimal anticoagulation must be considered.
Cost-effectiveness studies comparing newer anticoagulants to warfarin have
been largely based on clinical trial data and decision-analysis models.
The direct application of these results to the real-world setting will require
further assessment.
JMCP, 2013
